CH617654A5

CH617654A5 - Process for the preparation of new benzophenone derivatives

Info

Publication number: CH617654A5
Application number: CH459876A
Authority: CH
Inventors: John Christopher Saunders; William Robert Nige Williamson
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1975-04-17
Filing date: 1976-04-12
Publication date: 1980-06-13
Also published as: BE840826A; NO761233L; PH11507A; CA1055041A; AU1315476A; SU644372A3; AR217399A1; DD123596A5; YU97176A; DE2546738A1; PT65015A; GB1549171A; DK146476A; IL49280A0; FR2307524B1; NO146022C; PL103084B1; DE2546738C2; MX3394E; DE2615487A1

Description

La présente invention concerne des procédés de préparation de dérivés nouveaux de benzophénones convenant pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement d'états allergiques.

Il existe une littérature abondante au sujet des benzophénones, leur préparation et leur utilisation. Cependant, on ne s'était pas encore aperçu que les o-hydroxybenzophénones et leurs dérivés peuvent être utilisés pour le traitement d'états allergiques.

L'invention est relative en premier lieu à un procédé pour la préparation d'un composé de formule:

1

H

dans laquelle les différents symboles R1, R2, R3, R5 et Ar ont les significations indiquées ci-dessus au départ du composé (la) dans lequel Z représente H en acylant le composé (la) avec un dérivé R5 correspondant afin de former le composé (le).

A titre d'illustration d'une réaction d'acylation de Friedel et Crafts comme décrite ci-dessus, on peut citer la réaction d'un composé de formule ArCOX et d'un composé de formule:

R

Ar

(la)

R OZ

dans laquelle R1, R2 et R3 représentent l'hydrogène ou éthyle, au moins un des substituants R1, R2 et R3 étant éthyle, Ar est un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi le chlore, le fluor, méthyle, carboxy, COOR5 et trifluorométhyle à la condition que le groupe phényle ne soit pas substitué uniquement par un à trois groupes méthyle; Z est l'hydrogène ou COR5, R5 représentant Cm alkyle ou phényle, à la condition que lorsque R1 est éthyle, R2 et R3 sont l'hydrogène et la signification 2,4- ou 3,4-dichlorophényle, 2- ou 3-chlorophényle ou 4-fluorophényle est exclue pour Ar, caractérisé en ce qu'on fait réagir dans des conditions d'acylation de Friedel et Crafts un acide de formule A-COOH ou un dérivé fonctionnel de celui-ci avec un composé HAr ou bien un acide de formule Ar-COOH ou un dérivé fonctionnel de celui-ci avec un composé HA dans lesquelles A représente:

1

R

Z' étant l'hydrogène ou un groupe protecteur tel que méthyle.

La réaction peut être représentée par le schéma réactionnel suivant:

P1

ArCOX

Ar

R

L'invention porte de plus sur un procédé de préparation d'un composé de formule:

R

(Ib)

R" OZ

dans laquelle les différents symboles R1, R2, R3, Z et Ar ont la signification indiquée ci-dessus au départ du composé (la) en mettant ce composé en réaction avec de l'hydroxylamine en présence d'une base pour former l'oxime répondant à la formule (Ib).

Selon l'invention on peut également préparer un composé de formule:

R' OZ'

dans lequel X est un atome d'halogène ou hydroxyle. 40 Lorsque X est l'halogène, la réaction peut s'effectuer en utilisant un acide de Lewis tel qu'un halogénure d'aluminium (par exemple le chlorure) comme catalyseur dans un solvant inerte convenable tel que le 1,1,2,2-tétrachloroéthane ou le disulfure de carbone.

45 Lorsque X est hydroxyle, du trifluorure de bore ou

(CF3C0)20 sont des catalyseurs préférés qui sont utilisés en présence. ou en absence d'un solvant convenable.

Lorsque Z' est un groupe protecteur, il peut être éliminé in situ ou ultérieurement, lorsqu'on souhaite former un composé de' so formule (I) dans lequel Z' est l'hydrogène.

La réduction de la formation d'un ou plusieurs isomères non souhaités peut être obtenue par un choix convenable des conditions de réaction, le réglage de la température étant particulièrement important. De façon idéale, la température de réaction 55 varie de 20° C à la température de reflux et de préférence de 80° C jusqu'à la température de reflux.

De manière similaire, des benzophénones peuvent être préparées par le schéma réactionnel suivant:

1

Ar

(le)

COX + HAr

OCOR"

OZ'

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4

OZ*

des conditions de réaction similaires étant d'application.

Dans le cas de la réaction d'un composé de formule ArCOX, un produit de réaction initial (A) indiqué ci-dessous peut être obtenu et isolé. Celui-ci peut être soumis à un réarrangement de Fries en utilisant des conditions catalytiques similaires:

25

COAr

(I)

comme décrit ci-dessus en utilisant par exemple du chlorure d'aluminium.

Un autre exemple d'une réaction d'acylation utilisant un dérivé de A-COOH est l'utilisation du composé Ar-CN comme agent d'acylation. Ce procédé modifié est connu sous le nom de réaction de Houben-Hoesch qui se déroule comme indiqué ci-après :

R1

ArCN +

acide de Lewis p. ex. ZnCl

COAr

OH

Lorsqu'un groupe hydroxyle protégé Z' est utilisé dans les réactions qui précèdent, il peut être transformé en groupe hydroxyle souhaité par scission à l'aide par exemple de HBr, BF3, AlCb ou HI.

Comme indiqué précédemment, la préparation des dérivés cétoniques tels que l'oxime peut être effectuée en mettant en réaction une solution de la cétone, par exemple une solution aqueuse ou alcoolique avec un dérivé, de préférence le chlorhydrate d'une hydroxylamine en présence d'une base, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium.

Comme indiqué précédemment, la préparation des dérivés acyle des groupes o-hydroxyle peut s'effectuer par différents procédés, par exemple en traitant l'o-hydroxybenzophénone dans une solution basique (par exemple une solution de pyridine ou une solution aqueuse d'un hydroxyde du groupe IA tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium) par un anhydride ou un halogénure d'acide (de préférence le chlorure) ou par une solution d'un acide d'acylation en présence d'anhydride d'acide avec une trace de catalyseur (par exemple l'acide perchlorique à 70%) ou par reflux de l'o-hydroxybenzophénone avec un agent d'acylation.

Les o-hydroxybenzophénones et les dérivés de ceux-ci selon la présente invention ont montré une activité dans un ou plusieurs des quatre tests utilisés habituellement pour détecter une activité anti-allergique. Deux de ces tests sont des essais in vitro, des tests sur des poumons hachés de cobaye ou humains et comportent une mesure directe des médiateurs, histamine et substance à réaction lente dans l'anaphylaxis (SRS-A) dont on a indiqué qu'ils étaient libérés par le poumon humain asthmatique. Pour les composés du type selon la présente invention, un composé est considéré actif lorsqu'une inhibition d'au moins 30% de la libération de SRA-A dans le test du poumon haché de cobaye est obtenue à une dose de 10 ng/ml ou moins. En fonction de l'absorption, de la distribution et du métabolisme du médicament étudié, l'activité dans le test du poumon haché à ce niveau indique des dosages in vivo variant de 0,5 à environ 100 mg/kg par voie orale.

Les deux autres tests sont des tests in vivo connus comme le test Herxheimer et l'anaphylaxis péritonienne du rat et reflètent 30 l'activité orale dans deux espèces. Dans le test Herxheimer, des cobayes sensibilisés sont protégés contre le spasme bronchidien produit par un aérosol ou un antigène tandis que dans le test d'anaphylaxis péritonien du rat, la SRS-A dont on provoque la libération est mesurée directement. Lorsque le composé actif est 35 testé dans les essais in vivo, une activité à une dose de 300 mg/kg ou moins est normalement obtenue.

Les composés de l'invention présentent une activité dans un ou plusieurs des tests précédents (les composés à spectre le plus large étant ceux qui présentent une activité antiallergique dans les 40 quatre tests) et sont par conséquent utiles dans le traitement prophylactique et thérapeutique de maladies d'hypersensibilité immédiate incluant l'asthme et pour éviter l'état asthmatique (status asthmaticus). Dans certains cas, les composés sont apparus utiles dans des maladies provoquant des libérations excessives de 45 Prostaglandines et comme stimulant respiratoire. Les produits présentent une faible toxicité.

Les composés ou compositions de la présente invention peuvent être administrés par plusieurs voies et à cet effet peuvent être présentés sous différentes formes. Ainsi, les composés ou 50 compositions peuvent être administrés par voie orale ou rectale, topique, parentérale, par exemple par injection ou par infusion intra-artérielle continue ou discontinue, sous forme par exemple de comprimés, de losanges, de comprimés sublinguaux, de sachets, de cachets, d'élixirs, de suspensions, d'aérosols, d'on-55 guents qui contiennent par exemple de 1 à 10% en poids du composé actif dans une base convenable, de capsules de gélatine molle ou dure, de suppositoires, de solutions ou de suspensions d'injection dans des milieux physiologiquement acceptables et sous forme de poudre emballée dans des conditions stériles 60 adsorbée sur un support pour réaliser des solutions d'injection. Avantageusement, à cet effet, les composés peuvent être fournis sous forme de dosage unitaire, chaque unité de dosage contenant de 5 à 500 mg (de 5,0 à 50 mg dans le cas d'administration parentérale, de 5,0 à 50 mg dans le cas d'inhalation et de 25 à 500 mg 65 dans le cas d'administration orale ou rectale) d'un composé de formule (I).

Comme indiqué dans les essais auxquels il est fait référence précédemment, des dosages de l'ordre d'environ 0,5 à 300 mg/kg

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journellement, de préférence 0,5 à 20 mg/kg du composé actif peuvent être administrés. On comprendra cependant que la quantité de composé ou des composés de formule (I) effectivement administrée sera déterminée par le médecin en tenant compte des circonstances en cause, y compris l'état à traiter, le choix du composé qui est administré et le choix de la voie d'administration et par conséquent, le domaine de dosage préféré ne limite en aucune manière le cadre de la présente invention.

Dans la description, l'expression forme de dosage unitaire est utilisée pour se référer à une unité discrète physique contenant une quantité individuelle du composant actif, généralement en mélange avec un diluant pharmaceutique ou d'une autre manière en association avec un support pharmaceutique, la quantité du composant actif étant telle qu'une ou plusieurs unités sont normalement nécessaires pour une administration thérapeutique unique ou, dans le cas d'unités pouvant être fragmentées par exemple des comprimés rainurés, au moins une fraction telle que la moitié ou le quart d'une unité fragmentable étant nécessaire pour une administration thérapeutique unique.

Les compositions de la présente invention seront normalement constituées par au moins un composé de formule (I) en association avec un support pharmaceutiquement acceptable pour celui-ci, c'est-à-dire en mélange avec un support ou dilué par un support ou encore emballé ou encapsulé dans un support pouvant être ingéré sous forme d'une capsule, d'un sachet, d'un cachet, de papier ou d'un autre emballage ou dans un emballage à jeter tel qu'une ampoule. Un support ou diluant peut être une matière solide, semi-solide ou liquide servant de véhicule, d'excipient ou de milieu pour la substance thérapeutiquement active.

Des exemples de diluants ou de supports qui peuvent être utilisés dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention sont constitués par le lactose, le dextrose, le sucrose, le sorbital, le mannitol, le propylèneglycol, la paraffine liquide, la paraffine molle blanche, le kaolin, le dioxyde de silicium fumé, la cellulose microcristalline, le silicate de calcium, la silice, la polyvinylpyrrolidone, l'alcool cétostéarique, l'amidon, les amidons modifiés, la gomme acacia, le phosphate de calcium, le beurre de cacao, les esters é'thoxylés, l'huile de théobromine,

l'huile d'arachide, les alginates, la gomme adragante, la gélatine, le sirop B.P., la méthylcellulose, le monolaurate de polyoxy-éthylène sorbitan, le lactate d'éthyle, l'hydroxybenzoate de méthyle et de propyle, le trioléate de sorbitan, le sesquioléate de sorbitan et l'alcool oléique de même que des gaz propulseurs tels que le trichloromonofluorométhane, le dichlorodifluorométhane et le dichlorotétrafluoroéthane. Dans le cas de comprimés, un lubrifiant peut être incorporé pour empêcher que les constituants en poudre ne collent ou ne se lient aux moules et aux poinçons des machines de fabrication de comprimés. A cet effet, on peut utiliser par exemple les stéarates d'aluminium, de magnésium ou de calcium, le talc ou l'huile minérale.

Les exemples qui suivent serviront à illustrer l'invention plus en détail.

Exemple 1:

Oxime de 2-hydroxy-5-méthyl-4'-chlorobenzophénone (syn et anti).

a) 13,5 g (0,055 mole) de 2-hydroxy-5-méthyl-4'-chlorobenzo-phénone sont agités avec une solution de 44 g d'hydroxyde de potassium dans 150 ml d'eau et on ajoute ensuite 17,4 g (0,25 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine en refroidissant avec de la glace. Après avoir agité pendant une nuit à la température ordinaire, 100 ml d'eau sont ajoutés et le mélange est acidifié par de l'acide chlorhydrique 5N pour donner 14,7 g d'un précipité blanc qui est filtré, lavé et séché.

La recristallisation du produit dans le benzène donne 7 g d'oxime de 2-hydroxy-5-méthyl-4'-chlorobenzophénone, P.F. 163°C. (Il s'agit du stéréo-isomère dans lequel le groupe

—OH et le groupe 4'-chlorophényle sont en position syn l'un par rapport à l'autre.)

b) Le mode opératoire précédent est répété en utilisant cette fois 192 g (0,78 mole) de la benzophénone utilisée en a). La solution benzénique donne une seconde et une troisième récolte de cristaux. La seconde récolte (31,5 g) est constituée par un mélange des deux formes de l'oxime tandis que la troisième récolte (1,9 g) est le stéréo-isomère dans lequel le groupe hydroxyle oxime et le groupe 4'-chlorophényle sont en position anti l'un par rapport à l'autre. (Le point de fusion du produit était 145-147° C).

La microanalyse C,H,N,C1 pour chaque isomère était satisfaisante.

c) Diacétate de l'oxime de 4'-chloro-2-hydroxy-5-méthyl-benzophénone.

26,2 g de l'oxime produite en a) ci-dessus sont dissous dans 50 ml d'anhydride acétique chaud et un solide se sépare par refroidissement. Celui-ci est filtré et le filtrat est évaporé à sec laissant un résidu qui est cristallisé dans l'éthanol pour donner le diacétate comme seconde récolte (P.F. 136° C).

Exemple 2:

4'-Chloro-5-éthyl-2-hydroxybenzophénone.

267 g de chlorure d'aluminium sont ajoutés par parties en 30 mn à une solution agitée de 122,1 g de 4-éthylphénol et 140 ml de chlorure de 4-chlorobenzoyle dans 800 ml de 1,1,2,2-tétra-chloroéthane. Le mélange est chauffé à 105°C pendant 22 h en agitant et en refroidissant, un mélange de 600 g de glace et d'acide chlorhydrique concentré est ajouté lentement. Une réaction violente se produit et un peu de matière est perdue. La matière restante est séparée, la fraction aqueuse est extraite 2 fois par 200 ml de chloroforme et les couches organiques combinées sont évaporées pour donner une huile foncée qui est distillée sous vide en donnant deux fractions principales: B (17,4 g) 150-160°C sous 0,3 mm Hg; C (110,8 g) 160-168°C sous 0,3 mm Hg.

' Le composé du titre est cristallisé par refroidissement à —20° C et recristallisation dans le n-hexane à 0°C pour donner un solide cristallin jaune, P.F. 35-38° C.

Microanalyse pour C15H13CIO2:

Calculé: C69,l H 5,0 Cl 13,6%

Trouvé: C69,0 H 5,0 Cl 13,9%

Exemple 3:

Oxime de 4'-chloro-5-éthyl-2-hydroxybenzophénone.

65,2 g de 4'-chloro-5-éthyl-2-hydroxybenzophénone et 170 g d'hydroxyde de potassium dans 700 ml d'eau et 150 ml d'éthanol sont traités par 70,0 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, en refroidissant, et le mélange résultant est agité pendant 18 h à la température ambiante. La dissolution se produit pendant ce temps. La solution est acidifiée par de l'acide chlorhydrique 5N et ensuite extraite par 3 x 200 ml d'éther. Les solutions combinées dans l'éther sont lavées par 2 x 200 ml d'ime solution de carbonate de sodium aqueuse à 10% et évaporées à sec pour donner un solide blanchâtre. Ce solide est recristallisé dans 40% benzène/éther de pétrole à 60-80° C pour donner un solide cristallin blanc (29,9 g), seconde récolte (14,5 g), P.F. 117°C.

Microanalyse pour C15H14CINO2:

Calculé: C65,3 H 5,1 N5,l Cl 12,9%

Trouvé: C65,3 H 4,9 N5,l Cl 12,9%

[Stéréo-isomère comme dans l'exemple 1 a).]

Exemple 4:

2-Hydroxy-3-méthyl-4'-chlorobenzophénone.

78,79 g (71,6 ml=0,7 mole) de chlorobenzène et 14 g

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(0,105 mole) d'AlCb sont mélangés, agités et traités par une solution de 12 g (0,07 mole) du chlorure de l'acide 2-hydroxy-3-méthylbenzoïque dans 20 ml de chlorobenzène. Le mélange est agité et chauffé à 100° C pendant la nuit. Le mélange refroidi est ajouté à 10 ml d'HCl concentré et de la glace, extrait par de l'éther et l'éther est lavé par une solution de bicarbonate de sodium saturée, séché (Na2SC>4), filtré, le filtrat est distillé pour donner (après élimination de l'éther) une fraction principale de 2-hydroxy-3-méthyl-4'-chlorobenzophénone, P.E. 148-152° C/ 0,5 mm Hg (8,18 g) qui se solidifie sous forme de microplaquettes jaunes, P.F. 55-58° C.

Microanalyse pour C14H11CIO2:

Calculé: C 68,16 H 4,49 Cl 14,37%

Trouvé: C 68,23 H 4,71 Cl 14,61%

Exemple 5:

4-Ethyl-4'-fluoro-2-hydroxybenzophénone.

24,4 g de 3-éthylphénol et 34,9 g de chlorure de 4-fluoro-benzoyl sont mis en réaction l'un avec l'autre comme dans l'exemple 2 pour donner trois fractions principales :

B (11,4 g) 126-129°C sous 0,07 mm Hg;

C ( 7,9 g) 129-132°C sous 0,06 nun Hg;

D ( 5,9 g) 132-150°C sous 0,06 mm Hg;

qui contiennent environ 80% de l'isomère souhaité. B (4,0 g)

sont séparés par Chromatographie préparative sur film mince pour donner le composé du titre (2,6 g), P.F. 44-48° C. Le même composé a été obtenu en utilisant le procédé de l'exemple 4.

Exemple 6:

Oxime de 4-éthyl-4'-fluoro-2-hydroxybenzophénone.

21,0 g (pureté 80%) de 4-éthyl-4'-fluoro-2-hydroxybenzo-phénone sont traités par 24,0 g de chlorhydrate d'hydroxylamine de manière similaire à celle de l'exemple 3 pour donner après recristallisation dans le benzène le composé du titre sous forme d'un solide cristallin blanc (10,7 g), P.F. 130-132° C.

Microanalyse pour C15H14FNO2:

Calculé: C69,5 H 5,4 N5,4 F 7,3%

Trouvé: C69,2 H 5,5 N5,2 F 7,2%

Exemple 7:

Oxime de 2-hydroxy-3-méthyl-4'-chlorobenzophénone.

7,5 g (0,03 mole) de la cétone de l'exemple 4 dans 18 ml d'éthanol sont ajoutés en agitant à une solution de 20,74 g (0,3 mole) d'hydroxyde de potassium à 85% dans 85 ml d'eau à 10° C, cette solution colloïdale étant traitée par 8,54 g (0,12 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine et agitée pendant la nuit. La solution est acidifiée par HCl 5N pour donner un solide qui est filtré, lavé par l'eau et agité pendant 45 mn et ensuite traité par 30,5 ml d'une solution de Na2CC>3 à 5%, pour éliminer le stéréo-isomère d'oxime non souhaité, filtré, lavé par 100 ml d'une solution de Na2CC>3 à 5% et ensuite par de l'eau jusqu'à absence d'alcali. Le solide séché présente un P.F. de 175-177° C. La recristallisation dans 54% benzène/fraction légère de pétrole (P.E. 60-80° C) donne l'oxime, P.F. 178° C (isomère lié) 5,45 g.

Microanalyse pour C14H12CICO2:

Calculé: C 64,25 H 4,6 Cl 13,55 N5,35%

Trouvé: C 64,25 H 4,79 CI 13,41 N5,3%

Exemple 8:

2-Hydroxy-3-éthylbenzophénone.

44,67 g de ce composé sont préparés à partir de 172 g (2,2 mole) de benzène et 63,15 g (0,34 mole) du chlorure de l'acide 2-hydroxy-3-éthylbenzoïque, en utilisant les mêmes conditions que dans l'exemple 4. Le point d'ébullition du composé

était 123-126° C/0,14 mm Hg, T|d22 1,6081, v max. (film)

1630 cm -1. Le même composé peut être obtenu en utilisant le procédé de l'exemple 2.

Exemple 9:

2' ,4'-Dichloro-3-éthyl-2-hydroxybenzophénone.

26,7 g de chlorure d'aluminium sont ajoutés par parties à un mélange agité de 12,2 g de 2-éthylphénol et 23,1 g de chlorure de 2,4-dichlorobenzoyle dans 100 ml de 1,1,2,2-tétrachloroéthane et ensuite le mélange est chauffé sous reflux pendant 21 h. Après refroidissement, la solution est versée dans 100 ml d'acide chlorhydrique concentré refroidi par 200 g de glace. La fraction organique est séparée et ajoutée à 2 lavages supplémentaires par le chloroforme de la fraction aqueuse, et ensuite lavée 2 fois par une solution de carbonate de sodium aqueuse à 10%, séchée sur le monohydrate de sulfate de magnésium et évaporée jusqu'à obtenir 30,0 g d'une huile visqueuse foncée. Cette huile est distillée sous vide, la première fraction (156-172° C à 0,06 mm Hg) contenant 85% du produit souhaité. (Avec une solution de chlorure ferrique, une coloration pourpre est obtenue indiquant la présence d'une o-hydroxycétone.) Le produit cétonique est purifié par Chromatographie sur une colonne de silice rio22 1,6163. Le même produit est obtenu en utilisant le procédé de l'exemple 4.

Exemple 10:

4-Ethyl-3'-fluoro-2-hydroxybenzophénone.

Ce composé est préparé à partir de 12,2 g de 3-éthylphénol, 17,5 g de chlorure de 3-fluorobenzoyle et 26,7 g de chlorure d'aluminium dans 75 ml de 1,1,2,2-tétrachloroéthane en utilisant les mêmes conditions que dans l'exemple 2 mais en chauffant à reflux, et non à 105° C. Le produit est purifié par Chromatographie sur une colonne de silice. P.F. compris entre 0 et 20° C. r)o22 1,5962. Le même produit est obtenu en utilisant le procédé de l'exemple 4.

Exemple 11:

1,35 g (0,0077 mole) de chlorure de 4-chlorobenzoyle sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 0,86 g (0,0070 mole) de

4-éthylphénol dans 5,6 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2,5N. Le mélange est agité vigoureusement pendant

15 mn, ce qui provoque la séparation d'un solide brun clair. Le mélange est dilué par 10 ml d'eau et le solide est séparé par filtration, lavé par 3 x 20 ml d'eau et séché. Le solide est recristallisé 2 fois dans le n-hexane pour donner des cristaux brun pâle de 4-chlorobenzoate de 4-éthylphényle, P.F. 66,5-67° C.

2,6 g de l'ester précédent sont chauffés avec 1,33 g de chlorure d'aluminium dans le tétrachloroéthane pendant 6 h à 125°C. Un échantillon prélevé à la fin de cette période est ajouté à de l'acide chlorhydrique dilué et la matière organique est extraite par le chloroforme. Une analyse de Chromatographie en phase vapeur de cette solution ne permet pas de mettre en évidence d'ester restant et la comparaison avec un échantillon authentique indique que le produit est la 4'-chloro-5-éthyl-2-hydroxybenzophénone.

De manière similaire, on a préparé:

5-éthyl-2-hydroxy-4'-méthylbenzophénone, P.F. 49-51°C et 4'-chloro-3,5-diéthyl-2-hydroxybenzophénone, P.E. 188° C à 1,4 mmHg.

Exemple 12:

2-Benzoyloxy-5-éthyl-4'-chlorobenzophénone.

5 g (0,019 mole) de 2-hydroxy-5-éthyl-4'-chlorobenzophénone sont agités vigoureusement dans une solution de 7,5 g (0,187 mole) de NaOH dans 75 ml d'eau et le chlorure de benzoyle est ajouté goutte à goutte en 5 mn. La température monte à environ 50° C. Le mélange est agité pendant 1 Vi h à la

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température ordinaire et est ensuite extrait par de l'éther, l'éther est lavé par une solution NaCl saturé, séché (Na2S(>4), filtré et évaporé pour donner le produit qui a été recristallisé dans le n-hexane pour donner des cristaux blancs du produit souhaité, P.F. 79-81°C. s

Exemple 13:

2-Acétoxy-4'-Chloro-5-éthylbenzophénone.

3 g de 2-hydroxy-5-éthyl-4'-chlorobenzophénone dans 10 ml d'anhydride acétique et 1 ml d'acide acétique sont soumis à 10 reflux pendant VA h, après quoi on permet le refroidissement. Le mélange est versé dans une solution de NaOH diluée et extrait par le chloroforme. Le chloroforme est lavé par 50 ml d'une solution NaHCC>3 à 10%, séché (MgSC>4) et évaporé pour laisser une huile qui est distillée; P.E. 160-165°C sous 3,5 mm Hg 15 pour donner 2,3 g du produit souhaité.

Exemple 14:

5-Ethyl-2-hydroxy-4'-trifluorométhylbenzophénone.

20

0,6 g (0,004 mole) de chlorure d'aluminium sont agités dans 2 ml de dichlorométhane et traités par 1 g (0,0048 mole) de chlorure de 4-trifluorométhylbenzoyl (refroidissement au bain de glace) et ensuite 0,6 g (0,0044 mole) de 4-éthylanisole dans 1 ml de dichlorométhane sont ajoutés. Le mélange est agité à la tempé- 25 rature ordinaire pendant la nuit et est ensuite versé dans de la glace et de l'acide chlorhydrique concentré et extrait par le chloroforme. La solution dans le chloroforme est lavée par 100 ml d'une solution NaHCOî 10%, séchée (MgSC>4), filtrée et

évaporée pour laisser 1,2 g de 5-éthyl-2-méthoxy-4'-trifluoro-méthylbenzophénone sous forme d'une huile jaune. Cette dernière est chauffée dans 27,5 ml de bromure d'hydrogène aqueux à 55% à 110-120°C pendant 5 h. Le mélange est évaporé à sec pour donner le produit souhaité.

Exemple 15:

5-Ethyl-2-hydroxy-3'-carboxy- et 3'-carbométhoxybenzo-

phénone.

39,9 g (0,3 mole) de chlorure d'aluminium sont agités dans 133 ml de dichlorométhane et traités par 59,5 g (0,3 mole) de chlorure de 3-carbométhoxybenzoyl (refroidissement dans le bain de glace) pendant lA h. 40,8 g (0,3 mole) de 4-éthylanisole dans 70 ml de dichlorométhane sont ajoutés au mélange refroidi et agité et on poursuit l'agitation à la température ordinaire pendant la nuit. Le mélange réactionnel est traité comme dans l'exemple 14 pour donner la 5-éthyl-2-méthoxy-3'-carbométhoxy-benzophénone. Celle-ci est chauffée dans 500 ml d'une solution de bromure d'hydrogène aqueuse à 55% à 110-120°C pendant 5 h. Le mélange est évaporé à sec pour donner la 5-éthyl-2-hydroxy-3'-carboxybenzophénone qui est caractérisée par une microanalyse C, H et N correcte. Cet acide carboxylique est ensuite soumis à reflux pendant une nuit dans 500 ml de méthanol contenant 5 ml d'acide sulfurique concentré, versé dans 11 d'eau et extrait par de l'éther. Les extraits éthérés combinés sont ensuite lavés par une solution NaHCC>3 saturée, séchés (MgSCU), filtrés et évaporés pour donner l'ester souhaité qui donne une microanalyse satisfaisante.

r

Claims

617 654

2

REVENDICATIONS

1. Procédé pour la préparation d'un composé de formule: 1

(la)

prépare le composé (la) dans lequel Z représente H au départ d'un composé A dans lequel Z représente également H selon le procédé de la revendication 1 et que l'on acyle le composé (la), avec un dérivé R5 correspondant.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé de formule Ar-CN ou ArCOX dans laquelle X est halogène, est mis en réaction avec un composé de formule:

Ar dans laquelle R1, R2 et R3 représentent l'hydrogène ou éthyle, au moins un des substituants R1, R2 et R3 étant éthyle, Ar est un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi le chlore, le fluor, méthyle, carboxy, COOR5 et trifluorométhyle à la condition que le groupe phényle ne soit pas substitué uniquement par un à trois groupes méthyle; Z est l'hydrogène ou COR5, R5 représentant Ci-4 alkyle ou phényle, à la condition que lorsque R1 est éthyle, R2 et R3 sont l'hydrogène et la signification 2,4- ou 3,4-dichlorophényle, 2- ou 3-chloro-phényle ou 4-fluorophényle est exclue pour Ar, caractérisé en ce qu'on fait réagir dans des conditions d'acylation de Friedel et Crafts un acide de formule A-COOH ou un dérivé fonctionnel de celui-ci avec un composé HAr ou bien un acide de formule Ar-COOH ou un dérivé fonctionnel de celui-ci avec un composé HA dans lesquelles A représente:

R
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un 20 composé de formule:

1

R

R

COX

R

R

3

OZ
2. Procédé pour la préparation d'un composé de formule : 1

R

30

dans laquelle X est halogène, est mis en réaction avec un benzène substitué de formule Ar-H.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur pour l'acylation Friedel et Crafts est un acide de Lewis. 35 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'acide de Lewis est un halogénure d'aluminium.
8. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (la), dans laquelle les substituants ont la signification indiquée dans la revendication 1, Z étant l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait 40 réagir, dans des conditions d'acylation de Friedel et Crafts, un dérivé fonctionnel de formule Ar-COX, dans laquelle X est un halogène, avec un composé de formule HA dans laquelle A représente:

dans laquelle les différents symboles R1, R2, R3, Z et Ar ont la signification indiquée dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le composé (la) selon le procédé de la revendication 1 et que l'on met ce composé en réaction avec de l'hydroxyl-amine en présence d'une base pour former l'oxime.
3. Procédé pour la préparation d'un composé de formule:

OH

de manière à obtenir un composé intermédiaire de formule: .1

R

Ar

(le) 60
Û.CO.Ar dans laquelle les différents symboles R1, R2, R3, R5 et Ar ont la signification indiquée à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on

«s et que l'on soumet ensuite ce composé intermédiaire à un réarrangement de Fries.

3

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