Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel 1 (siehe Formelbiatt), worin R1 die Methyl-, Äthyl-., Isopropyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl-, tert.Pentyl-, 3-Pentyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, 3-Phenylpropyl oder l-Ada- mantylgruppe bedeutet und gegebenenfalls ihrer Säureadditionssalze.
Die Verfahrensprodukte umfassen alle möglichen stereoisomeren Formen sowie deren Gemische.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Indolderivaten der Formel I und ihren Salzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, reduziert und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze überführt.
Praktisch erfolgt die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II z.B. mit einem komplexen Hydrid der Alkalimetalle wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium.dihydro-bis(2-methoxyäthoxy) -aluminat, gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Dioxan.
Die Reduktion wird vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktions- gemisches durchgeführt und dauert im allgemeinen · bis einige Stunden. Das Reaktionsgemisch kann z.B. aufgearbeitet werden, indem man es mit Methanol und hierauf mit gesättigter wässeriger Natriumsulfatlösung versetzt, vom ausgefallenen Niederschlag abfiltriert, das Fil- trat einengt und anschliessend zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Essigester, ausschüttelt. Beim Eindampfen der abgetrennten und getrocklleten organischen Phase verbleibt die Verbindung der allgemeinen Formel I als Rückstand.
Die Reduktion der Ester der allgemeinen Formel IIa, worin R1 obige Bedeutung besitzt und R2, für niederes Alkyl steht, kann z.B. auch mittels Natrium in Alkohol durchgeführt werden.
Die so erhaltenen Indolderivate der allgemeinen Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Salze nach bekannten Methoden gereinigt werden, z.B. durch Kristallisation aus einem unter den herrschenden Bedingungen inerten Lösungsmittel, wie Essigester, einem niederen Alkanol usw. Sie stellen kristalline oder ölige Stoffe dar, welche in Wasser praktisch unlöslich, in den meisten organischen Lösungsmitteln und in wässerigen Lösungen organischer oder anorganischer Säuren dagegen mässig bis gut löslich sind. Mit dem Keller-Reagens (Eisen-III-chlorid enthaltender Eisessig und konzentrierte Schwefelsäure) und dem Van Urk-Reagens (p-Dimethyl aminobenzaldehyd und verdünnte Schwefelsäure) geben sie im allgemeinen charakteristische Färbungen.
Mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure oder mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Methan-, Äthan- oder p-Toluolsulfonsäure, N Cyclohexylsulfaminsäure bilden sie stabile, meist wasserlösliche Salze, deren Herstellung ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst wird.
Die Indolderivate der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. So zeigen sie an spontanschlagenden isolierten Meerschweinchenvorhöfen eine antago- nistische Wirkung gegenüber der frequenzsteigernden Wirkung von Adrenalin und führen an der narkotisierten Katze zu einer starken Hemmung der durch Isopro- terenol [1(3,4 - Dihydroxyphenyl) -2-.isopropylaminoätha nol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung.
Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergischen l#-Rezeptoren und eignen sich aufgrund dieser Wirkung u.a. zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen.
Die durchschnittliche Tagesdosis für grössere Säugetiere kann 10- 400 mg betragen.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen bzw.
ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in entsprechenden Arzneifor- men, wie Tabletten, Dragees, Suppositorien, Injektionslösungen enteral bzw. parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen oder organischen phar makologisch indifferenten Hilfsstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Wasser, Alkoholen, natürli eben oder gearteten Ölen und Wachsen und dergleichen, können diese Zubereitungen auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler. Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu und können hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R2' obige Bedeutung besitzt, als Salz oder in Gegenwart einer Base mit Epihalohydrinen, worin das Halogen für Fluor, Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt, die Reaktionsprodukte mit Aminen der allgemeinen Formel IV, worin R1 oblige Bedeutung besitzt, kondensiert und gegebenenfalls die so erhaltenen Ester der allgemeinen Formel IIa zu Verbindungen der allgemeinen Formel IIb, worin R1 obige Bedeutung besitzt, hydrolysiert.
Praktisch kann die Herstellung der neuen Verbindung der allgemeinen Formel II folgendermassen ausgeführt werden:
Eine Verbindung der allgemeinen Formel III wird in Gegenwart einer Base mit einem Überscuss Epihalohy drain, vorzugsweise Epichlor- bzw. Epibromhydrin, versetzt und während längerer Zeit, z.B. 2-10 Stunden, vorzugsweise unter Rühren erwärmt, z.B. auf Siedetemperatur der Lösung.
Als Basen können z.B. sekundäre Amine verwendet werden, vorzugsweise Piperidin, aber auch Morpholin, Pyrrolidin oder Dimethylamin. Schon geringe Mengen zugesetzter Base genügen zur Erreichung guter Ausbeuten. Statt sekundäre Amine können aber z.B. auch tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Pyridin oder andere organische Basen eingesetzt werden.
Nach Ablestillieren des überschüssigen Epihalohy- drins bzw. vollständigem Eindampfen des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls im Vakuum, wird der Rückstand ohne vorangehende Reinigung direkt weiterverarbeitet.
Da Epihalohydrin-Moleküle zwei reaktive Stellen auf weisen, kann man so ein Gemisch von zwei Reaktionsprodukten erhalten. Da beide Komponenten im weiteren Verlauf des Verfahrens das gleiche Endprodukt liefern, kann auf eine Auftrennung des Gemisches verzichtet werden.
Die Umsetzung des so erhaltenen Zwischenproduktes mit einem Amin der allgemeinen Formel IV erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem cyclischen Äther wie Dioxan oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, und dauert ca. 224 Stunden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 20 und 1200 liegen; vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur am Rückfluss. Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, z.B. einer anorganischen Base, wie z.B.
eines Alkalimetallkarbonats wie Kaliumkarbonat, oder einer tertiären organischen Base wie Pyridin, Triäthylamin oder auch eines zweiten Mols der Verbindung der allgemeinen Formel IV kann vorteilhaft sein, ist jedoch nicht notwendig.
Nach beendeter Umsetzung kann das Reaktionsgemisch aufgearbeitet werden, indem man es eindampft, den Rückstand zwischen wässeriger Säure, z.B. 1 N Weinsäure, und einem damit nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Essigester, ausschüttelt, die säure wässerige Phase neutralisiert, z.B. mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung, die freigesetzten basischen Produkte in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, aufnimmt und schliesslich die abgetrennte und getrocknete organische Phase unter vermindertem Druck eindampft.
Die erhaltenen Ester der allgemeinen Formel IIa können z.B. durch Verseifung mit verdünntem Alkali oder mit einem basischen Ionenaustauscher in die entsprechenden Ester der allgemeinen Formel lib übergeführt werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel III können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin Ro' obige Bedeutung besitzt, debenzyliert. Die Debenzylierung erfolgt z.B.
durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B.
Essigester, niedere Alkanole wie Äthanol und wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt. Nach beendeter Hydrierung filtriert man zur Aufarbeitung den Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein.
Zur Herstellung der als Ausgangsprodukte benöfla ten bisher unbekannten Verbindungen der allgemeinen Formel V kann man 2-Benzyloxy-6-nitro-toluol in Gegenwart eines geeigneten Alkalimetallkatalysators, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates wie Kalium tert.butylat, eines Alkalimetallamides oder -hydrides, mit einem Oxalsäureester der allgemeinen Formel VI, worin R2, obige Bedeutung besitzt, umsetzen und das Kondensationsprodukt reduktiv, z.B. mittels Natriumdithionit in schwach alkalischem Milieu oder durch Zugabe einer Lösung des Kondensationsproduktes in Eisessig an einer siedenden Suspension von Eisenpulver in Äthanol cyclisieren.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel V können auch durch Veresterung der bereits bekannten 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure, z.B. mit Diazomethan, niederen Alkanolen in Gegenwart katalytischer Mengen Schwefelsäure hergestellt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren resp. analog zu bekannten oder analog den hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Im nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Cel siusgraden, ohne Korrekturen.
EMI2.1
EMI3.1
Beispiel
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-hydroxy methylindol
Zu einer siedenden Suspension von 7,6 g Lithiumalu miniumhydrid in 200 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre innert 15 Minuten eine Lösung von 32 g 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2-carbonsäureäthylester in 250 ml abs. Tetrahydrofuran und rührt noch 2 Stunden nach.
Anschliessend kühlt man auf 400 ab und tropft 20 ml Wasser ein. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Tetrahydrofuran ausgewaschen und die organische Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Der Eindampfrückstand hiervon wird aus 480 ml Acetonitril umkristallisiert und gibt die im Titel genannte Verbindung.
Smp. 145 - 1470.
Der als Ausgangsprodukt benötigte 4-(2-Hydroxy-3 -isopropyl - aminopropoxy)indol -2- earbonsäureäthylester kann man z.B. wie folgt erhalten:
Ein Gemisch von 0,14 g Kalium tert.butylat, 1,2 kg Oxalsäurediäthylester u. 243 g 2-Benzyloxy-6-nitrotoluol wird 2 Std. auf 600 erhitzt, das Butanol und Äthanol am Vakuum abdestilliert, der Rückstand zwischen verdünnter Essigsäure u. Toluol ausgeschüttelt u. die neutral gewaschene Toluollösung zur Trockne verdampft. Die Lösung des Trockenrückstandes in Eisessig tropft man nun langsam in eine siedende Suspension von 900 g Eisenpulver in Äthanol und hält das Gemisch noch 1 Stunde unter Rückfluss. Der in üblicher Weise durch Ausschütteln gewonnene 4WBenzyloxy-indol-2-carbonsäure- äthylester wird aus Trichloräthylen umkristallisiert. Smp.
168-1700. Durch katalytische Entbenzylierung mit Palla dium/ Wasserstoff gewinnt man daraus 4-Hydroxy-indol -2-carbonsäureäthylester; Smp. 159-160 (aus Wasser).
Eine Lösung von 106 g 4-Hydroxy-indol-2-carbonsäureäthylester in 200 mi Dioxan wird mit einer Lösung von 20 g Natriumhydroxid in 500 ml Wasser versetzt und bei Raumtemperatur 120 g Epichlorhydrin zugefügt und das Gemisch 3 Stunden bei 800 gerührt. Nach dem Erkalten extrahiert man mit einem Gemisch von 2 1 Chloroform und 400 ml Dioxan, wäscht die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft sie zur Trockne. Den Trokkenrückstand löst man in 200 ml Dioxan, fügt 190 ml Isopropylamin hinzu, hält das Gemisch während 1 Stunde bei einer Temperatur von 65 - 700 und verdampft wieder zur Trockne. Der basische Anteil des Trockenrückstand es wird in üblicher Weise abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisiert. Smp. 149 - 1510.
2-Hydroxymethyl-4-(2-hyd roxy-3 -tert.butylamino propoxy)-indol (Smp. 124 bis 1260) 4-(3-Cyclopropylamino-2-hydroxypropoxy)-2-hydroxy- methyl-indol (Smp. 137 bis 1400) 4- (2-Hydroxy-3 -tert.pentylaminopropoxy)-2-hydroxyme- thyl-indol (Smp. des Hydrogenmaleinat:
123 bis 1290) 4-[2-Hydroxy-3 - (3-pentylamino)propoxy] -2-hydroxy- methyl-indol (Smp. 126 bis 1270) 4-[3-(1 -Adamantylamino)-2-hydroxypropoxyS-2-hydroxy- methyl-indol (Smp. 199 bis 2010) PATENTANS:PRUClI
Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I (siehe Formelblatt), worin R1 die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl-, tert.Pentyl-, 3JPentyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, 3-Phenylpropyloder l-Adamantylgruppe bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt und R2 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, reduziert und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze überführt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel ein komplexes Hydrid der Alkalimetalle verwendet.
2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumdihydro-bis(methoxyäthoxy) - aluminat verwendet.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Process for the production of new indole derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new indole derivatives of the formula 1 (see formula sheet), in which R1 is methyl, ethyl, isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-pentyl, 3-pentyl -, Cyclopropyl, cyclobutyl, 3-phenylpropyl or l-adamantyl group and optionally their acid addition salts.
The products of the process include all possible stereoisomeric forms and their mixtures.
According to the invention, the new indole derivatives of the formula I and their salts are obtained by reducing compounds of the formula II in which R1 is hydrogen or lower alkyl and, if appropriate, converting the compounds of the formula I thus obtained into their salts.
In practice, the reduction of the compounds of general formula II takes place e.g. with a complex hydride of the alkali metals such as lithium aluminum hydride, sodium dihydro-bis (2-methoxyethoxy) -aluminate, optionally in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a cyclic or open-chain ether such as dioxane.
The reduction is preferably carried out at the boiling point of the reaction mixture and generally lasts up to a few hours. The reaction mixture can e.g. be worked up by mixing it with methanol and then with saturated aqueous sodium sulfate solution, filtering off the deposited precipitate, concentrating the filtrate and then shaking it out between water and an organic solvent that is immiscible under the prevailing conditions, such as chloroform or ethyl acetate. When the separated and dried organic phase is evaporated, the compound of general formula I remains as a residue.
The reduction of the esters of the general formula IIa, in which R1 has the above meaning and R2 stands for lower alkyl, can e.g. can also be carried out using sodium in alcohol.
The indole derivatives of the general formula I thus obtained can be purified as free bases or in the form of their salts by known methods, e.g. by crystallization from a solvent that is inert under the prevailing conditions, such as ethyl acetate, a lower alkanol, etc. They represent crystalline or oily substances which are practically insoluble in water, but moderate to good in most organic solvents and in aqueous solutions of organic or inorganic acids are soluble. With the Keller reagent (glacial acetic acid and concentrated sulfuric acid containing ferric chloride) and the Van Urk reagent (p-dimethyl aminobenzaldehyde and dilute sulfuric acid) they generally give characteristic colors.
With inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid or with organic acids such as oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, benzoic acid, methane, ethane or p-toluenesulphonic acid, N cyclohexylsulphamic acid, they form stable, usually water-soluble salts, the production of which is also of of the present invention.
The indole derivatives of the general formula I and their salts have not yet been described in the literature. They are distinguished by interesting pharmacodynamic properties, so they can be used as remedies. In isolated guinea pig atria that attack spontaneously, they show an antagonistic effect against the frequency-increasing effect of adrenaline and lead to a strong inhibition of the isoproterenol [1 (3,4 - dihydroxyphenyl) -2-isopropylaminoethanol] induced in the anesthetized cat Tachycardia and lowering of blood pressure.
The compounds accordingly have a blocking effect on the adrenergic l # receptors and, on the basis of this effect, are suitable, inter alia. for the prophylaxis and therapy of coronary diseases.
The average daily dose for larger mammals can be 10-400 mg.
The new compounds or
their water-soluble, physiologically compatible acid addition salts are administered enterally or parenterally, either alone or in appropriate medicinal forms, such as tablets, dragees, suppositories, injection solutions. In addition to the usual inorganic or organic pharmacologically indifferent auxiliaries, such as lactose, starch, talc, stearic acid, water, alcohols, natural or type oils and waxes and the like, these preparations can also contain suitable preservatives, stabilizers or wetting agents, solubilizers. Contain sweeteners, colorings, aromas, etc.
The compounds of general formula II required as starting materials are new and can be prepared by adding compounds of general formula III, in which R2 'has the above meaning, as a salt or in the presence of a base with epihalohydrins, in which the halogen represents fluorine, chlorine, bromine or iodine is reacted, the reaction products with amines of the general formula IV, in which R1 has an obligatory meaning, condensed and optionally hydrolyzed the esters of the general formula IIa thus obtained to give compounds of the general formula IIb, in which R1 has the above meaning.
In practice, the preparation of the new compound of the general formula II can be carried out as follows:
A compound of the general formula III is mixed with an excess of epihalohydrin, preferably epichlorohydrin or epibromohydrin, in the presence of a base, and is used for a prolonged period, e.g. 2-10 hours, preferably heated with stirring, e.g. at the boiling point of the solution.
The bases can e.g. secondary amines can be used, preferably piperidine, but also morpholine, pyrrolidine or dimethylamine. Even small amounts of added base are sufficient to achieve good yields. Instead of secondary amines, however, e.g. tertiary amines such as triethylamine, pyridine or other organic bases can also be used.
After the excess epihalohydrin has been distilled off or the reaction mixture has been completely evaporated, if necessary in vacuo, the residue is processed further directly without prior purification.
Since epihalohydrin molecules have two reactive sites, a mixture of two reaction products can be obtained. Since both components provide the same end product in the further course of the process, the mixture does not need to be separated.
The reaction of the intermediate product thus obtained with an amine of the general formula IV is preferably carried out in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a cyclic ether such as dioxane or in an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene and takes about 224 hours. The reaction temperature can be between 20 and 1200; reflux is preferably used at the boiling point. The addition of an acid binding agent, e.g. an inorganic base, e.g.
an alkali metal carbonate such as potassium carbonate, or a tertiary organic base such as pyridine, triethylamine or a second mole of the compound of the general formula IV can be advantageous, but is not necessary.
After the reaction has ended, the reaction mixture can be worked up by evaporating it, separating the residue between aqueous acid, e.g. 1 N tartaric acid, and an immiscible organic solvent, such as ethyl acetate, shaken out, the acidic aqueous phase neutralizes, e.g. with aqueous sodium bicarbonate solution, the released basic products in an inert organic solvent such as methylene chloride under the prevailing conditions, and finally the separated and dried organic phase is evaporated under reduced pressure.
The esters of the general formula IIa obtained can e.g. be converted into the corresponding esters of the general formula lib by saponification with dilute alkali or with a basic ion exchanger.
The new compounds of general formula III can e.g. be obtained by debenzylating compounds of the general formula V in which Ro 'has the above meaning. The debenzylation takes place e.g.
by hydrogenation in the presence of a catalyst, preferably a palladium catalyst in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B.
Ethyl acetate, lower alkanols such as ethanol and is preferably carried out at room temperature and normal pressure. After the hydrogenation has ended, the catalyst is filtered off for work-up and the filtrate is evaporated to dryness.
To prepare the previously unknown compounds of general formula V needed as starting products, 2-benzyloxy-6-nitro-toluene can be used in the presence of a suitable alkali metal catalyst, for example in the presence of an alkali metal alcoholate such as potassium tert-butoxide, an alkali metal amide or hydride, with a Oxalic acid esters of the general formula VI, in which R2 has the above meaning, implement and the condensation product reductively, eg cyclize using sodium dithionite in a weakly alkaline medium or by adding a solution of the condensation product in glacial acetic acid to a boiling suspension of iron powder in ethanol.
The new compounds of general formula V can also be prepared by esterifying the already known 4-benzyloxyindole-2-carboxylic acid, e.g. be prepared with diazomethane, lower alkanols in the presence of catalytic amounts of sulfuric acid.
Insofar as the production of the starting products is not described, these are known or can, respectively, according to known methods. be prepared analogously to known processes or processes described here.
In the following example, which explains the invention in more detail but is not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius, without corrections.
EMI2.1
EMI3.1
example
4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -2-hydroxy methylindole
To a boiling suspension of 7.6 g of lithium aluminum hydride in 200 ml of abs. Tetrahydrofuran is added dropwise with stirring and under a nitrogen atmosphere within 15 minutes, a solution of 32 g of 4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) indole-2-carboxylic acid ethyl ester in 250 ml of abs. Tetrahydrofuran and stirred for a further 2 hours.
It is then cooled to 400 and 20 ml of water are added dropwise. The resulting precipitate is filtered off, washed well with tetrahydrofuran and the organic solution is dried over sodium sulfate. The residue from evaporation is recrystallized from 480 ml of acetonitrile and gives the compound named in the title.
M.p. 145-1470.
The 4- (2-hydroxy-3-isopropyl-aminopropoxy) indole -2-carboxylic acid ethyl ester required as a starting product can be e.g. obtained as follows:
A mixture of 0.14 g of potassium tert-butoxide, 1.2 kg of oxalic acid diethyl ester and the like. 243 g of 2-benzyloxy-6-nitrotoluene is heated to 600 for 2 hours, the butanol and ethanol are distilled off in vacuo, the residue is mixed with dilute acetic acid and the like. Toluene shaken u. the neutral washed toluene solution evaporated to dryness. The solution of the dry residue in glacial acetic acid is now slowly added dropwise to a boiling suspension of 900 g of iron powder in ethanol and the mixture is refluxed for a further hour. The ethyl 4W-benzyloxy-indole-2-carboxylate obtained in the usual way by shaking is recrystallized from trichlorethylene. M.p.
168-1700. Catalytic debenzylation with palladium / hydrogen gives 4-hydroxy-indole-2-carboxylic acid ethyl ester; M.p. 159-160 (from water).
A solution of 106 g of ethyl 4-hydroxy-indole-2-carboxylate in 200 ml of dioxane is mixed with a solution of 20 g of sodium hydroxide in 500 ml of water, and 120 g of epichlorohydrin are added at room temperature and the mixture is stirred at 800 for 3 hours. After cooling, it is extracted with a mixture of 2 l of chloroform and 400 ml of dioxane, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The dry residue is dissolved in 200 ml of dioxane, 190 ml of isopropylamine are added, the mixture is kept at a temperature of 65-700 for 1 hour and evaporated to dryness again. The basic portion of the dry residue is separated off in the usual way and recrystallized from isopropanol. M.p. 149-1510.
2-Hydroxymethyl-4- (2-hydroxy-3-tert-butylamino propoxy) indole (m.p. 124 to 1260) 4- (3-Cyclopropylamino-2-hydroxypropoxy) -2-hydroxymethyl indole (m.p. 137 to 1400) 4- (2-Hydroxy-3-tert.pentylaminopropoxy) -2-hydroxymethyl-indole (melting point of the hydrogen maleate:
123 to 1290) 4- [2-Hydroxy-3 - (3-pentylamino) propoxy] -2-hydroxymethyl-indole (m.p. 126 to 1270) 4- [3- (1 -Adamantylamino) -2-hydroxypropoxyS- 2-hydroxymethyl indole (m.p. 199 to 2010) PATENTANS: PRUClI
Process for the preparation of new indole derivatives of the formula I (see formula sheet), in which R1 is the methyl, ethyl, isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-pentyl, 3J-pentyl, cyclopropyl, cyclobutyl, 3 -Phenylpropyl or l-adamantyl group, and their acid addition salts, characterized in that compounds of the formula II, in which R1 has the above meaning and R2 is hydrogen or lower alkyl, are reduced and the compounds of the formula I thus obtained are optionally converted into their salts.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim, characterized in that a complex hydride of the alkali metals is used as the reducing agent.
2. The method according to claim, characterized in that the reducing agent used is lithium aluminum hydride or sodium dihydro-bis (methoxyethoxy) aluminate.
** WARNING ** End of DESC field could overlap beginning of CLMS **.