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PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I
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in welcher Rl Wasserstoff, einen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-12 oder einen gesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-12 Kohlenstoffatomen, welche Reste durch Hydroxylgruppen substituiert und/oder durch Sauerstoff unterbrochen sein können, oder einen Phenyl (niederalkyl)-rest bedeutet, in dessen Benzolring höchstens drei Wasserstoffatome durch Substituenten aus der aus Halogen bis Atomnummer 35, niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen,
der Methylendioxy- und der Trifluormethylgruppe bestehenden Gruppe ersetzt sein können und dessen Niederalkylkette an einem ihrer nicht direkt mit dem Ringstickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatome durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R3 und R4 je eine Methylgruppe oder R3 eine Cycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen und R4 Wasserstoff, oder R3 und R4 zusammen eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bedeuten, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher Zu ein einwertiges Anion oder das Normaläquivalent eines mehrwertigen Anions, und R, einen Rest entsprechend der Definition für Rl oder einen analogen Rest,
der nichtaromatische Doppel- oder Dreifachbindungen und/oder einen Oxorest enthält und im übrigen der Definition für Rl entspricht, bedeutet, und R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel III
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in welcher R2, R3 und R4 die unter der Formel 1 angegebene Bedeutung haben, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
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in welcher R, die unter der Formel II angegebene Bedeutung hat und R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, katalytisch zur entsprechenden Piperidinverbindung der allgemeinen Formel I hydriert, und gegebenen falls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der dort angegebenen allgemeinen Formel IV, die als Gruppe R eine gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte Benzylgruppe enthält, deren Abspaltung vermieden werden soll, in Gegenwart eines Äquivalents Chlorwasserstoff bis zur Aufnahme der äquimolaren Menge Wasserstoff hydriert.
2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der dort angegebenen allgemeinen Formel IV, die als Gruppe Rl eine gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte Benzylgruppe enthält, welche hydrogenolytisch abgespalten werden soll, bis zur Aufnahme der doppeltmolaren Menge Wasserstoff hydriert.
3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1 -Methyl-4-(5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze herstellt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Piperidinderivate entsprechen der allgemeinen Formel I
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in welcher Rl Wasserstoff, einen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-12 oder einen gesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-12 Kohlenstoffatomen, welche
Reste durch Hydroxylgruppen substituiert und/oder durch Sauerstoff unterbrochen sein können, oder einen Phenyl (niederalkyl)-rest bedeutet, in dessen Benzolring höchstens drei Wasserstoffatome durch Substituenten aus der aus Halogen bis Atomnummer 35, niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen, der Methylendioxy- und der Trifluormethylgruppe bestehenden Gruppe ersetzt sein können und dessen Niederalkylkette an einem ihrer nicht direkt mit dem Ringstickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatome durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, R2Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R3 und R4 je eine Methylgruppe oder R3 eine Cycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen und R4 Wasserstoff oder R3 und R4 zusammen eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bedeuten.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Additionssalzen, insbesondere pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel list Rl als gesättigter aliphatischer oder cycloaliphatischer, gegebenenfalls definitionsgemäss substituierter oder durch Sauerstoff unterbrochener Kohlenwasserstoffrest, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Heptyl-, 1-Methylhexyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Dodecyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentyläthyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Norbornanylmethyl-, Bicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl-, 1-Adamantylmethyl-, 3 -Cyclohexan- 1 -ylmethyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxybutyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-, 2-Hydroxycyclohexyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Äthoxy äthyl-, 2-Isopropoxyäthyl-, 3-Methoxypropyl-,
2-Butoxyäthyl-, 2,3-Dimethoxypropyl-, 3,3-Diäthoxybutyl-, 2-(2-Äthoxyäthoxy)-äthyl-, 2-Cyclohexyloxyäthyl-, 2-(1-Adamantyloxy)- äthyl-, Tetrahydro-furfuryl-, (2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4yl)-methyl- oder 2-(2-Methyl- 1 ,3-dioxolan-2-yl)-äthyl-gruppe oder gegebenenfalls eine Methylgruppe. Als gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte Phenyl-(niederalkyl)-gruppe ist Rlvorzugsweise eine solche mit 1-3 Kohlenstoffatomen in der Niederalkylkette. Niedere Alkyl- und Alkoxygruppen als Substituenten der Phenylreste enthalten 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome und sind in erster Linie Methyl- bzw. Methoxygruppen.
Als Beispiele von gegebenenfalls definitionsgemäss substituierten Phenyl-(niederalkyl)-resten seien die Benzylgruppe, die p-Fluor-, o-, m- oder p-Chlor-, p-Brom-, 3,4-Dichlor-, p-Methyl-, p-Isopropyl-, o- oder p-Methoxy-, p-Äthoxy-, p-Isopropoxy-, 3,4-Dimethoxy-, 3,4,5-Trimethoxy-3,4-Methylendioxy- und p-Trifluormethylbenzylgruppe sowie die Phenäthyl-, a-Methylphenäthyl-, 2 Phenylpropyl-, ss-Hydroxyphenäthyl- oder 3-Hydroxy-3phenylpropylgruppe, welche beispielsweise analog zu den vorgenannten Benzylgruppen substituiert sein können, genannt.
Als niedere Alkylgruppe ist R2 insbesondere eine solche mit 1-4 Kohlenstoffatomen und vor allem die Methylgruppe.
Als Cycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen ist R3 beispielsweise die Cycloheptyl- oder Cyclooctylgruppe, vorzugsweise jedoch die Cyclopentylgruppe und vor allem die Cyclohexylgruppe.
Eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe R3 + R4 steht vorzugsweise in 5,6-Stellung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie hemmen an der Ratte und an weiteren Versuchstierarten nach oraler und subcutaner Verbareichung im Dosisbereich von 2 bis 100 mg/ kg die Monoaminoxidase, insbesondere selektiv deren A Form, wie aus den Resultaten der isotopischen Bestimmung der Enzymaktivität hervorgeht. Zugleich hemmen sie an der Ratte bei oraler und subcutaner Applikation von 2 bis 100 mg/ kg die Aufnahme von Noradrenalin ins Herz und hemmen auch die Aufnahme von Serotonin in die Mittelhirnsynaptosomen von Ratten. Überdies hemmen sie dieAufnahme von Serotonin in menschliche Blutplättchen in vitro in Abhängigkeit von der Konzentration.
Ferner antagonisieren sie bei intraperitonealer Verabreichung an der Ratte in Dosen von 2 bis 40 mg/kg die Wirkung von Tetrabenazin. Zusammen mit einem günstigen therapeutischen Index charakterisieren die obengenannten Eigenschaften die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren als Antidepressiva, die z. B. oral oder parenteral zur Behandlung von Gemütsdepressionen verabreicht werden können.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rl ein Wasserstoffatom bedeutet, während R2 Wasserstoff ist und R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben. Ebenfalls wichtig sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als Rl eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, vor allem die Methylgruppe, ferner die Allyl-, 3-Hydroxybutyl- oder Cyclopropylmethylgruppe enthalten, während R2 Wasserstoff bedeutet und R3 und R4 die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen haben. Besonders wichtige Verbindungen sind z. B. das 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin und dessen pahramzeutisch annehmbare Säureadditionssalze, wie z. B. das Hydrochlorid.
Die neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher Ze ein einwertiges Anion oder das Normaläquivalent eines mehrwertigen Anions, und Ra einen Rest entsprechend der Definition für Rl oder einen analogen Rest, der nichtaromatische Doppel- oder Dreifachbindungen und/oder einen Oxorest enthält und im übrigen der Definition für Rl entspricht, bedeutet, und R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel III
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in welcher R2, R3 und R4 die unter der Forme I angegebene Bedeutung haben,
oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
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in welcher Ri die unter der Formel II angegebene Bedeutung hat und R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, katalytisch zur entsprechenden Piperidinverbindung der allgemeinen Formel I hydriert, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Die katalytische Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III und IV kann unter Verwendung von üblichen Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium auf Kohle oder Platinoxid, von Rhodiumkatalysatoren, wie Rhodium auf Kohle oder auf Aluminiumoxid, oder von Legierungsskelett-Katalysatoren, wie Raney-Nickel, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, bei Raumtemperatur und Normaldruck oder mässig erhöhten Temperaturen bis ca.
100oC und erhöhten Drücken bis ca. 100 bar durchgeführt werden. Die Hydrierung der Tetrahydropyridinderivate der allgemeinen Formel IV geht im allgemeinen unter milderen Bedingungen vor sich als die Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel III und insbesondere solchen der allgemeinen Formel II. Für die Hydrierung der zuletzt genannten Verbindungen kommen insbesondere Rhodium-Aluminiumoxid-Katalysatoren in Betracht. Hydrierungen von Verbindungen der allgemeinen Formel IV, die als Gruppe Rl eine gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte Benzylgruppe enthalten, deren Abspaltung vermieden werden soll, werden in Gegenwart eines Äquivalents Chlorwasserstoff bis zur Aufnahme der äquimolaren Menge Wasserstoff hydriert.
Als Beispiele von hydrierbaren Gruppen Real, die bei der verfahrensgemässen Hydrierung definitionsgemässe Gruppen Rl ergeben, seien die Allyl-, 2-Methylallyl-, 2-Propinyl-, 3-Cyclo hexen- 1 -ylmethyl-, 5-Norbornen-2-ylmethyl-, Cinnamyl-, 3 Oxobutyl-, Phenacyl- und 2-Benzoyläthyl-gruppe genannt. Die gleichzeitige Hydrierung dieser Gruppen erfordert ebenso wie die hydrogenolytische Abspaltung einer gegebenenfalls substituierten Benzylgruppe Rl keine besonderen Reaktionsbedingungen oder Katalysatoren, sofern man bis zur Aufnahme der theoretisch erforderlichen Menge Wasserstoff hydriert, d. h.
beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, die als Gruppe R, eine gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte Benzylgruppe enthält, welche hydrogenolytisch abgespalten werden soll, bis zur Aufnahme der doppeltmolaren Menge Wasserstoff. Indessen kann, wie bereits erwähnt, insbesondere die selektive Hydrierung der cyclischen Doppelbindung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV unter Erhaltung einer Benzylgruppe Rl auch gut durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können analog zu dem in der schweiz. Patentschrift Nr. 451 963 für die Herstellung des unsubstituierten 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin und einzelner analoger Verbindungen beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Dieses Verfahren geht von gemäss der Definition für R3 und R4 substituiertem Salicylaldehyd aus, der zunächst entsprechend einem bereits bekannten Verfahren [J.
Org. Chem. 21, 1039-1041(1956)] mit 4-Picolin in Acetanhydrid zum Essigsäureester des gegebenenfalls entsprechend substituierten o-[2-(4-Pyridyl)-vinylj-phenols kondensiert wird. Durch Bromaddition werden daraus die entsprechenden 0-[1 ,2-Dibrom-2-(4-pyridyl)-äthyl] -verbindungen erhalten, welche entweder direkt mittels eines Alkalihydroxids oder -alkoholats in alkoholischer Lösung zu entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II cyclisiert oder zunächst mit Natriumacetat in Essigsäure in die entsprechenden o-[2-Brom2-(4-pyridyl)-vinyl]-verbindungen umgewandelt werden, die sich ganz analog zu Verbindungen der allgemeinen Formel II cyclisieren lassen.
Analog zu einer zweiten, in der schweiz-Patentschrift Nr.
501 610 beschriebenen Reaktionsfolge wird der definitionsgemäss substituierte Salicylaldehyd zunächst in seinen Methyl äther übergeführt, dieser zum entsprechenden Alkohol reduziert, letzterer über das Chlorid in das entsprechend substituierte (-Methoxyphenyl)-acetonitril umgewandelt, dieses mit Isonicotinsäureäthylester zum entsprechenden C-acylierten (o Methoxyphenyl)-acetonitril kondensiert und schliesslich eine Alkalimetall-Verbindung dieses Nitrils durch Einwirkung von konzentrierter Bromwasserstoffsäure zum gewünschten, gegebenenfalls substituierten 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin cyclisiert.
Es wurde nun eine weitere Reaktionsfolge gefunden, die in den wichtigsten Fällen auch von substituiertem Salicylaldehyd ausgeht, jedoch einfacher durchzuführen und kürzer ist als die obenerwähnten bekannten Reaktionsfolgen. Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V,
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in welcher R2. R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, R2 jedoch vorzugsweise Wasserstoff bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem 4 (Halogenmethyl)-pyridin, insbesondere mit 4-(Chlormethyl)pyridin oder 4-(Brommethyl)-pyridin, zu einem Äther der allgemeinen Formel VI,
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umsetzt, in welchen R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, und diesen Äther durch Erhitzen in An- oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels cyclisiert.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neue Stoffe.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel V mit 4-(Chlormethyl)- oder 4-(Brommethyl)-pyridin kann z. B. in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B.
Dimethylformamid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, bei Temperaturen zwischen ca. 50 und 150 , vorzugsweise bei ca. 70-100o durchgeführt und gewünschtenfalls durch Zugabe einer geringen Menge Kalium- oder Natriumjodid beschleunigt werden.
Der nachfolgende Ringschluss wird z. B. durch Erhitzen der isolierten, aber nicht notwendigerweise gereinigten Verbindungen der allgemeinen Formel VI auf Temperaturen zwischen ca.
240 und 320 vollzogen. Der Ringschluss kann jedoch gegebe nenfalls auch im gleichen Arbeitsgang wie die Ätherbildung und unter den für diese ohnehin erforderlichen Reaktionsbedingungen oder nötigenfalls durch Erhitzen während längerer Zeit und/oder auf höhere Temperaturen innerhalb des angegebenen Bereichs durchgeführt werden, wobei ein Überschuss an säurebindendem Mittel als Kondensationsmittel wirken mag.
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II erhält man durch Quaternierung mit reaktionsfähigen Estern von
Hydroxyverbindungen, die aus dem Rest R und der Hydro xygruppe bestehen, die Verbindungen der allgemeinen Formel
III. Die Quaternierung kann in üblicher Weise in einem iner ten organischen Lösungsmittel, z. B. in dem niederen Alkanol, das auch dem reaktionsfähigen Ester zugrundeliegt, weiter z. B. in Äthylacetat, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Raum temperatur oder mässig erhöhten Temperaturen bis ca. 100o durchgeführt werden.
Durch partielle Reduktion von Verbindungen der allgemei nen Formel III erhält man Verbindungen der allgemeinen
Formel IV. Die Reduktion wird vorzugsweise mit Hilfe von
Natrium- oder Kaliumborhydrid in organisch-wässrigem
Medium durchgeführt, indem man beispielsweise zur vorgeleg ten Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel III in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Äthanol oderen deren Gemischen mit Wasser allmählich eine wässrige
Lösung von Natriumborhydrid zufügt und das Reaktionsge misch anschliessend noch einige Zeit weiterreagieren lässt, wobei eine Reaktionstemperatur zwischen ca. 5 und 600C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 35ob, eingehalten wird.
Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Ausgangsstoffe in freier Form oder in Form ihrer
Säureadditionssalze oder gegebenenfalls auch als Hydrate der letzteren. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise in die freien Basen übergeführt werden, z. B. mit basischen
Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalte nen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen
Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salz komponente gewünschten Säure.
Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entste hende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abge trennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Äthylace tat, Methanol, Äther, Aceton, Methyläthylketon, Aceton Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier
Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze einge setzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind.
Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwen denden Salze gut Bristallisierbar und nicht oder wenig hygro skopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemei nen Formel 1 können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen. Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufrgund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racematischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen, ihrer 5 Oxide oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-100 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 5-90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist.
Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, undgegebe- nenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S20s) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Poly äthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die reaktale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrund masse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse bestehen.
Als Grundmasse eignen sich z. B. flüssige Triglyceride, Poly äthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise (),5-5 %, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und Ampullen näher erläutern: a) 250 g (4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin hydrochlorid werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) Aus 250 g 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin- hydrochlorid, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, dass man nach dem Trocknen mit 56.60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragée-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxid überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.
c) Um 1000 Kapseln mit je 10 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 10 g (4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)piperidin-hydrochlorid mit 248 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässrigen Lösung von 2 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z. B.
Sieb III nach Ph. Helv. V). Das Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekapseln der Grösse 1.
d) Man bereitet eine Suppositoriengrundmasse aus 2,5 g 4 (5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin-hydrochlorid und 167,5 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 25 mg Wirkstoffgehalt.
e) Eine Lösung von 10,0 g 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin-hydrochlorid in einem Liter Wasser wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine 1 %ige Lösung von 10 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
139 g 1-Methyl-4-(5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)- 1,2,3,6- tetrahydropyridin werden in 1500 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 14 g Palladium-Kohle-Katalysator (5% Pd) bei einer Temperatur zwischen 20-25 und unter Normaldruck hydriert. Nach 8 Stunden ist die theoretisch erforderliche Menge von 13 Liter Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende, rohe 1 Methyi-4-(5 ,6-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin wird aus Cyclohexan umkristallisiert und schmilzt dann bei 122-124 .
Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 205-207 .
In analoger Weise erhält man aus gleichen Mengen: von 1-Methyl-4-(4,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin das 1 -Methyl-4-(4,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin, dessen Hydrochlorid bei 242 schmilzt, und von 1-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,6 tetrahydropyridin das 1-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzo- furanyl)-piperidin und dessen Hydrochlorid vom Smp. 210 2120.
Ebenfalls erhält man durch Hydrierung in Gegenwart von 8 g Katalysator in 800 ml Methanol bis zur Aufnahme von 5 Liter Wasserstoff, und im übrigen analog aus 56,0 1-Methyl-4 [5,6- (trimethylen)-2-benzofuranyl] - 1,2,3,6-tetrahydropyridin das 1-Methyl-4-[5,6-(trimethylen)- 2-benzofuranyl]-piperidin und dessen Hydrochlorid.
Die Ausgangsstoffe können auf folgende Weise hergestellt werden: a) 58,5 g 4,5-Dimethylsalicyldehyd, 64,0 g 4-(Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid, 240 g Kaliumcarbonat und 2,0 g Kaliumjodid werden in 500 ml Dimethylformamid unter Rühren 20 Stunden auf 150-170 erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch genutscht und der Filterrückstand mit einem Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 150 ml Methylenchlorid gelöst und an 2000 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert.
Die erste mit 2,8 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(5,6-Dime thyl-2-(benzofuranyl) -pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 168-170'. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 278-280 .
In analoger Weise erhält man aus 58,5 g 3,6-Dimethylsalicylaldehyd das 4-(4,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin vom Smp. 78-80", Hydrochlorid-Hydrat, Smp. 266-269", aus 58,5 g 3,5-Dimethylsalicylaldehyd das 4-(5,7 Dimethyl-2-benzofuranyl) -pyridin vom Smp. 107-109", Hydrochlorid Smp. 285 , aus 62,8 g 4,5-(Trimethylen)-salicylaldehyd (6-Hydroxy5-indancarboxaldehyd, vgl. J. Amer. Chem. Soc.
77, 2466-75) das 4-[5 ,6-Trimethylen)-2-benzofuranylj- pyridin, Smp. 90-92 .
b) 79,0 g 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 750 ml Methanol gelöst und mit 100 ml Methyljodid 20 Stunden bei 40-45O gerührt. Hierauf wird die Lösung auf - 200 abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abgenutscht und mit 150 ml Isopropanol nachgewaschen. Nach Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt das erhaltene 1-Methyl-4-(5,6 dimethyl-2-benzofuranyl) -pyridinium-jodid bei 219-221 .
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 79,0 g 4-(4,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pridin das 1 -Methyl-4-(4,7-dimethyl-2-benzofuranyl) -pyri- dinium-jodid vom Smp. 316-320 , von 79,0 g 4-(5,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin das 1 -Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-pyri- dinium-jodid vom Smp. 268-270", und von 83,4 g 4-[5,6-(Trimethylen)-2-benzofuranyl]- pyridin das 1-Methyl-4-[5,6-(trimethylen)-2-benzo- furanyl]-pyridinium-jodid vom Smp. 194-197 .
c) Zu einer Lösung von 99 g 1-Methyl-4-(5,6-dimethyl-2benzofuranyl)-pyridinium-jodid in 1500 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 45,0 g Natriumborhydrid in 190 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 35O steigt. Anschliessend wird die Lösung nach 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 750 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei das 1-Methyl-4 (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin vom Smp. 124-126" erhalten wird. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton bei 231-233 .
Analog erhält man aus 99 g 1-Methyl-4-(4,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid das 1-Methyl- 4-(4,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-1,2,3 ,6-tetrahydro- pyridin vom Smp. 69-71", Hydrochlorid Smp. 281-283 ; aus 99 g 1-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)pyridinium-jodid das 1-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzo- furanyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin vom Smp. 99-102 , Hydrochlorid Smp. 250-252 und aus 102 g 1-Methyl-4-[5,6-(trimethylen)-2-benzo- furanyl]-pyridiniumjodid das 1-Methyl-4-[5,6-(tri- methylen)-2-benzofuranyl]-1,2,3,6-tetrahydro- pyridin und dessen Hydrochlorid.
Beispiel 2
21,4 g 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 350 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart eines Äquivalent Chlorwasserstoff und 4 g Palladium-Kohle (5 %ig) bei einer Temperatur zwischen 70 bis 80 und einem Anfangsdruck von 80 bar hydriert. Nach ca. 15 Stunden ist die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml 10%der wässriger Methansulfonsäurelösung gelöst, die saure Lösung mit Äther extrahiert. Hierauf wird die wässrige Lösung durch Zugabe von 30%iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und mit einem Liter Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Aus der Hauptfraktion wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat das 4-(5,6-Dimethyl-2benzofuranyl)-piperidin bereitet. Dessen Hydrat schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol-Äthylacetat bei 230-233 .
Analog erhält man unter Verwendung von 21,4 g 4-(5,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin das 4-(5,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)piperidin-hydrochlorid vom Smp. 2160, und unter Verwendung von 22,6 g 4-(5,6-Trimethylen-2benzofuranyl)-pyridin das 4-(5,6-Trimethylen-2benzofuranyl)-piperidin-hydrochlorid vom Smp. 229-230 .
Die Ausgangsstoffe werden gemäss Beispiel la) hergestellt.
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PATENT CLAIM
Process for the preparation of new piperidine derivatives of the general formula I.
EMI1.1
in which Rl hydrogen, a saturated aliphatic hydrocarbon radical with 1-12 or a saturated cycloaliphatic hydrocarbon radical with 3-12 carbon atoms, which radicals can be substituted by hydroxyl groups and / or interrupted by oxygen, or a phenyl (lower alkyl) radical, in which Benzene ring no more than three hydrogen atoms through substituents from halogen up to atom number 35, lower alkyl and lower alkoxy groups,
the methylenedioxy and trifluoromethyl group and the lower alkyl chain of which can be substituted by a hydroxyl group on one of its carbon atoms not directly connected to the ring nitrogen atom, R2 is hydrogen or a lower alkyl group, R3 and R4 each have a methyl group or R3 is a cycloalkyl group with 5 -8 carbon atoms and R4 is hydrogen, or R3 and R4 together are a trimethylene or tetramethylene group, and their acid addition salts, characterized in that a compound of the general formula II
EMI1.2
in which To a monovalent anion or the normal equivalent of a polyvalent anion, and R, a radical according to the definition for Rl or an analogous radical,
which contains non-aromatic double or triple bonds and / or an oxo radical and otherwise corresponds to the definition for Rl, means, and R3 and R4 have the meaning given under formula I, or a compound of general formula III
EMI1.3
in which R2, R3 and R4 have the meaning given under formula 1, or a compound of general formula IV
EMI1.4
in which R, has the meaning given under the formula II and R2, R3 and R4 have the meaning given under the formula I, catalytically hydrogenated to the corresponding piperidine compound of the general formula I, and optionally a compound of the general formula I obtained into an addition salt transferred with an inorganic or organic acid.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim, characterized in that a compound of the general formula IV given there, which contains as group R an optionally substituted benzyl group, whose cleavage is to be avoided, hydrogenated in the presence of an equivalent of hydrogen chloride until the equimolar amount of hydrogen is absorbed .
2. The method according to claim, characterized in that a compound of the general formula IV given there, which contains as group Rl an optionally substituted benzyl group which is to be split off hydrogenolytically, hydrogenated until the double molar amount of hydrogen is absorbed.
3. The method according to claim, characterized in that 1-methyl-4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine and its pharmaceutically acceptable acid addition salts are prepared.
The present invention relates to a process for the preparation of new piperidine derivatives with valuable pharmacological properties.
The new piperidine derivatives which can be prepared according to the invention correspond to the general formula I.
EMI1.5
in which Rl is hydrogen, a saturated aliphatic hydrocarbon radical with 1-12 or a saturated cycloaliphatic hydrocarbon radical with 3-12 carbon atoms, which
Rests can be substituted by hydroxyl groups and / or interrupted by oxygen, or denotes a phenyl (lower alkyl) radical in whose benzene ring at most three hydrogen atoms through substituents from halogen up to atom number 35, lower alkyl and lower alkoxy groups, methylenedioxy and the group consisting of the trifluoromethyl group and whose lower alkyl chain can be substituted by a hydroxyl group on one of its carbon atoms not directly connected to the ring nitrogen atom, R2 hydrogen or a lower alkyl group, R3 and R4 each a methyl group or R3 a cycloalkyl group with 5-8 carbon atoms and R4 Hydrogen or R3 and R4 together represent a trimethylene or tetramethylene group.
The invention also relates to the preparation of addition salts, in particular pharmaceutically acceptable addition salts, of the compounds of general formula I with inorganic and organic acids.
In the compounds of the general formula, Rl is a saturated aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical, optionally substituted according to the definition or interrupted by oxygen, for example a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl radical -, hexyl, heptyl, 1-methylhexyl, octyl, nonyl, decyl, dodecyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl, 2 -Norbornanylmethyl-, bicyclo [2.2.2] oct-2-ylmethyl-, 1-adamantylmethyl-, 3-cyclohexane-1 -ylmethyl-, 2-hydroxyethyl-, 2-hydroxypropyl-, 3-hydroxypropyl-, 3-hydroxybutyl- , 2,3-dihydroxypropyl, 2-hydroxycyclohexyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxy ethyl, 2-isopropoxyethyl, 3-methoxypropyl,
2-butoxyethyl, 2,3-dimethoxypropyl, 3,3-diethoxybutyl, 2- (2-ethoxyethoxy) ethyl, 2-cyclohexyloxyethyl, 2- (1-adamantyloxy) ethyl, tetrahydrofurfuryl , (2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methyl or 2- (2-methyl-1, 3-dioxolan-2-yl) ethyl group or optionally a methyl group. As an optionally substituted phenyl (lower alkyl) group according to the definition, R1 is preferably one with 1-3 carbon atoms in the lower alkyl chain. Lower alkyl and alkoxy groups as substituents on the phenyl radicals contain 1-7, preferably 1-4 carbon atoms and are primarily methyl or methoxy groups.
Examples of phenyl (lower alkyl) radicals which may be substituted by definition are the benzyl group, the p-fluorine, o-, m- or p-chlorine, p-bromine, 3,4-dichloro, p-methyl- , p-isopropyl, o- or p-methoxy, p-ethoxy, p-isopropoxy, 3,4-dimethoxy, 3,4,5-trimethoxy-3,4-methylenedioxy and p-trifluoromethylbenzyl groups as well the phenethyl, α-methylphenethyl, 2 phenylpropyl, β-hydroxyphenethyl or 3-hydroxy-3phenylpropyl groups, which can be substituted, for example, analogously to the aforementioned benzyl groups, are mentioned.
As a lower alkyl group, R2 is in particular one with 1-4 carbon atoms and especially the methyl group.
As a cycloalkyl group with 5-8 carbon atoms, R3 is, for example, the cycloheptyl or cyclooctyl group, but preferably the cyclopentyl group and especially the cyclohexyl group.
A trimethylene or tetramethylene group R3 + R4 is preferably in the 5,6-position.
The compounds of general formula I and their addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties. After oral and subcutaneous administration in the dose range of 2 to 100 mg / kg, they inhibit monoamine oxidase, in particular selectively its A form, as can be seen from the results of the isotopic determination of the enzyme activity in rats and other test animal species. At the same time, when administered orally and subcutaneously at 2 to 100 mg / kg, they inhibit the uptake of norepinephrine in the heart and also inhibit the uptake of serotonin in the midbrain synaptosomes of rats. They also inhibit the uptake of serotonin in human platelets in vitro, depending on the concentration.
Furthermore, when administered intraperitoneally to the rat in doses of 2 to 40 mg / kg, they antagonize the action of tetrabenazine. Together with a favorable therapeutic index, the above properties characterize the compounds of general formula I and their pharmaceutically acceptable salts with inorganic and organic acids as antidepressants, which e.g. B. can be administered orally or parenterally for the treatment of mood depression.
Compounds of the general formula I in which R1 is a hydrogen atom, while R2 is hydrogen and R3 and R4 have the meaning given under formula I, are of particular importance. Also important are the compounds of general formula I which contain as Rl an alkyl group with at most 4 carbon atoms, especially the methyl group, and also the allyl, 3-hydroxybutyl or cyclopropylmethyl group, while R2 is hydrogen and R3 and R4 are those under the formula I have given meanings. Particularly important compounds are z. B. 4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine and its pahramzeutisch acceptable acid addition salts, such as. B. the hydrochloride.
The new piperidine derivatives of the general formula I and their acid addition salts are prepared according to the invention by adding a compound of the general formula II
EMI2.1
in which Ze is a monovalent anion or the normal equivalent of a polyvalent anion, and Ra is a radical corresponding to the definition for Rl or an analogous radical that contains non-aromatic double or triple bonds and / or an oxo radical and otherwise corresponds to the definition for Rl, and R3 and R4 have the meaning given under formula I, or a compound of general formula III
EMI2.2
in which R2, R3 and R4 have the meaning given under the form I,
or a compound of the general formula IV
EMI3.1
in which Ri has the meaning given under formula II and R2, R3 and R4 have the meaning given under formula I, catalytically hydrogenated to the corresponding piperidine compound of general formula I, and optionally a compound of general formula I obtained into an addition salt with a transferred inorganic or organic acid.
The catalytic hydrogenation of compounds of the general formulas II, III and IV can be carried out using conventional hydrogenation catalysts, for example noble metal catalysts such as palladium on carbon or platinum oxide, rhodium catalysts such as rhodium on carbon or on aluminum oxide, or alloy skeleton catalysts such as Raney- Nickel, in an inert organic solvent such as methanol, ethanol or dioxane, at room temperature and normal pressure or moderately elevated temperatures up to approx.
100oC and increased pressures up to approx. 100 bar. The hydrogenation of the tetrahydropyridine derivatives of the general formula IV is generally carried out under milder conditions than the hydrogenation of compounds of the general formula III and in particular those of the general formula II. For the hydrogenation of the last-mentioned compounds, rhodium-aluminum oxide catalysts are particularly suitable. Hydrogenations of compounds of the general formula IV which contain, as group Rl, an optionally substituted benzyl group, the cleavage of which should be avoided, are hydrogenated in the presence of one equivalent of hydrogen chloride until the equimolar amount of hydrogen is absorbed.
Examples of hydrogenatable groups Real which give groups Rl in the hydrogenation according to the definition are the allyl, 2-methylallyl, 2-propynyl, 3-cyclohexen-1-ylmethyl, 5-norbornen-2-ylmethyl , Cinnamyl, 3 oxobutyl, phenacyl and 2-benzoylethyl groups. The simultaneous hydrogenation of these groups, like the hydrogenolytic cleavage of an optionally substituted benzyl group R1, does not require any special reaction conditions or catalysts, provided that hydrogenation is carried out until the theoretically required amount of hydrogen is absorbed, i.e. H.
for example a compound of the general formula IV which contains, as group R, an optionally substituted benzyl group according to the definition which is to be split off hydrogenolytically until the double molar amount of hydrogen is absorbed. However, as already mentioned, in particular the selective hydrogenation of the cyclic double bond of compounds of the general formula IV can also be carried out effectively while maintaining a benzyl group R1.
The starting materials of the general formula II can be analogous to that in Switzerland. Patent No. 451,963 for the preparation of the unsubstituted 4- (2-benzofuranyl) pyridine and individual analogous compounds are prepared. This process is based on salicylaldehyde substituted according to the definition for R3 and R4, which initially corresponds to an already known process [J.
Org. Chem. 21, 1039-1041 (1956)] is condensed with 4-picoline in acetic anhydride to give the acetic ester of the optionally substituted o- [2- (4-pyridyl) vinylj-phenol. The corresponding 0- [1,2-dibromo-2- (4-pyridyl) ethyl] compounds are obtained therefrom by bromine addition, which either cyclized directly by means of an alkali hydroxide or alkoxide in alcoholic solution to give corresponding compounds of the general formula II or first be converted with sodium acetate in acetic acid into the corresponding o- [2-bromo2- (4-pyridyl) vinyl] compounds, which can be cyclized quite analogously to compounds of the general formula II.
Analogous to a second, in Swiss Patent No.
501 610, the defined substituted salicylaldehyde is first converted into its methyl ether, this is reduced to the corresponding alcohol, the latter is converted via the chloride into the correspondingly substituted (methoxyphenyl) acetonitrile, this with ethyl isonicotinate to the corresponding C-acylated (o methoxyphenyl) Acetonitrile condenses and finally an alkali metal compound of this nitrile is cyclized by the action of concentrated hydrobromic acid to give the desired, optionally substituted 4- (2-benzofuranyl) pyridine.
A further reaction sequence has now been found which, in the most important cases, also starts from substituted salicylaldehyde, but which is easier to carry out and shorter than the above-mentioned known reaction sequences. The new process is characterized in that a compound of the general formula V,
EMI3.2
in which R2. R3 and R4 have the meaning given under formula I, but R2 is preferably hydrogen, in the presence of an acid-binding agent with a 4 (halomethyl) pyridine, in particular with 4- (chloromethyl) pyridine or 4- (bromomethyl) pyridine an ether of the general formula VI,
EMI3.3
reacted, in which R2, R3 and R4 have the meaning given under the formula I, and this ether cyclized by heating in the presence or absence of a condensing agent.
The compounds of general formula II obtained in this way are new substances.
The reaction of compounds of general formula V with 4- (chloromethyl) - or 4- (bromomethyl) pyridine can, for. B. in an inert organic solvent, such as. B.
Dimethylformamide, in the presence of an acid-binding agent, such as. B. sodium or potassium carbonate, carried out at temperatures between about 50 and 150, preferably at about 70-100o and, if desired, accelerated by adding a small amount of potassium or sodium iodide.
The subsequent ring closure is z. B. by heating the isolated, but not necessarily purified compounds of the general formula VI to temperatures between approx.
240 and 320 completed. The ring closure can, however, if necessary, also be carried out in the same operation as the ether formation and under the reaction conditions required for this anyway or, if necessary, by heating for a long time and / or to higher temperatures within the specified range, with an excess of acid-binding agent acting as a condensing agent like.
The compounds of the general formula II are obtained by quaternizing with reactive esters of
Hydroxy compounds, which consist of the radical R and the hydroxy group, the compounds of the general formula
III. The quaternization can be carried out in a conventional manner in an inert organic solvent, e.g. B. in the lower alkanol, which is also the basis of the reactive ester, further z. B. in ethyl acetate, tetrahydrofuran or dioxane at room temperature or moderately elevated temperatures up to about 100o.
Partial reduction of compounds of the general formula III gives compounds of the general
Formula IV. The reduction is preferably carried out using
Sodium or potassium borohydride in organic-aqueous
Medium carried out by, for example, the solution of the compound of general formula III in an organic, water-miscible solvent, eg. B. in a lower alkanol such as methanol or ethanol or their mixtures with water gradually an aqueous
Solution of sodium borohydride is added and the reaction mixture is then allowed to continue to react for some time, a reaction temperature between about 5 ° and 60 ° C., preferably room temperature to 35ob, being maintained.
Depending on the process conditions and starting materials, the starting materials are obtained in free form or in their form
Acid addition salts or optionally also as hydrates of the latter. The acid addition salts of the new compounds of general formula I can be converted into the free bases in a manner known per se, eg. B. with basic
Agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the compounds of general formula I obtained by the process according to the invention can, if desired, be converted into their addition salts with inorganic or organic acids in the customary manner. For example, a solution of a compound of general is added
Formula I in an organic solvent with the acid desired as the salt component.
Organic solvents in which the resulting salt is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration is preferably chosen for the reaction. Such solvents are e.g. B. Ethylace did, methanol, ether, acetone, methyl ethyl ketone, acetone ether, acetone-ethanol, methanol-ether or ethanol-ether
For use as drugs, instead of free
Bases pharmaceutically acceptable acid addition salts are used, d. H. Salts with acids whose anions are not toxic at the dosages in question.
It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances can be bristallized well and are not or only slightly hygroscopic. For salt formation with compounds of the general formula 1, z. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, mandelic acid and emboxylic acid, mandelic acid.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and working methods, be present as optical antipodes or racemates or, provided they contain at least two asymmetric carbon atoms, also as isomer mixtures (racemic mixtures). Mixtures of isomers (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be obtained by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racematic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
The new active ingredients are administered orally, rectally or parenterally. The dosage depends on the mode of administration, the species, the age and the individual condition. The daily doses of the free bases, their oxides or pharmaceutically acceptable salts of the free bases range between 0.1 mg / kg and 10 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as coated tablets, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 5-100 mg of an active ingredient according to the invention.
Unit dosage forms for oral use contain as active ingredient between 5-90% of a compound of the general formula I or a pharmaceutically acceptable salt of such. To produce them, combining the active ingredient z. B. with solid, powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatin, optionally with the addition of lubricants, such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols, to tablets or to dragee cores. The dragee cores are coated, for example, with concentrated sugar solutions, which z. B. can also contain gum arabic, talc and / or titanium dioxide, or with a varnish that is dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures.
Dyes can be added to these coatings, e.g. B. to identify different drug doses.
Push-fit capsules made of gelatin and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerine, are suitable as further oral unit forms. The push-fit capsules contain the active ingredient preferably as granules, e.g. B. in a mixture with fillers such as corn starch and / or lubricants such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers such as sodium metabisulphite (Na2S20s) or ascorbic acid. In soft capsules, the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as liquid poly ethylene glycols, and stabilizers can also be added.
As unit dosage forms for the reactal application, for. B. suppositories into consideration, which consist of a combination of an active ingredient with a suppository base mass. As a suppository base are z. B. natural or synthetic triglycerides, paraffinic hydrocarbons, polyethylene glycols or higher alkanols. Gelatin rectal capsules, which consist of a combination of the active ingredient with a base material, are also suitable.
As a base material are such. B. liquid triglycerides, poly ethylene glycols or paraffinic hydrocarbons.
Ampoules for parenteral, in particular intramuscular, administration preferably contain a water-soluble salt of an active ingredient in a concentration of preferably (), 5-5%, optionally together with suitable stabilizers and buffer substances, in an aqueous solution.
The following instructions are intended to explain the production of tablets, coated tablets, capsules, suppositories and ampoules in more detail: a) 250 g of (4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine hydrochloride with 175.80 g of lactose and 169, 70 g of potato starch mixed, the mixture moistened with an alcoholic solution of 10 g of stearic acid and granulated through a sieve. After drying, 160 g of potato starch, 200 g of talc, 2.50 g of magnesium stearate and 32 g of colloidal silicon dioxide are added and the mixture is pressed to 10,000 tablets, each 100 mg weight and 25 mg active ingredient content, which, if desired, can be provided with partial notches for finer adjustment of the dosage.
b) From 250 g of 4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine hydrochloride, 175.90 g of lactose and the alcoholic solution of 10 g of stearic acid, granules are produced that, after drying, add 56.60 g colloidal silicon dioxide, 165 g talc, 20 g potato starch and 2.50 g magnesium stearate and pressed into 10,000 sugar-coated tablets. These are then crystallized with a concentrated syrup of 502.28 g. Sucrose, 6 g shellac, 10 g gum arabic, 0.22 g dye and 1.5 g titanium dioxide coated and dried. The coated tablets each weigh 120 mg and each contain 25 mg of active ingredient.
c) To produce 1000 capsules with 10 mg active ingredient content each, mix 10 g of (4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine hydrochloride with 248 g of lactose and moisten the mixture uniformly with an aqueous solution of 2 g of gelatin and granulate them through a suitable sieve (e.g.
Sieve III according to Ph. Helv. V). The granules are mixed with 10.0 g of dried corn starch and 15.0 g of talc and filled evenly into 1000 size 1 hard gelatine capsules.
d) A suppository base is prepared from 2.5 g of 4 (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine hydrochloride and 167.5 g of Adeps solidus and 100 suppositories are poured with it, each containing 25 mg of active ingredient.
e) A solution of 10.0 g of 4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine hydrochloride in one liter of water is filled into 1000 ampoules and sterilized. One ampoule contains a 1% solution of 10 mg of active ingredient.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of intermediates not previously described, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
139 g of 1-methyl-4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) - 1,2,3,6-tetrahydropyridine are dissolved in 1500 ml of methanol and in the presence of 14 g of palladium-carbon catalyst (5% Pd ) hydrogenated at a temperature between 20-25 and under normal pressure. After 8 hours, the theoretically required amount of 13 liters of hydrogen has been absorbed. The hydrogenation is interrupted, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The crude 1-methyl-4- (5, 6-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine that remains is recrystallized from cyclohexane and then melts at 122-124.
The hydrochloride prepared from a solution of the base with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts at 205-207.
In an analogous manner, the following is obtained from equal amounts: 1-methyl-4- (4,7-dimethyl) from 1-methyl-4- (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine -2-benzofuranyl) piperidine, the hydrochloride of which melts at 242, and of 1-methyl-4- (5,7-dimethyl-2-benzofuranyl) -1,2,3,6 tetrahydropyridine the 1-methyl-4- ( 5,7-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine and its hydrochloride with a melting point of 210 2120.
Likewise, by hydrogenation in the presence of 8 g of catalyst in 800 ml of methanol up to the absorption of 5 liters of hydrogen, and otherwise analogously from 56.0 1-methyl-4 [5,6- (trimethylene) -2-benzofuranyl] - 1,2,3,6-tetrahydropyridine, 1-methyl-4- [5,6- (trimethylene) -2-benzofuranyl] piperidine and its hydrochloride.
The starting materials can be prepared in the following way: a) 58.5 g of 4,5-dimethylsalicyldehyde, 64.0 g of 4- (chloromethyl) pyridine hydrochloride, 240 g of potassium carbonate and 2.0 g of potassium iodide are added to 500 ml of dimethylformamide Stirring heated to 150-170 for 20 hours. The reaction mixture is then suction filtered and the filter residue is washed with one liter of chloroform. The combined filtrates are evaporated in vacuo and the evaporation residue is dissolved in 150 ml of methylene chloride and chromatographed on 2000 g of aluminum oxide (activity II, neutral).
The first fraction eluted with 2.8 liters of methylene chloride is 4- (5,6-dimethyl-2- (benzofuranyl) pyridine. After recrystallization from hexane, the compound melts at 168-170 °. This with a solution of hydrogen chloride Hydrochloride prepared in methyl acetate melts after recrystallization from ethyl acetate at 278-280.
In an analogous manner, from 58.5 g of 3,6-dimethylsalicylaldehyde, 4- (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl) pyridine of melting point 78-80 ", hydrochloride hydrate, melting point 266-269", is obtained from 58.5 g of 3,5-dimethylsalicylaldehyde 4- (5,7 dimethyl-2-benzofuranyl) pyridine of melting point 107-109 ″, hydrochloride melting point 285, from 62.8 g of 4,5- (trimethylene) -salicylaldehyde (6-hydroxy5-indancarboxaldehyde, cf. J. Amer. Chem. Soc.
77, 2466-75) 4- [5, 6-trimethylene) -2-benzofuranylj-pyridine, m.p. 90-92.
b) 79.0 g of 4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) pyridine are dissolved in 750 ml of methanol and stirred with 100 ml of methyl iodide at 40-45 ° for 20 hours. The solution is then cooled to -200 and the precipitated salt is suction filtered and washed with 150 ml of isopropanol. After recrystallization from isopropanol, the 1-methyl-4- (5,6 dimethyl-2-benzofuranyl) pyridinium iodide obtained melts at 219-221.
In an analogous manner, using 79.0 g of 4- (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl) -pridine, 1-methyl-4- (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl) -pyridinium- iodide of melting point 316-320, of 79.0 g of 4- (5,7-dimethyl-2-benzofuranyl) -pyridine the 1-methyl-4- (5,7-dimethyl-2-benzofuranyl) -pyridinium -iodide of m.p. 268-270 ", and of 83.4 g of 4- [5,6- (trimethylene) -2-benzofuranyl] -pyridine is 1-methyl-4- [5,6- (trimethylene) -2 benzo-furanyl] pyridinium iodide of m.p. 194-197.
c) To a solution of 99 g of 1-methyl-4- (5,6-dimethyl-2benzofuranyl) pyridinium iodide in 1500 ml of methanol, a solution of 45.0 g of sodium borohydride in 190 ml of water is added dropwise with stirring and external cooling that the reaction temperature does not rise above 35O. The solution is then stirred at room temperature after 15 hours.
The methanol is then evaporated off in vacuo, the remaining aqueous phase is extracted twice with 750 ml of chloroform each time, and the chloroform solution is dried over sodium sulphate, filtered and evaporated. The oily residue is recrystallized from cyclohexane, 1-methyl-4 (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine of melting point 124-126 "being obtained Hydrochloride prepared from a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts after recrystallization from acetone at 231-233.
1-methyl-4- (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl) -1,2 is obtained analogously from 99 g of 1-methyl-4- (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl) pyridinium iodide, 3, 6-tetrahydropyridine of melting point 69-71 ", hydrochloride melting point 281-283; from 99 g of 1-methyl-4- (5,7-dimethyl-2-benzofuranyl) pyridinium iodide the 1-methyl- 4- (5,7-dimethyl-2-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine of m.p. 99-102, hydrochloride m.p. 250-252 and from 102 g of 1-methyl-4- [5 , 6- (trimethylene) -2-benzofuranyl] pyridinium iodide, 1-methyl-4- [5,6- (trimethylene) -2-benzofuranyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridine and its hydrochloride.
Example 2
21.4 g of 4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) pyridine are dissolved in 350 ml of ethanol and in the presence of one equivalent of hydrogen chloride and 4 g of palladium-carbon (5%) at a temperature between 70 and 80 hydrogenated at an initial pressure of 80 bar. The theoretical amount of hydrogen has been absorbed after about 15 hours. The hydrogenation is interrupted, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 500 ml of 10% aqueous methanesulfonic acid solution, and the acidic solution is extracted with ether. The aqueous solution is then adjusted to pH 12 by adding 30% sodium hydroxide solution and extracted with one liter of chloroform. The chloroform solution is dried with sodium sulfate, filtered and evaporated.
4- (5,6-Dimethyl-2benzofuranyl) piperidine is prepared from the main fraction with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate. Its hydrate melts after recrystallization from methanol-ethyl acetate at 230-233.
Using 21.4 g of 4- (5,7-dimethyl-2-benzofuranyl) -pyridine, 4- (5,7-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine hydrochloride of melting point 2160 is obtained analogously, and using of 22.6 g of 4- (5,6-trimethylene-2benzofuranyl) -pyridine 4- (5,6-trimethylene-2benzofuranyl) -piperidine hydrochloride of m.p. 229-230.
The starting materials are produced according to example la).