L'invention concerne la préparation du nouveau composé nicotinoyl glycinate de ss-pyridyl carbinol répondant à la formule suivante:
EMI1.1
Ce corps dont la formule brute est Cs4Hs303N3 a un poids moléculaire de 271,2. L'invention concerne donc le procédé de préparation de ce corps selon lequel on fait réagir l'acide nicotinurique sur l'alcool nicotinique en présence d'acide sulfurique à des températures comprises entre 70 et 1500C.
En effet, ce composé présente une action thérapeutique favorable dans le domaine vasculaire et, en particulier, présente une bonne action vasodilatatrice périphérique associée à des actions hypolipémiante et hypocholestérolémiante.
La préparation du corps par le procédé selon l'invention sera mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent.
Exemple I
Dans un réacteur de 10 litres équipé de moyens d'agitation, on verse 2,5 I d'acide sulfurique concentré et on ajoute ensuite sous agitation 2,5 kg d'acide nicotinurique (la quantité d'acide nicotinurique correspond à un excès d'environ 30% par rapport à l'alcool nicotinique qui sera ajouté par la suite). La température s'élève jusqu'à 80-90oC puis s'abaisse à 65-750C.
On ajoute à ce moment-là, très rapidement et sous agitation, tout en refroidissant 1 kg d'alcool nicotinique (correspondant à 0,92 1). On maintient l'agitation pendant 15 mn, à une température de 60-70OC puis on verse la solution obtenue dans un réacteur contenant 34 I d'eau et 7,8 kg de bicarbonate de sodium. On contrôle le pH qui doit être aux environs de 7-7,5 et, si nécessaire. on l'ajuste à cette valeur puis la solution est extraite à la température de 25-30cC, deux fois avec du chlorure de méthylène (la première fois par 5 1, la seconde fois par 2,51). La solution d'extraction est ensuite lavée avec une solution soufrée de chlorure de sodium puis séchée par du sulfate de sodium et décolorée au noir de carbone.
Après filtration et lavage au chlorure de méthylène on concentre la solution à sec sous pression réduite à 50-600C. On obtient ainsi 1,2 kg d'extrait sec qui est redissous dans l'acétate d'éthyle à ébullition. On laisse cette solution refroidir tout doucement jusqu'à 0/ + 50C sous agitation lente pendant au moins 3 heures, à cette même température.
Le nicotinoyl glycinate de 5-pyridyl carbinol précipite et on le sépare par filtration et on le lave. On obtient ainsi 1 kg de produit c'est-à-dire environ 406suc en poids de rendement par rapport au matériau de départ. L'analyse montre que le produit obtenu correspond bien à la formule C14H13O3N3.
En ce qui concerne maintenant l'obtention de l'acide nicotinurique, ce composé peut être préparé en faisant réagir dans un réacteur de 40 I parfaitement sec, 2,2 kg de chlorhydrate d'éthyle glycinate et 2,8 kg de chlorhydrate de chlorure de nicotinoyle en suspension dans 16 I de dichloréthane sec. Cette suspension est chauffée sous agitation jusqu'à 60-700C et l'acide chlorhydrique se dégage. Lorsque tout l'acide chlorhydrique a été évacué le mélange réactionnel est refroidi à 20 25l C et extrait par 151 d'eau. La solution extraite est traitée par une lessive de potasse à une température n'excédant pas 25iC jusqu'à ce que l'on obtienne un pH de 12-12,5.
On décolore ensuite cette solution au noir de carbone, on la filtre puis on lui ajoute sous agitation de l'acide chlorhydrique pour amener le pH à 3/+0,2. On obtient ainsi une suspension d'acide nicotinurique qui est agitée au moins 7 heures à la température ambiante.
On sépare ensuite ce précipité, on le sèche soigneusement et on recueille 2,5 kg d'acide ce qui représente environ un rende ment de 88 6su en poids par rapport à l'éthyle glycinate de départ.
Exemple 2
En utilisant le même appareillage que dans l'exemple 1 on réalise cette synthèse cette fois en présence d'un excès d'alcool nicotinique. On place dans le réacteur 1,8 kg d'acide nicotinurique et 2,9 kg d'alcool nicotinique (ce qui correspond à un excès d'environ 1006suc par rapport à l'acide nicotinurique) puis sous agitation. 1 kg d'acide sulfurique. La suspension ainsi obtenue est portée à 130OC pendant 8 heures. sous agitation.
puis l'excès d'alcool nicotinique est évacué par distillation et on ajoute lentement 31 d'eau. On ajuste le pH du mélange réactionnel à 7 par addition d'une solution d'ammoniaque. A ce pH apparaît un précipité correspondant à la portion d'acide nicotinurique n'ayant pas réagi: on le sépare et il peut être réutilisé dans une synthèse ultérieure. La solution obtenue par ailleurs est traitée par une solution de chlorure de sodium saturée puis extraite au chloroforme. décolorée et recristallisée comme dans l'exemple 1. Le rendement est de 25'oc par rapport à l'acide nicotinurique ayant réagi.
TOXICITE
Le nicotinoyl glycinate de 5-pyridyl carbinol présente une faible toxicité. Par voie intrapéritonéale sur la souris. la DL 50 est de 3.2 g/kg tandis qu'elle est de 5 g kg per os. La toxicité subaiguë déterminée sur les rats à des doses de 0.1 à 0,2 de la
DL 50 n'a provoqué aucun décès ni révélé aucun trouble.
PHARMACOLOGIE
L'action dans le domaine de la vasodilatation périphérique a été prouvée par l'expérience de l'oreille perfusée de lapin où cette action a été mise en évidence à partir de la dose de 0,5 mg/ml. L'action hypolipémiante et hypocholestérolémiante a été prouvée sur des lapins hypercholesterolémiés, traités par 0,3 g/kg de nicotinoyl glycinate de P-pyridyl carbinol. Les résultats de dosages du cholesterol total. du cholestérol estéri- fiée, des triglycérides et des lipides totaux sont reportés dans le tableau ci-dessous dans lequel:
A correspond aux valeurs moyennes sur 6 lapins ayant reçu un régime hypercholestérolémiant.
B correspond aux valeurs moyennes pour un autre lot de 6 lapins n'ayant reçu ni régime hypercholestérolémiant ni traitement,
C correspond aux valeurs moyennes obtenues sur un lot de 6 lapins hypercholestérolémiés puis traités par le produit de l'invention, comme indiqué ci-dessus.
Total: Cholestérol Triglycéndes Lipides
Cholestérol estérifié totaux
A 8,7 6.60 13.70 22,72
B 0,56 0,50 1,52 3,60
C 5,36 3.77 A,06 14,53
Enfin, ce composé abaisse la perméabilité capillaire ainsi qu'on peut le vérifier par le test du bleu trypan effectué sur le lapin: les doses efficaces sont comprises entre 5 et 50 mg/kg en administration per os.
POSOLOGIE
Ce composé peut être utilisé dans des médicaments destinés au traitement des artérioscléroses cérébrales et des diverses formes d'artériopathies. Pour l'administration en thérapeutique humaine, les doses utilisables sont comprises entre 0,1 et 3 g par jour. La durée du traitement est de 20 jours. Du point de vue pratique les doses les plus couramment utilisées se situent entre 0,5 et 1,5 g par jour. A titre d'exemple de forme d'administration préférée on peut utiliser des gélules qui contiennent de 0,10 à 0,25 g de principe actif associé à un excipient approprié comme par exemple du lactose. Ce composé peut également être administré par injection à des doses quotidiennes de 0,1 à 1 g, administrées en une seule injection, la durée du traitement pourrait être de 10 jours.
Dans ce cas le médicament peut être présenté sous la forme d'un extrait sec contenu dans une ampoule et d'une solution isotonique destinée à préparer extemporanément la dose avant l'injection.