CH592685A5

CH592685A5 - 3'-Fluro-pyrimidine nucleosides prepn - by demesylation of 5'-O-mesyl derivs

Info

Publication number: CH592685A5
Application number: CH1736973A
Authority: CH
Original assignee: Akad Wissenschaften Ddr
Priority date: 1972-12-12
Filing date: 1973-12-12
Publication date: 1977-11-15
Also published as: CS179035B1; SU666184A1; DD103241A1; HU168712B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-pyrimidin-nucleosiden der allgemeinen Formel:
EMI1.1
worin X das Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die NH Gruppe, R das Wasserstoffatom, einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest, ein Halogenatom, die Hydroxy- oder SH-Gruppe bedeuten.

Es ist aus DWP 75.084 bekannt, Verbindungen der Formel I aus den entsprechenden Pyrimidin-2,3'-anhydro-2'desoxynucleosiden herzustellen. So wird z. B. das als selektiver Hemmstoff der DNS-Synthese bekannte 3'-Desoxy-3' fluor-thymidin (Formel I, X = O, R = CH3) durch Umsetzung von 2,3' -Anbydro-2' -desoxy-ss -D-xylofuranosylthymin mit HF in Dioxan in Gegenwart von Aluminiumfluorid als Katalysator hergestellt und anschliessend chromatographisch gereinigt.

Die als Ausgangsprodukt des Verfahrens verwendete Anhydro-Verbindung ist jedoch nur entweder in einer mit mässiger Ausbeute verlaufenden Mehrstufensynthese (Thymidine 5'-O-Trityl-thymidino 3'-O-Mesyl-5'-O-trityi-thymidino 2,3'-Anhydro-1-[2-desoxy-5-O-trityl-ss-D-xylofuranosyl]- thymin 2,3'-Anhydro-2'-desoxy-ss-D-xylofuranosylthymin) oder in einer Direktsynthese, die jedoch eine aufwendige Trennung erfordert (DWP 77.233), aus Thymidin zugänglich.

Deshalb sind der Anwendung des Verfahrens nach DWP 75.084 Grenzen gesetzt.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Pyrimidin Nucleoside der Formel I ausgehend von gut zugänglichen Ausgangsstoffen herzustellen.

Erfindungsgemäss werden 2',3' -Didesoxy-3'-fluor-pyri- midin-nucleoside hergestellt, indem man 2',3'-Didesoxy-3' fiuor-5' -O-mesyl-pyrimidin-nucleoside der allgemeinen Formel:
EMI1.2
worin X und R die oben genannten Bedeutungen haben und R' Methansulfonyl bedeutet, in alkalischem Milieu oder ein Alkalisalz der Verbindung der Formel II mit einem von einer organischen Carbonsäure abgeleiteten Acylierungsmittel behandelt, die entstandene Acylverbindung der allgemeinen Formel:
EMI2.1
worin R2 eine von einer organischen Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe bedeutet, isoliert und anschliessend die Acylgruppe abspaltet.

Gemäss einer ersten Verfahrensvariante wird so verfahren, dass man die Verbindung der Formel II mit wässrig-alkoholischer Natronlauge unter Rückfiuss behandelt, anschliessend neutralisiert und das nach Einengen im Vakuum erhaltene getrocknete Substanz-Salz-Gemisch mit Acetylierungsmitteln, vorzugsweise mit Acetanhydrid in Pyridin, behandelt, die gebildete 5'-O-Acetylverbindung (Formel III, R2 = COCH3) mit vorzugsweise Chloroform extrahiert, das Lösungsmittel entfernt und mit vorzugsweise methanolischem Ammoniak entacetyliert.

Eine weitere vorteilhafte Ausführungsvariante des Verfahrens besteht darin, die als Zwischenstufe zur Isolierung dienenden Fluornucleoside der allgemeinen Formel III, in der X und R die oben genannte Bedeutung haben und R2 einen Acetyl- oder Benzoylrest bedeuten, direkt aus den 5'-O-Mesyl-Nucleosiden der allgemeinen Formel II (R1 = Mesyl) durch Behandlung mit Alkaliacetaten oder -benzoaten, vorzugsweise mit Kaliumacetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid oder Acetanhydrid, bei erhöhter Temperatur herzustellen. Durch Entacylierung mit vorzugsweise methanolischem Ammoniak werden die gewünschten 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-pyrimidin-nucleoside der Formel 1 erhalten.

Die als Ausgangsmaterial des Verfahrens eingesetzten Mesylverbindungen der Formel II sind nach DWP 83.142 aus den mesylierten Anhydroverbindungen in guter Ausbeute zugänglich. So wird 3'-Desoxy-3' -fiuor-5' -O-mesyl-thymidin (Formel II, X = O, R = CH3, R1 = Mesyl) aus 2,3'-Anhydro-l (2-desoxy-5-O-mesyl-ss-D-xylo-furanosyl)-thymin in 6 1pro- zentiger Ausbeute gewonnen.

Gegenüber der Umsetzung nach DWP 83.142 kann die erforderliche Lösungsmittelmenge um ca. 60% verringert und die Reaktionszeit um die Hälfte verkürzt werden, wenn die Reaktion in einem Schüttel(Rühr-)autoklav durchgeführt wird.

Die erfindungsgemässe Umsetzung beschreitet neue Wege, da Entmesylierungen an Verbindungen dieser Art bisher nicht bekannt sind und durch die Anwesenheit eines alkalilabilen Substituenten in 3'-Position (Fluor) bei der alkalischen Behandlung von Fluor-Nucleosiden der allgemeinen Formel II oder III eine Vielzahl von Nebenreaktionen zu befürchten waren. Überraschenderweise entstehen dabei jedoch praktisch nur Verbindungen der Formel I in guter Ausbeute, so dass keine ungewöhnlichen Reinigungsoperationen erforderlich sind. Es ist lediglich die Abtrennung vom gebildeten bzw. eingesetzten überschüssigen Salz notwendig, die entweder (analog DWP 75.084) durch Chromatographie an Kieselgel oder erfindungsgemäss durch Extraktion des $'-O-Acetyl-Derivates (Formel III, R2 = COCH3) mittels organischer Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform, erfolgt.

Die Acetylierung von Verbindungen der Formel I, Extraktion der Acetylverbindung und nachfolgende Entacetylierung verlaufen ohne Ausbeuteverluste.

Die Erfindung soll anschliessend an Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.

Beispiel 1 3'-Desoxy-3'-fluor-thymidin (Formel I, X = O, R = CH3) a) Herstellung der Ausgangsverbindung
1 g 2' ,3'-Anhydro- 1-(2-desoxy-5-O-mesyl-ss-D-xylo- furanosyl)-thymin werden mit der gleichen Gewichtsmenge AIF3 in 200 ml einer 0,1prozentigen HF/Dioxan-Lösung suspendiert und in einem verschlossenen Stahlgefäss 1 Stunde lang in einem auf 1700 vorgeheizten Ölbad erhitzt. Man schüttelt während der Reaktionszeit mehrmals kräftig oder benutzt einen heizbaren Schüttelautoklav. Danach wird rasch abgekühlt, die Lösung mit 50 ml Wasser verdünnt und durch Zugabe von überschüssigem festem Calciumcarbonat neutralisiert. Dann wird vom festen Niederschlag abgetrennt und dieser mehrmals mit Aceton gewaschen.

Aus insgesamt 131 derartigen Ansätzen werden 163 g rohes 3'-Desoxy-3'-fluor-5'- O-mesyl-thymidin (Formel II, X = O, R = CH3, R1 = Mesyl) erhalten.

b) Umsetzung zu Verbindungen der Formel I (X= O,R=CH3)
Jeweils 50 g des nach a) hergestellten Rohproduktes werden in 3 Liter Äthanol gelöst, mit 600 ml 1n NaOH versetzt und 1 Stunde lang unter Rückfiuss erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit 1n HCI neutralisiert. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der so aus den oben erwähnten 163 g Rohprodukt erhaltene Rückstand wird in 500 ml Pyridin gelöst und unter Rühren und Eiskühlung mit 50 ml Acetanhydrid versetzt. Man belässt 12 Stunden lang bei Raumtemperatur und engt danach im Vakuum ein. Der ölige Rückstand wird in 500 ml Wasser gelöst und in mehreren Portionen mit insgesamt 2,5 Liter Chloroform extrahiert. Die vereinten Extrakte werden im Vakuum zur Trockne eingeengt.

Der sirupöse Rückstand wird in 200 ml methanolischem Ammoniak (bei 0 gesättigt) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur aufbewahrt. Der nach Entfernen des methanolischen Ammoniaks verbleibende Rückstand (34 g) wird an 1 kg Kieselgel (0,05-0,2 mm Korngrösse) mit Chloroform/Methanol (98 :2, v/v) als Fliessmittel gereinigt. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 20,3 g 3'-Desoxy-3'-fluor-thymidin vom Smp. 173-174". Das Produkt ist mit authentischer Substanz identisch.

Beispiel 2 5'-O-Acetyl-3' -desoxy-3' -fluor-thymidin (Formel III, X = O, R = CH3, R2 = COCH3)
235 mg 5'-O-Mesyl-3'-desoxy-3'-fluor-thymidin (Formel II, X = O, R = CH3) werden mit der gleichen Gewichtsmenge trockenem Kaliumacetat in 30 ml Acetanhydrid 3 Stunden lang auf 135 erhitzt. Darauf wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst und das Produkt durch dreimaliges Ausschütteln mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und danach im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an 50 g Kieselgel H mit Chloroform-Methanol (95 :5) als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 166 mg (80%).

Smp. 98-99" (Äthanol).

Entacetylierung dieses Produkts analog nach Beispiel 1 führt quantitativ zu 3'-Desoxy-3'-fluor-thymidin vom Smp.

172,5-173,5".

Beispiel 3
2',3'-Didesoxy-3'-fluor-uridin (Formel I, X = O, R = H)
Analog Beispiel 1 werden aus 600 mg 2,3'-Anhydro-1 (2-desoxy-5-O-mesyl-ss-D-xylqfuranosyl)-uracil 90 mg 2',3' Didesoxy-3'-fluor-uridin erhalten, das bei Verreiben mit Essigester kristallisiert und daraus umkristallisiert wird. Smp.

189-190".

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von2',3'-Didesoxy-3'-fiuor- pyrimidin-nucleosiden der allgemeinen Formel: EMI3.1 worin X das Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die NH Gruppe, R das Wasserstoffatom, einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest, ein Halogenatom, die Hydroxy- oder SH-Gruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-pyrimidin-nucleoside der allgemeinen Formel: EMI3.2 worin X und R die oben genannte Bedeutung haben und Rl Methansulfonyl bedeutet, in alkalischem Milieu oder ein Alkalisalz der Verbindung der Formel II mit einem von einer organischen Carbonsäure abgeleiteten Acylierungsmittel behandelt, die entstandene Acylverbindung der allgemeinen Formel:

: EMI3.3 worin RZ eine von einer organischen Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe bedeutet, isoliert und anschliessend die Acylgruppe abspaltet.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit wässrig-alkoholischer Natronlauge unter Rückfluss behandelt, anschliessend neutralisiert und das nach Einengen im Vakuum erhaltene Substanz-Salz-Gemisch mit einem Acetylierungsmittel, vorzugsweise Acetanhydrid in Pyridin, behandelt, die gebildete Acetylverbindung der Formel III, mit R2 = COCH3, mit vorzugsweise Chloroform extrahiert, das Lösungsmittel entfernt und mit vorzugsweise methanolischem Ammoniak entacetyliert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit einem Alkaliacetat bzw. -benzoat, vorzugsweise mit Kaliumacetat, in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid oder Acetanhydrid, zu einer Verbindung der Formel III, mit R2 = COCH3 oder COC6Hs, umsetzt und diese, nach ihrer Isolierung, mit vorzugsweise methanolischem Ammoniak entacyliert