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PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I
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in welcher Rl Wasserstoff, einen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-12 oder einen gesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-12 Kohlenstoffatomen, welche Reste durch Hydroxylgruppen substituiert und/oder durch Sauerstoff unterbrochen sein können, oder einen Phenyl (niederalkyl)-rest bedeutet, in dessen Benzolring höchstens drei Wasserstoffatome durch Substituenten aus der aus Halogen bis Atomnummer 35, niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen,
der Methylendioxy- und der Trifluormethylgruppe bestehenden Gruppe ersetzt sein können und dessen Niederalkylkette an einem ihrer nicht direkt mit dem Ringstickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatome durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R3 und R4 je eine Methylgruppe oder R3 eine Cycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen und R4 Wasserstoff, oder R3 und R4 zusammen eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bedeuten, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher Zu ein einwertiges Anion oder das Normaläquivalent eines mehrwertigen Anions, und R, einen Rest entsprechend der Definition für Rl oder einen analogen Rest,
der nichtaromatische Doppel- oder Dreifachbindungen und/oder einen Oxorest enthält und im übrigen der Definition für Rl entspricht, bedeutet, und R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel III
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in welcher R2, R3 und R4 die unter der Formel 1 angegebene Bedeutung haben, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
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in welcher R, die unter der Formel II angegebene Bedeutung hat und R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, katalytisch zur entsprechenden Piperidinverbindung der allgemeinen Formel I hydriert, und gegebenen falls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der dort angegebenen allgemeinen Formel IV, die als Gruppe R eine gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte Benzylgruppe enthält, deren Abspaltung vermieden werden soll, in Gegenwart eines Äquivalents Chlorwasserstoff bis zur Aufnahme der äquimolaren Menge Wasserstoff hydriert.
2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der dort angegebenen allgemeinen Formel IV, die als Gruppe Rl eine gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte Benzylgruppe enthält, welche hydrogenolytisch abgespalten werden soll, bis zur Aufnahme der doppeltmolaren Menge Wasserstoff hydriert.
3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1 -Methyl-4-(5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze herstellt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Piperidinderivate entsprechen der allgemeinen Formel I
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in welcher Rl Wasserstoff, einen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-12 oder einen gesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-12 Kohlenstoffatomen, welche
Reste durch Hydroxylgruppen substituiert und/oder durch Sauerstoff unterbrochen sein können, oder einen Phenyl (niederalkyl)-rest bedeutet, in dessen Benzolring höchstens drei Wasserstoffatome durch Substituenten aus der aus Halogen bis Atomnummer 35, niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen, der Methylendioxy- und der Trifluormethylgruppe bestehenden Gruppe ersetzt sein können und dessen Niederalkylkette an einem ihrer nicht direkt mit dem Ringstickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatome durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, R2Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R3 und R4 je eine Methylgruppe oder R3 eine Cycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen und R4 Wasserstoff oder R3 und R4 zusammen eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bedeuten.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Additionssalzen, insbesondere pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel list Rl als gesättigter aliphatischer oder cycloaliphatischer, gegebenenfalls definitionsgemäss substituierter oder durch Sauerstoff unterbrochener Kohlenwasserstoffrest, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Heptyl-, 1-Methylhexyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Dodecyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentyläthyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Norbornanylmethyl-, Bicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl-, 1-Adamantylmethyl-, 3 -Cyclohexan- 1 -ylmethyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxybutyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-, 2-Hydroxycyclohexyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Äthoxy äthyl-, 2-Isopropoxyäthyl-, 3-Methoxypropyl-,
2-Butoxyäthyl-, 2,3-Dimethoxypropyl-, 3,3-Diäthoxybutyl-, 2-(2-Äthoxyäthoxy)-äthyl-, 2-Cyclohexyloxyäthyl-, 2-(1-Adamantyloxy)- äthyl-, Tetrahydro-furfuryl-, (2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4yl)-methyl- oder 2-(2-Methyl- 1 ,3-dioxolan-2-yl)-äthyl-gruppe oder gegebenenfalls eine Methylgruppe. Als gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte Phenyl-(niederalkyl)-gruppe ist Rlvorzugsweise eine solche mit 1-3 Kohlenstoffatomen in der Niederalkylkette. Niedere Alkyl- und Alkoxygruppen als Substituenten der Phenylreste enthalten 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome und sind in erster Linie Methyl- bzw. Methoxygruppen.
Als Beispiele von gegebenenfalls definitionsgemäss substituierten Phenyl-(niederalkyl)-resten seien die Benzylgruppe, die p-Fluor-, o-, m- oder p-Chlor-, p-Brom-, 3,4-Dichlor-, p-Methyl-, p-Isopropyl-, o- oder p-Methoxy-, p-Äthoxy-, p-Isopropoxy-, 3,4-Dimethoxy-, 3,4,5-Trimethoxy-3,4-Methylendioxy- und p-Trifluormethylbenzylgruppe sowie die Phenäthyl-, a-Methylphenäthyl-, 2 Phenylpropyl-, ss-Hydroxyphenäthyl- oder 3-Hydroxy-3phenylpropylgruppe, welche beispielsweise analog zu den vorgenannten Benzylgruppen substituiert sein können, genannt.
Als niedere Alkylgruppe ist R2 insbesondere eine solche mit 1-4 Kohlenstoffatomen und vor allem die Methylgruppe.
Als Cycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen ist R3 beispielsweise die Cycloheptyl- oder Cyclooctylgruppe, vorzugsweise jedoch die Cyclopentylgruppe und vor allem die Cyclohexylgruppe.
Eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe R3 + R4 steht vorzugsweise in 5,6-Stellung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie hemmen an der Ratte und an weiteren Versuchstierarten nach oraler und subcutaner Verbareichung im Dosisbereich von 2 bis 100 mg/ kg die Monoaminoxidase, insbesondere selektiv deren A Form, wie aus den Resultaten der isotopischen Bestimmung der Enzymaktivität hervorgeht. Zugleich hemmen sie an der Ratte bei oraler und subcutaner Applikation von 2 bis 100 mg/ kg die Aufnahme von Noradrenalin ins Herz und hemmen auch die Aufnahme von Serotonin in die Mittelhirnsynaptosomen von Ratten. Überdies hemmen sie dieAufnahme von Serotonin in menschliche Blutplättchen in vitro in Abhängigkeit von der Konzentration.
Ferner antagonisieren sie bei intraperitonealer Verabreichung an der Ratte in Dosen von 2 bis 40 mg/kg die Wirkung von Tetrabenazin. Zusammen mit einem günstigen therapeutischen Index charakterisieren die obengenannten Eigenschaften die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren als Antidepressiva, die z. B. oral oder parenteral zur Behandlung von Gemütsdepressionen verabreicht werden können.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rl ein Wasserstoffatom bedeutet, während R2 Wasserstoff ist und R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben. Ebenfalls wichtig sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als Rl eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, vor allem die Methylgruppe, ferner die Allyl-, 3-Hydroxybutyl- oder Cyclopropylmethylgruppe enthalten, während R2 Wasserstoff bedeutet und R3 und R4 die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen haben. Besonders wichtige Verbindungen sind z. B. das 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin und dessen pahramzeutisch annehmbare Säureadditionssalze, wie z. B. das Hydrochlorid.
Die neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher Ze ein einwertiges Anion oder das Normaläquivalent eines mehrwertigen Anions, und Ra einen Rest entsprechend der Definition für Rl oder einen analogen Rest, der nichtaromatische Doppel- oder Dreifachbindungen und/oder einen Oxorest enthält und im übrigen der Definition für Rl entspricht, bedeutet, und R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel III
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in welcher R2, R3 und R4 die unter der Forme I angegebene Bedeutung haben,
oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
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in welcher Ri die unter der Formel II angegebene Bedeutung hat und R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, katalytisch zur entsprechenden Piperidinverbindung der allgemeinen Formel I hydriert, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Die katalytische Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III und IV kann unter Verwendung von üblichen Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium auf Kohle oder Platinoxid, von Rhodiumkatalysatoren, wie Rhodium auf Kohle oder auf Aluminiumoxid, oder von Legierungsskelett-Katalysatoren, wie Raney-Nickel, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, bei Raumtemperatur und Normaldruck oder mässig erhöhten Temperaturen bis ca.
100oC und erhöhten Drücken bis ca. 100 bar durchgeführt werden. Die Hydrierung der Tetrahydropyridinderivate der allgemeinen Formel IV geht im allgemeinen unter milderen Bedingungen vor sich als die Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel III und insbesondere solchen der allgemeinen Formel II. Für die Hydrierung der zuletzt genannten Verbindungen kommen insbesondere Rhodium-Aluminiumoxid-Katalysatoren in Betracht. Hydrierungen von Verbindungen der allgemeinen Formel IV, die als Gruppe Rl eine gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte Benzylgruppe enthalten, deren Abspaltung vermieden werden soll, werden in Gegenwart eines Äquivalents Chlorwasserstoff bis zur Aufnahme der äquimolaren Menge Wasserstoff hydriert.
Als Beispiele von hydrierbaren Gruppen Real, die bei der verfahrensgemässen Hydrierung definitionsgemässe Gruppen Rl ergeben, seien die Allyl-, 2-Methylallyl-, 2-Propinyl-, 3-Cyclo hexen- 1 -ylmethyl-, 5-Norbornen-2-ylmethyl-, Cinnamyl-, 3 Oxobutyl-, Phenacyl- und 2-Benzoyläthyl-gruppe genannt. Die gleichzeitige Hydrierung dieser Gruppen erfordert ebenso wie die hydrogenolytische Abspaltung einer gegebenenfalls substituierten Benzylgruppe Rl keine besonderen Reaktionsbedingungen oder Katalysatoren, sofern man bis zur Aufnahme der theoretisch erforderlichen Menge Wasserstoff hydriert, d. h.
beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, die als Gruppe R, eine gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte Benzylgruppe enthält, welche hydrogenolytisch abgespalten werden soll, bis zur Aufnahme der doppeltmolaren Menge Wasserstoff. Indessen kann, wie bereits erwähnt, insbesondere die selektive Hydrierung der cyclischen Doppelbindung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV unter Erhaltung einer Benzylgruppe Rl auch gut durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können analog zu dem in der schweiz. Patentschrift Nr. 451 963 für die Herstellung des unsubstituierten 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin und einzelner analoger Verbindungen beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Dieses Verfahren geht von gemäss der Definition für R3 und R4 substituiertem Salicylaldehyd aus, der zunächst entsprechend einem bereits bekannten Verfahren [J.
Org. Chem. 21, 1039-1041(1956)] mit 4-Picolin in Acetanhydrid zum Essigsäureester des gegebenenfalls entsprechend substituierten o-[2-(4-Pyridyl)-vinylj-phenols kondensiert wird. Durch Bromaddition werden daraus die entsprechenden 0-[1 ,2-Dibrom-2-(4-pyridyl)-äthyl] -verbindungen erhalten, welche entweder direkt mittels eines Alkalihydroxids oder -alkoholats in alkoholischer Lösung zu entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II cyclisiert oder zunächst mit Natriumacetat in Essigsäure in die entsprechenden o-[2-Brom2-(4-pyridyl)-vinyl]-verbindungen umgewandelt werden, die sich ganz analog zu Verbindungen der allgemeinen Formel II cyclisieren lassen.
Analog zu einer zweiten, in der schweiz-Patentschrift Nr.
501 610 beschriebenen Reaktionsfolge wird der definitionsgemäss substituierte Salicylaldehyd zunächst in seinen Methyl äther übergeführt, dieser zum entsprechenden Alkohol reduziert, letzterer über das Chlorid in das entsprechend substituierte (-Methoxyphenyl)-acetonitril umgewandelt, dieses mit Isonicotinsäureäthylester zum entsprechenden C-acylierten (o Methoxyphenyl)-acetonitril kondensiert und schliesslich eine Alkalimetall-Verbindung dieses Nitrils durch Einwirkung von konzentrierter Bromwasserstoffsäure zum gewünschten, gegebenenfalls substituierten 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin cyclisiert.
Es wurde nun eine weitere Reaktionsfolge gefunden, die in den wichtigsten Fällen auch von substituiertem Salicylaldehyd ausgeht, jedoch einfacher durchzuführen und kürzer ist als die obenerwähnten bekannten Reaktionsfolgen. Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V,
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in welcher R2. R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, R2 jedoch vorzugsweise Wasserstoff bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem 4 (Halogenmethyl)-pyridin, insbesondere mit 4-(Chlormethyl)pyridin oder 4-(Brommethyl)-pyridin, zu einem Äther der allgemeinen Formel VI,
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umsetzt, in welchen R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, und diesen Äther durch Erhitzen in An- oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels cyclisiert.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neue Stoffe.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel V mit 4-(Chlormethyl)- oder 4-(Brommethyl)-pyridin kann z. B. in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B.
Dimethylformamid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, bei Temperaturen zwischen ca. 50 und 150 , vorzugsweise bei ca. 70-100o durchgeführt und gewünschtenfalls durch Zugabe einer geringen Menge Kalium- oder Natriumjodid beschleunigt werden.
Der nachfolgende Ringschluss wird z. B. durch Erhitzen der isolierten, aber nicht notwendigerweise gereinigten Verbindungen der allgemeinen Formel VI auf Temperaturen zwischen ca.
240 und 320 vollzogen. Der Ringschluss kann jedoch gegebe nenfalls auch im gleichen Arbeitsgang wie die Ätherbildung und unter den für diese ohnehin erforderlichen Reaktionsbedingungen oder nötigenfalls durch Erhitzen während längerer Zeit und/oder auf höhere Temperaturen innerhalb des angegebenen Bereichs durchgeführt werden, wobei ein Überschuss an säurebindendem Mittel als Kondensationsmittel wirken mag.
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II erhält man durch Quaternierung mit reaktionsfähigen Estern von
Hydroxyverbindungen, die aus dem Rest R und der Hydro xygruppe bestehen, die Verbindungen der allgemeinen Formel
III. Die Quaternierung kann in üblicher Weise in einem iner ten organischen Lösungsmittel, z. B. in dem niederen Alkanol, das auch dem reaktionsfähigen Ester zugrundeliegt, weiter z. B. in Äthylacetat, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Raum temperatur oder mässig erhöhten Temperaturen bis ca. 100o durchgeführt werden.
Durch partielle Reduktion von Verbindungen der allgemei nen Formel III erhält man Verbindungen der allgemeinen
Formel IV. Die Reduktion wird vorzugsweise mit Hilfe von
Natrium- oder Kaliumborhydrid in organisch-wässrigem
Medium durchgeführt, indem man beispielsweise zur vorgeleg ten Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel III in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Äthanol oderen deren Gemischen mit Wasser allmählich eine wässrige
Lösung von Natriumborhydrid zufügt und das Reaktionsge misch anschliessend noch einige Zeit weiterreagieren lässt, wobei eine Reaktionstemperatur zwischen ca. 5 und 600C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 35ob, eingehalten wird.
Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Ausgangsstoffe in freier Form oder in Form ihrer
Säureadditionssalze oder gegebenenfalls auch als Hydrate der letzteren. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise in die freien Basen übergeführt werden, z. B. mit basischen
Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalte nen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen
Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salz komponente gewünschten Säure.
Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entste hende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abge trennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Äthylace tat, Methanol, Äther, Aceton, Methyläthylketon, Aceton Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier
Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze einge setzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind.
Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwen denden Salze gut Bristallisierbar und nicht oder wenig hygro skopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemei nen Formel 1 können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen. Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufrgund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racematischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen, ihrer 5 Oxide oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-100 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 5-90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist.
Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, undgegebe- nenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S20s) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Poly äthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die reaktale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrund masse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse bestehen.
Als Grundmasse eignen sich z. B. flüssige Triglyceride, Poly äthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise (),5-5 %, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und Ampullen näher erläutern: a) 250 g (4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin hydrochlorid werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) Aus 250 g 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin- hydrochlorid, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, dass man nach dem Trocknen mit 56.60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragée-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxid überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.
c) Um 1000 Kapseln mit je 10 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 10 g (4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)piperidin-hydrochlorid mit 248 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässrigen Lösung von 2 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z. B.
Sieb III nach Ph. Helv. V). Das Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekapseln der Grösse 1.
d) Man bereitet eine Suppositoriengrundmasse aus 2,5 g 4 (5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin-hydrochlorid und 167,5 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 25 mg Wirkstoffgehalt.
e) Eine Lösung von 10,0 g 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin-hydrochlorid in einem Liter Wasser wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine 1 %ige Lösung von 10 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
139 g 1-Methyl-4-(5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)- 1,2,3,6- tetrahydropyridin werden in 1500 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 14 g Palladium-Kohle-Katalysator (5% Pd) bei einer Temperatur zwischen 20-25 und unter Normaldruck hydriert. Nach 8 Stunden ist die theoretisch erforderliche Menge von 13 Liter Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende, rohe 1 Methyi-4-(5 ,6-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin wird aus Cyclohexan umkristallisiert und schmilzt dann bei 122-124 .
Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 205-207 .
In analoger Weise erhält man aus gleichen Mengen: von 1-Methyl-4-(4,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin das 1 -Methyl-4-(4,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin, dessen Hydrochlorid bei 242 schmilzt, und von 1-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,6 tetrahydropyridin das 1-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzo- furanyl)-piperidin und dessen Hydrochlorid vom Smp. 210 2120.
Ebenfalls erhält man durch Hydrierung in Gegenwart von 8 g Katalysator in 800 ml Methanol bis zur Aufnahme von 5 Liter Wasserstoff, und im übrigen analog aus 56,0 1-Methyl-4 [5,6- (trimethylen)-2-benzofuranyl] - 1,2,3,6-tetrahydropyridin das 1-Methyl-4-[5,6-(trimethylen)- 2-benzofuranyl]-piperidin und dessen Hydrochlorid.
Die Ausgangsstoffe können auf folgende Weise hergestellt werden: a) 58,5 g 4,5-Dimethylsalicyldehyd, 64,0 g 4-(Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid, 240 g Kaliumcarbonat und 2,0 g Kaliumjodid werden in 500 ml Dimethylformamid unter Rühren 20 Stunden auf 150-170 erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch genutscht und der Filterrückstand mit einem Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 150 ml Methylenchlorid gelöst und an 2000 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert.
Die erste mit 2,8 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(5,6-Dime thyl-2-(benzofuranyl) -pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 168-170'. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 278-280 .
In analoger Weise erhält man aus 58,5 g 3,6-Dimethylsalicylaldehyd das 4-(4,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin vom Smp. 78-80", Hydrochlorid-Hydrat, Smp. 266-269", aus 58,5 g 3,5-Dimethylsalicylaldehyd das 4-(5,7 Dimethyl-2-benzofuranyl) -pyridin vom Smp. 107-109", Hydrochlorid Smp. 285 , aus 62,8 g 4,5-(Trimethylen)-salicylaldehyd (6-Hydroxy5-indancarboxaldehyd, vgl. J. Amer. Chem. Soc.
77, 2466-75) das 4-[5 ,6-Trimethylen)-2-benzofuranylj- pyridin, Smp. 90-92 .
b) 79,0 g 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 750 ml Methanol gelöst und mit 100 ml Methyljodid 20 Stunden bei 40-45O gerührt. Hierauf wird die Lösung auf - 200 abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abgenutscht und mit 150 ml Isopropanol nachgewaschen. Nach Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt das erhaltene 1-Methyl-4-(5,6 dimethyl-2-benzofuranyl) -pyridinium-jodid bei 219-221 .
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 79,0 g 4-(4,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pridin das 1 -Methyl-4-(4,7-dimethyl-2-benzofuranyl) -pyri- dinium-jodid vom Smp. 316-320 , von 79,0 g 4-(5,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin das 1 -Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-pyri- dinium-jodid vom Smp. 268-270", und von 83,4 g 4-[5,6-(Trimethylen)-2-benzofuranyl]- pyridin das 1-Methyl-4-[5,6-(trimethylen)-2-benzo- furanyl]-pyridinium-jodid vom Smp. 194-197 .
c) Zu einer Lösung von 99 g 1-Methyl-4-(5,6-dimethyl-2benzofuranyl)-pyridinium-jodid in 1500 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 45,0 g Natriumborhydrid in 190 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 35O steigt. Anschliessend wird die Lösung nach 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 750 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei das 1-Methyl-4 (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin vom Smp. 124-126" erhalten wird. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton bei 231-233 .
Analog erhält man aus 99 g 1-Methyl-4-(4,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid das 1-Methyl- 4-(4,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-1,2,3 ,6-tetrahydro- pyridin vom Smp. 69-71", Hydrochlorid Smp. 281-283 ; aus 99 g 1-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)pyridinium-jodid das 1-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzo- furanyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin vom Smp. 99-102 , Hydrochlorid Smp. 250-252 und aus 102 g 1-Methyl-4-[5,6-(trimethylen)-2-benzo- furanyl]-pyridiniumjodid das 1-Methyl-4-[5,6-(tri- methylen)-2-benzofuranyl]-1,2,3,6-tetrahydro- pyridin und dessen Hydrochlorid.
Beispiel 2
21,4 g 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 350 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart eines Äquivalent Chlorwasserstoff und 4 g Palladium-Kohle (5 %ig) bei einer Temperatur zwischen 70 bis 80 und einem Anfangsdruck von 80 bar hydriert. Nach ca. 15 Stunden ist die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml 10%der wässriger Methansulfonsäurelösung gelöst, die saure Lösung mit Äther extrahiert. Hierauf wird die wässrige Lösung durch Zugabe von 30%iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und mit einem Liter Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Aus der Hauptfraktion wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat das 4-(5,6-Dimethyl-2benzofuranyl)-piperidin bereitet. Dessen Hydrat schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol-Äthylacetat bei 230-233 .
Analog erhält man unter Verwendung von 21,4 g 4-(5,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin das 4-(5,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)piperidin-hydrochlorid vom Smp. 2160, und unter Verwendung von 22,6 g 4-(5,6-Trimethylen-2benzofuranyl)-pyridin das 4-(5,6-Trimethylen-2benzofuranyl)-piperidin-hydrochlorid vom Smp. 229-230 .
Die Ausgangsstoffe werden gemäss Beispiel la) hergestellt.