Verfahren zur Herstellung neuer Indolverbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel 1 (siehe Formelblatt), worin R1 niederes Alkyl, Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder die 3-Phenylpropylgruppe bedeutet und R für den Methyl-, Hydroxymethyl-, Methoxymethyl- oder einen Carbalkoxyrest steht, und ihrer Säureadditionssalze.
Von den Verbindungen der Formel I, worin R1 für niederes Alkyl steht, sind diejenigen bevorzugt, worin die Alkylgruppe verzweigt oder kompakt ist, insbesondere die am a-Kohlenstoffatom verzweigt sind, wie z.B. die Isopropyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl, tert.Pentyl- oder 3-Pentylgruppe.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Indolderivaten der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel IIa, worin R2 obige Bedeutung besitzt, oder Verbindungen der Formel IIb, worin Y Halogen darstellt und R obige Bedeutung besitzt, oder ein Gemisch der Verbindungen der Formel IIa und IIb - im folgenden kurz als Verbindungen der Formel II bezeichnet - mit Verbindungen der Formel III, worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als freie Base oder als Säureadditionssalze isoliert.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel Ia, worin R5 niederes Alkyl bedeutet und R1 obige Bedeutung besitzt, können durch Hydrolyse in die Verbindungen der Formel IV, worin R1 obige Bedeutung besitzt, überführt werden, und diese Verwendung der Verbindungen der Formel Ia bildet ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Aus den freien Basen bzw. Säuren lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze bzw. Salze herstellen und umgekehrt.
Die erfindungsgemässe Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder in einem cyclischen Äther wie Dioxan durchgeführt und dauert ca. 2 bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 20 und 1500C liegen, vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am Rückfluss.
In den Verbindungen der Formel IIb steht Y vorzugsweise für Chlor oder Brom.
Die Hydrolyse einer allfälligen Alkoxycarbonylgruppe zur Carboxylgruppe kann z.B. mittels wässrigen alkoholischen Lösungen von einem Überschuss eines Alkalioder Erdalkalihydroxids, z.B. eines Natrium-, Kaliumoder Bariumhydroxids, durchgeführt werden. Als Alkohole werden vorzugsweise niedere Alkanole wie Methanol oder Äthanol eingesetzt.
Die Hydrolyse kann z.B. auch mit einem alkalischen Ionenaustauscher durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel II sind neu. Sie können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel V, worin R obige Bedeutung besitzt, mit Epihalohydrinen, vorzugsweise mit Epichlor- bzw. Epibromhydrin, umsetzt. Zweckmässig setzt man die Verbindungen der Formel V als Ammonium- bzw. Alkalimetallsalz, z.B. als Natriumsalz, vorteilhaft unter Sauerstoffausschluss oder auch in Gegenwart einer Base wie Piperidin mit Epihalohydrinen um.
Nach Abdestillieren des überschüssigen Epihalohydrins bzw. vollständigem Eindampfen des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls im Vakuum, kann der Rückstand (Gemisch der Verbindungen der Formel IIa und IIb) ohne weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet werden.
Da Epihalohydrin-Moleküle zwei reaktive Stellen auf weisen, erhält man ein Gemisch der Verbindungen der Formel IIa und IIb, die jedoch bei Umsetzung mit Verbindungen der Formel III das gleiche Endprodukt liefern. Auf eine Auftrennung des Gemisches kann daher verzichtet werden, obwohl sie leicht (z.B. chromatographisch) durchgeführt werden kann.
Die Verbindungen der Formel V sind neu. Sie können z.B. durch Aminomethylierung der Verbindungen der Formel, worin R obige Bedeutung besitzt, und darauffolgende Hydrierung der so erhaltenen Mannich-Basen der Formel VII, worin R und R' für niederes Alkyl stehen und Re' obige Bedeutung besitzen, hergestellt werden.
Die Aminomethylierung kann unter den Bedingungen einer Mannich-Reaktion erfolgen. Die Hydrierung der Verbindungen der Formel VII kann in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. Essigester, einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Tetrahydrofuran, einem niederen Al- kanol wie Methanol, Äthanol usw. erfolgen und wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt. Nach beendigter Hydrierung filtriert man vom Katalysator ab.
Die Verbindungen der Formel VI sind mit Ausnahme von 4-Benzyloxy-2-methylindol neu.
4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol kann durch Reduktion von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure mit Li thiumaluminiumhydrid, Natriumdihydro-bis(2-methoxy äthoxy)aluminat usw. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Benzol usw. hergestellt werden.
Zu 4-Benzyloxy-2-methoxymethylindol kann man z.B. gelangen, indem man 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol mit Diazomethan in Gegenwart von Bortrifluorid in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther veräthert.
Durch Veresterung von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure nach bekannten Verfahren erhält man die entsprechenden Ester.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Indolderivate der Formel I und IV wie auch ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze bzw.
Salze zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeigen am spontanschlagenden. isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung, wobei diese antagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen von 0,005 bis 0,6 mg/l auftritt.
Am narkotisierten Ganztier (Katze) führen sie ab einer Dosis von 0,004 mg/kg Körpergewicht zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol [1-(3,4-Dihydroxy- phenyl)-2-isopropylaminoäthanol] bedingten Blutdrucksenkung, jedoch erst in höheren Dosen auch zu einer Hemmung der durch Isoproterenol [1-(3,4-Dihydroxy- phenyl)- 2- isopropylaminoäthanol] bedingten Herzfrequenzsteigerung. Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die vaskulären, adrenergischen p-Rezeptoren. Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von TIerzrhyth musstörungen geeignet.
Zudem zeichnen sie sich in der pharmakologischen Prüfung durch eine starke Hemmung der durch Adenosindiphosphat in vitro in plättchenreichem Kaninchenplasma ausgelösten Blutplättchenaggregation aus (Turbidimetrische Methode nach Born). Die Verbindungen eignen sich aufgrund dieser Blutplättchen Aegregationshemmung zur Prophylaxe und Therapie von Krankheitszuständen, bei welchen thromboembolische Komplikationen eine wesentliche Rolle spielen und zur Verbesserung der Mikrozirkulation. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.
Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer Dosis von 0,004 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 100 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 1,5 bis 50 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1
2,3-Dimellyl-4-(%hydroxy-3 -isopropylamio- -propoxy)indol
Eine Lösung von 2,01 g Natriumhydroxid in 35 ml Wasser wird unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit einer Lösung von 8,1 g 2,3-Dimethyl-4-hydroxyindol in 35 ml Dioxan und anschliessend mit 9,3 g Epi- chlorhydrin verdünnt mit 25 ml Dioxan!Wasser 1 1 versetzt. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur weiter, extrahiert das Reaktionsgemisch 4 mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein. Der so erhaltene ölige Rückstand von 2,3-Dimethyl-4-(2,3-epoxypropoxy)indol wird ohne Charakterisierung mit 30 ml Isopropylamin in 70 ml abs. Dioxan 15 Stunden zum Sieden erhitzt.
Anschliessend dampft man unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 3 mal zwischen Essigester und 1 N Weinsäurelösung aus und versetzt die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 5 N Natriumhydroxidlösung. Hierauf extrahiert man 4 mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein. Die im Titel genannte Verbindung kristallisiert als Hydrogenmaleinat aus Äthanol/ Essigester vom Smp. 151 bis 1530.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 2,3-Dimethyl-4 -hydroxyindol erhält man wie folgt:
4-Benzyloxy-2-methylgramin wird mit Methyljodid quaternisiert (Smp. 203 - 2050) und anschliessend mit Lithiumaluminiumhydrid in Dioxan bei 900 zum 2,3-Dimethyl-4-benzyloxyindol reduziert (Prismen aus Essigester vom Smp. 125 - 1270). Durch Entbenzylierung von 2,3-Dimethyl-4-benzyloxyindol mit Wasserstoff in Gegenwart eines 5% Palladiumkatalysators auf Aluminiumoxid gelangt man zum 2,3-Dimethyl-4-hydroxyindol, das aus Benzol in Prismen vom Smp. 100 - 1040 kristallisiert.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 4-Benzyloxy-2 -methylgramin erhält man folgendermassen:
4-Benzyloxyindol-2-carbonsäuredimethylamid wird in siedendem Tetrahydrofuran mit Lithiumaluminiumhydrid zum 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethylindol (Smp. 116 - 1180) reduziert. Hieraus erhält man durch Quaternisierung mit Methyljodid und anschliessender Desaminierung mit Lithiumaluminiumhydrid in siedendem Dioxan 4 -Benzyloxy-2-methylindol (Prismen aus Äther/Petrol äther vom Smp. 88 - 900), das mit Formaldehydlösung und Dimethylamin in Alkohol/Eisessig in das 4-Benzyloxy-2-methylgramin überführt wird, dessen Hydrochlorid aus Äthanol vom Smp. 185 - 1870 kristallisiert.
Beispiel 2 2,3-Dimethyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino- propoxy)indol
10 g 2,3-Dimethyl-4-hydroxyindol und 75 ml Epichlorhydrin werden nach Zusatz von 2 Tropfen Piperidin während 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Epichlorhydrin wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbleibende Rückstand wie in Beispiel 1 beschrieben mit Isopropylamin umgesetzt.
Beispiel 3 4-(2-Hyd roxy-3-isopropylaminopropoxy)-2- -hyd r oxymethyl -3 -methylindol
Zu einer Lösung von 60 g 4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-3-methylindol in 100 ml Dioxan gibt man unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren eine Lösung von 14,7 g Natriumhydroxid in 300 ml Wasser und fügt anschliessend 57,5 ml Epichlorhydrin zu. Man rührt das Gemisch während 5 Stunden bei Raumtemperatur weiter, extrahiert hierauf 4 mal mit je 200 ml Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein.
15 g des Rückstandes werden in 100 ml Dioxan und 30 ml Isopropylamin aufgenommen und während 15 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 3 mal zwischen Essigester und 1 N wässeriger Weinsäurelösung und versetzt hierauf die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 2 N Natronlauge.
Nun schüttelt man die alkalische Lösung 4 mal mit je 200 ml Methylenchlorid aus, trocknet die Auszüge über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Das ölige, zähe Rohprodukt wird zuerst aus Essigester, anschliessend aus Äthanol kristallisiert; die im Titel genannte Verbindung zeigt einen Smp.
von 150 bis 1520.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Hydroxy-2 -hydroxymethyl-3-methylindol kann man z.B. wie folgt herstellen:
4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol wird mit Formaldehyd, Dimethylamin und Eisessig in äthanolischer Lösung in 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylgramin (Smp.: 1271290, krist. aus Äthanol) überführt und anschliessend mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (5% Pd auf Kohle) zum 4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-3 -methylindol reduziert. Smp. 135-1360, aus Essigester.
4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-3 -methylindol kann man auch erhalten, indem man 4-Benzyloxy-indol-2-carbonsäureäthylester nach dem obigen Mannich-Verfahren in 4-Benzyloxy-3 -dimethylaminomethylindol-2-carbonsäure äthylester (Hydrochlorid Smp.: 205 bis 2070, krist. aus Äthanol) überführt, den erhaltenen Ester mit Methyljodid zum Jodmethylat quarternisiert, dieses mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zum 4-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-3-methylindol (Smp. 129-1310 aus Methylenchlorid) reduziert und anschliessend mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (5 ,g0 Pd auf Aluminiumoxid) entbenzyliert.
Beispiel 4 4- [2-Hydroxy-3-(3-pentylamino)propoxy]-3- methylindol- -2-carbonsäureäthylester
Ausgehend von 4-Hydroxy - 3-methylindol-2-carbon- säureäthylester erhält man analog Beispiel 1 bzw. 2 unter Verwendung von 3-Pentylamin anstatt Isopropylamin die im Titel genannte Verbindung als zähes Öl, deren Hydrogenmaleinat aus Äthanol/Äther in Würfeln vom Smp.
153 bis 1550 kristallisiert.
Der als Ausgangsmaterial benützte 4-Hydroxy-3-me thylindol-2-carbonsäureäthylester wird wie folgt hergestellt:
Veresterung von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure mit Äthanol liefert den entsprechenden Äthylester (Smp. 168 bis 1700). 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäureäthylester wird mit Formaldehyd, Dimethylamin und Eisessig in äthanolischer Lösung in 4-Benzyloxy-3-dimethylaminomethyl- indol-2-carbonsäureäthylester (Smp. 115 bis 1170, aus Benzol/Petroläther, Hydrochlorid Smp.
205 bis 2070, aus Äthanol) überführt und entweder direkt mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (5% Pd auf Kohle) der 4-Hydroxy-3-methylindol-2-carbonsäureäthylester hergestellt, oder man reduziert das Jodmethylat der obigen Mannich-Base in äthanolischer Lösung mit Natriumborhydrid erst zum - 4-Benzyloxy-3-methylindol-2 -carbonsäureäthylester (Smp. 149 bis 1500, aus Benzol in Würfeln), den man anschliessend mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (5% Pd auf Kohle) zum 4- Hydroxy-3-methylindol -2- carbonsäureäthylester (Smp. 160 bis 1620, aus Äthanol) entbenzyliert.
Beispiel 5
4-(3-Cycloprnpylaniino-2-hydrnxyprnpoxy)-3- -methylindol-2-curbonsäureäthylester
Ausgehend von 4-Hydroxy-3 -methylindol-2-carbonsäureäthylester enthält man analog Beispiel 1 bzw. 2 unter Verwendung von Cyclopropylamin anstatt Isopropylamin die im Titel genannte Verbindung. Das Hydrochlorid der Titelverbindung kristallisiert in feinen Nadeln.
Smp. 228-231 O.
Beispiel 6
4.(2-Hydroxy-3-isoprnpylamiooprnpoxy)-3-methyllndol- -2-carbos?säuremethylester
Ausgehend von 4-Hydroxy-3 -methylindol-2-carbon- säuremethylester erhält man analog Beispiel 1 bzw. 2 die Titelverbindung (Smp. 122-1240, Nadeln aus Äther).
Der als Ausgangsmaterial benötigte 4-Hydroxy-3-methylindol-2-carbonsäuremethylester wird ausgehend von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure, wie in Beispiel 4 für den entsprechenden Äthylester beschrieben, hergestellt.
Beispiel 7
4-(3-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-methylindol- -2-carbonsällreäthylester
Ausgehend von 4-Hydroxy-3-methylindol-2-carbon- säureäthylester erhält man analog Beispiel 1 bzw. 2 unter Verwendung von tert. Butylamin anstatt Isopropylamin die im Titel genannte Verbindung. Das Hydrogenmaleinat der Titelverbindung kristallisiert aus Äthanol/Essigester.
Smp. 94-1000.
Beispiel 8
4-(2-Hydroxy-3-sopropylaminopropoxy)-3-methylindol- -2-curbansäure
4,6 g 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-3-methylindol-2-carbonsäuremethylester werden mit 4,55 g kristallisiertem Bariumhydroxid in 60 ml Methanol und 185 ml Wasser unter Rühren 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschliessend versetzt man mit 14,2 ml 2 N Schwefelsäure, filtriert durch Talk klar und wäscht gut mit siedendem Wasser nach. Die Titelverbindung kristallisiert beim Einengen des Filtrates in weissen Kristallen vom Smp. 271-2730 (Zersetzung).
EMI4.1
Process for the preparation of new indole compounds
The present invention relates to a process for the preparation of new indole derivatives of the formula 1 (see formula sheet), in which R1 is lower alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl or 3-phenylpropyl and R is methyl, hydroxymethyl, methoxymethyl or a carbalkoxy radical stands, and their acid addition salts.
Of the compounds of the formula I in which R1 is lower alkyl, those in which the alkyl group is branched or compact are preferred, in particular those which are branched on the a-carbon atom, e.g. the isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-pentyl or 3-pentyl group.
According to the invention, the new indole derivatives of the formula I and their acid addition salts are obtained by adding compounds of the formula IIa in which R2 has the above meaning, or compounds of the formula IIb in which Y is halogen and R has the above meaning, or a mixture of the compounds of the formula IIa and IIb - referred to below as compounds of the formula II - with compounds of the formula III, in which R has the above meaning, and the compounds of the formula I thus obtained are isolated as free base or as acid addition salts.
The compounds of the formula Ia prepared according to the invention, in which R5 is lower alkyl and R1 has the above meaning, can be converted by hydrolysis into the compounds of the formula IV, in which R1 has the above meaning, and this use of the compounds of the formula Ia also forms the subject of the Invention.
Acid addition salts or salts can be prepared from the free bases or acids in a known manner, and vice versa.
The inventive reaction of the compounds of the formula II with compounds of the formula III is preferably carried out in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene or in a cyclic ether such as dioxane and takes about 2 to 24 hours. The reaction temperature can be between 20 and 150 ° C., and reflux is preferably used at the boiling point of the reaction mixture.
In the compounds of the formula IIb, Y is preferably chlorine or bromine.
The hydrolysis of a possible alkoxycarbonyl group to the carboxyl group can e.g. by means of aqueous alcoholic solutions of an excess of an alkali or alkaline earth hydroxide, e.g. a sodium, potassium or barium hydroxide. Lower alkanols such as methanol or ethanol are preferably used as alcohols.
The hydrolysis can e.g. can also be carried out with an alkaline ion exchanger.
The compounds of the formula II are new. You can e.g. be prepared by reacting compounds of the formula V, in which R has the above meaning, with epihalohydrins, preferably with epichlorohydrin or epibromohydrin. The compounds of the formula V are expediently used as the ammonium or alkali metal salt, e.g. as the sodium salt, advantageously with the exclusion of oxygen or in the presence of a base such as piperidine with epihalohydrins.
After the excess epihalohydrin has been distilled off or the reaction mixture has been completely evaporated, if appropriate in vacuo, the residue (mixture of the compounds of the formulas IIa and IIb) can be processed further directly without further purification.
Since epihalohydrin molecules have two reactive sites, a mixture of the compounds of the formulas IIa and IIb is obtained which, however, give the same end product when reacted with compounds of the formula III. A separation of the mixture can therefore be dispensed with, although it can be carried out easily (e.g. chromatographically).
The compounds of the formula V are new. You can e.g. by aminomethylation of the compounds of the formula in which R is as defined above, and subsequent hydrogenation of the Mannich bases of the formula VII thus obtained, in which R and R 'are lower alkyl and Re' are as defined above.
The aminomethylation can take place under the conditions of a Mannich reaction. The hydrogenation of the compounds of the formula VII can be carried out in the presence of a catalyst, preferably a palladium catalyst, in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. Ethyl acetate, a cyclic or open-chain ether such as tetrahydrofuran, a lower alkanol such as methanol, ethanol, etc. and is preferably carried out at room temperature and normal pressure. After the hydrogenation has ended, the catalyst is filtered off.
The compounds of the formula VI are new, with the exception of 4-benzyloxy-2-methylindole.
4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindole can be prepared by reducing 4-benzyloxyindole-2-carboxylic acid with lithium aluminum hydride, sodium dihydro-bis (2-methoxy ethoxy) aluminate, etc. in an organic solvent such as dioxane, benzene, etc. which is inert under the reaction conditions .
For 4-benzyloxy-2-methoxymethylindole, e.g. obtain by treating 4-benzyloxy-2-hydroxymethylindole with diazomethane in the presence of boron trifluoride in an organic solvent which is inert under the prevailing conditions, e.g. etherified in a cyclic or open-chain ether such as diethyl ether.
Esterification of 4-benzyloxyindole-2-carboxylic acid according to known processes gives the corresponding esters.
If the production of the starting products is not described, they are known or can be produced by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
The indole derivatives of the formula I and IV as well as their pharmacologically acceptable acid addition salts or
Salts are distinguished by interesting pharmacodynamic properties, so they can be used as medicinal agents.
They show the spontaneous impact. isolated guinea pig atrium inhibited the positive inotropic adrenaline effect, this antagonistic effect occurring at bath concentrations of 0.005 to 0.6 mg / l.
In the anesthetized whole animal (cat), from a dose of 0.004 mg / kg body weight, they lead to a strong inhibition of the lowering of blood pressure caused by isoproterenol [1- (3,4-dihydroxyphenyl) -2-isopropylaminoethanol], but only in higher doses to an inhibition of the increase in heart rate caused by isoproterenol [1- (3,4-dihydroxyphenyl) -2 isopropylaminoethanol]. The compounds accordingly have a blocking effect on the vascular, adrenergic p-receptors. Due to their antiarrhythmic effect, they are also suitable for treating cardiac arrhythmias.
In addition, they are distinguished in pharmacological testing by a strong inhibition of the platelet aggregation triggered in vitro by adenosine diphosphate in platelet-rich rabbit plasma (Born's turbidimetric method). Because of this inhibition of blood platelet aegregation, the compounds are suitable for the prophylaxis and therapy of disease states in which thromboembolic complications play an essential role and for improving the microcirculation. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated.
In general, however, satisfactory results are obtained in test animals at a dose of 0.004 to 0.6 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 5 to 100 mg. For oral applications, the partial doses contain about 1.5 to 50 mg of the new compounds in addition to solid or liquid carriers or diluents.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
example 1
2,3-Dimellyl-4 - (% hydroxy-3-isopropylamio-propoxy) indole
A solution of 2.01 g of sodium hydroxide in 35 ml of water is diluted under a nitrogen atmosphere and with stirring with a solution of 8.1 g of 2,3-dimethyl-4-hydroxyindole in 35 ml of dioxane and then with 9.3 g of epichlorohydrin mixed with 25 ml of dioxane / water 1 liter. The mixture is stirred for a further 24 hours at room temperature, the reaction mixture is extracted 4 times with methylene chloride and the combined organic layers, dried over magnesium sulfate, are evaporated under reduced pressure. The oily residue of 2,3-dimethyl-4- (2,3-epoxypropoxy) indole thus obtained is, without characterization, with 30 ml of isopropylamine in 70 ml of abs. Dioxane heated to boiling for 15 hours.
The mixture is then evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is extracted 3 times between ethyl acetate and 1N tartaric acid solution and the combined tartaric acid phases are mixed with 5N sodium hydroxide solution until an alkaline reaction occurs. It is then extracted 4 times with methylene chloride and the combined organic layers, dried over magnesium sulfate, are evaporated under reduced pressure. The compound mentioned in the title crystallizes as hydrogen maleate from ethanol / ethyl acetate with a melting point of 151 to 1530.
The 2,3-dimethyl-4-hydroxyindole required as starting material is obtained as follows:
4-Benzyloxy-2-methylgramine is quaternized with methyl iodide (melting point 203-2050) and then reduced with lithium aluminum hydride in dioxane at 900 to 2,3-dimethyl-4-benzyloxyindole (prisms made from ethyl acetate with melting point 125-1270). By debenzylating 2,3-dimethyl-4-benzyloxyindole with hydrogen in the presence of a 5% palladium catalyst on aluminum oxide, 2,3-dimethyl-4-hydroxyindole is obtained, which crystallizes from benzene in prisms with a melting point of 100-1040.
The 4-benzyloxy-2-methylgramine required as starting material is obtained as follows:
4-Benzyloxyindole-2-carboxylic acid dimethyl amide is reduced in boiling tetrahydrofuran with lithium aluminum hydride to give 4-benzyloxy-2-dimethylaminomethylindole (melting point 116-1180). Quaternizing with methyl iodide and subsequent deamination with lithium aluminum hydride in boiling dioxane gives 4-benzyloxy-2-methylindole (prisms from ether / petroleum ether with a melting point of 88 - 900), which is converted into the 4- with formaldehyde solution and dimethylamine in alcohol / glacial acetic acid. Benzyloxy-2-methylgramine is transferred, the hydrochloride of which crystallizes from ethanol with a melting point of 185-1870.
Example 2 2,3-Dimethyl-4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) indole
10 g of 2,3-dimethyl-4-hydroxyindole and 75 ml of epichlorohydrin are heated to boiling for 5 hours after adding 2 drops of piperidine. The excess epichlorohydrin is distilled off under reduced pressure and the residue that remains is reacted with isopropylamine as described in Example 1.
Example 3 4- (2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -2- -hydroxymethyl -3-methylindole
A solution of 14.7 g of sodium hydroxide in 300 ml of water is added to a solution of 60 g of 4-hydroxy-2-hydroxymethyl-3-methylindole in 100 ml of dioxane under a nitrogen atmosphere and with stirring, and 57.5 ml of epichlorohydrin are then added. The mixture is stirred for a further 5 hours at room temperature, then extracted 4 times with 200 ml of methylene chloride each time and the combined organic layers, dried over magnesium sulfate, are evaporated under reduced pressure.
15 g of the residue are taken up in 100 ml of dioxane and 30 ml of isopropylamine and heated to the boil for 15 hours. It is evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is shaken 3 times between ethyl acetate and 1N aqueous tartaric acid solution, and 2N sodium hydroxide solution is added to the combined tartaric acid phases until an alkaline reaction occurs.
The alkaline solution is then shaken out 4 times with 200 ml of methylene chloride each time, the extracts are dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The oily, viscous crude product is first crystallized from ethyl acetate and then from ethanol; the compound named in the title shows a smp.
from 150 to 1520.
The 4-hydroxy-2-hydroxymethyl-3-methylindole used as the starting material can e.g. manufacture as follows:
4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindole is converted with formaldehyde, dimethylamine and glacial acetic acid in an ethanolic solution into 4-benzyloxy-2-hydroxymethylgramine (melting point: 1271290, crystallized from ethanol) and then with hydrogen in the presence of a palladium catalyst (5% Pd on Coal) reduced to 4-hydroxy-2-hydroxymethyl-3-methylindole. M.p. 135-1360, from ethyl acetate.
4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-3-methylindole can also be obtained by converting 4-benzyloxy-indole-2-carboxylic acid ethyl ester into 4-benzyloxy-3-dimethylaminomethylindole-2-carboxylic acid ethyl ester (hydrochloride, melting point) by the above Mannich process. : 205 to 2070, crystallized from ethanol), the ester obtained is quaternized with methyl iodide to give iodine methylate, this is reduced with lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran to give 4-benzyloxy-2-hydroxymethyl-3-methylindole (m.p. 129-1310 from methylene chloride) and then debenzylated with hydrogen in the presence of a palladium catalyst (5, g0 Pd on aluminum oxide).
Example 4 ethyl 4- [2-hydroxy-3- (3-pentylamino) propoxy] -3-methylindole--2-carboxylate
Starting from 4-hydroxy - 3-methylindole-2-carboxylic acid ethyl ester, analogously to Example 1 or 2 using 3-pentylamine instead of isopropylamine, the compound mentioned in the title is obtained as a viscous oil, the hydrogen maleate of which is obtained from ethanol / ether in cubes of melting point .
153 to 1550 crystallized.
The ethyl 4-hydroxy-3-methylthylindole-2-carboxylate used as starting material is prepared as follows:
Esterification of 4-benzyloxyindole-2-carboxylic acid with ethanol gives the corresponding ethyl ester (mp. 168 to 1700). 4-Benzyloxyindole-2-carboxylic acid ethyl ester is treated with formaldehyde, dimethylamine and glacial acetic acid in an ethanolic solution in 4-benzyloxy-3-dimethylaminomethyl-indole-2-carboxylic acid ethyl ester (mp. 115 to 1170, from benzene / petroleum ether, hydrochloride, mp.
205 to 2070, from ethanol) and either directly with hydrogen in the presence of a palladium catalyst (5% Pd on charcoal) of the ethyl 4-hydroxy-3-methylindole-2-carboxylate, or the iodomethoxide of the above Mannich base is reduced in an ethanolic solution Solution with sodium borohydride first to the - 4-benzyloxy-3-methylindole-2-carboxylic acid ethyl ester (mp. 149 to 1500, from benzene in cubes), which is then converted with hydrogen in the presence of a palladium catalyst (5% Pd on carbon) to the 4-hydroxy -3-methylindole -2-carboxylic acid ethyl ester (mp. 160 to 1620, from ethanol) debenzylated.
Example 5
Ethyl 4- (3-Cycloprnpylaniino-2-Hydroxyprnpoxy) -3- -methylindole-2-curbonic acid
Starting from ethyl 4-hydroxy-3-methylindole-2-carboxylate, the compound mentioned in the title is obtained analogously to Example 1 or 2 using cyclopropylamine instead of isopropylamine. The hydrochloride of the title compound crystallizes in fine needles.
228-231 O.
Example 6
4. (2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -3-methylindole--2-carbosic acid methyl ester
Starting from 4-hydroxy-3-methylindole-2-carboxylic acid methyl ester, the title compound is obtained analogously to Example 1 or 2 (mp. 122-1240, needles from ether).
The 4-hydroxy-3-methylindole-2-carboxylic acid methyl ester required as starting material is prepared starting from 4-benzyloxyindole-2-carboxylic acid, as described in Example 4 for the corresponding ethyl ester.
Example 7
4- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) -3-methylindole- -2-carboxylic acid ethyl ester
Starting from 4-hydroxy-3-methylindole-2-carboxylic acid ethyl ester is obtained analogously to Example 1 or 2 using tert. Butylamine instead of isopropylamine the compound named in the title. The hydrogen maleate of the title compound crystallizes from ethanol / ethyl acetate.
M.p. 94-1000.
Example 8
4- (2-Hydroxy-3-sopropylaminopropoxy) -3-methylindole--2-curbanic acid
4.6 g of methyl 4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -3-methylindole-2-carboxylate are heated to boiling for 2 hours with 4.55 g of crystallized barium hydroxide in 60 ml of methanol and 185 ml of water while stirring. Then 14.2 ml of 2N sulfuric acid are added, the mixture is filtered through talc until clear and it is washed thoroughly with boiling water. When the filtrate is concentrated, the title compound crystallizes in white crystals with a melting point of 271-2730 (decomposition).
EMI4.1