Nouveau procédé de préparation de méthyl-7α gona-4,9,11-triènes La présente invention a pour objet un nouveau pro cédé de préparation des oxo-3 méthyl-7α R-13(3 hydroxy-1 gona-4,9,11-triènes de formule
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dans laquelle R représente un radical alcoyle compor tant de 1 à 4 atomes de carbone.
A partir des composés de formule VIII, on peut, si désiré, préparer des esters ou des éthers corres pondants.
Les oxo-3 méthyl-7α R-13 hydroxy-13 gona- 4,9,11-triènes de formule VIII, ainsi que les esters ou éthers de ces composés, sont doués de propriétés ana bolisantes et androgènes, ils peuvent être utilisés pour le traitement des troubles de l'anabolisme protidique, de l'asthénie, des maigreurs, ostéoporose, andropause, sénescence, retards de consolidation des fractures, trou bles métaboliques des corticothérapies prolongées, syn drome adiposo-génital, minométrorragies fonctionnelles, fibromes, endométriose, comme traitement complémen taire du cancer du sein et comme agent de cicatrisation dans le traitement des ulcères variqueux.
Le substituant R représente, de préférence, un radi cal méthyle, éthyle, propyle ou butyle.
Les esters des composés de formule VIII dérivent, de préférence, d'un acide organique, carboxylique com portant de 1 à 18 atomes de carbone, tel que, par exem- ple, les acides formique, acétique, propionique, buty rique, isobutyrique, valérianique, iso-valérianique, tri- méthylacétique, caproïque, (3- triméthylpropionique, onanthique, caprylique, pélargonique, caprique, undé- cyclique, undécylénique, laurique, myristique, palmiti que, stéarique, oléique, cyclopentyl, cyclopropyl, cyclo- butyl et cyclohexylcarboxylique, l'acide cyclopropyl- méthylcarboxylique,
cyclobutylméthylcarboxylique, cy- clopentyléthylcarboxylique, cyclohexyléthylcarboxylique, les acides cyclopentyl, cyclohexyl ou phénylacétique, de l'acide phényl-propionique, l'acide benzoïque, les acides phénoxyalcane-oïques comme les acides phénoxyacéti- que, p-chlorophénoxyacétique, 2,4-dichlorophénoxyacé- tique, 4-ter-butyle phénoxyacétique, 3-phénoxypropioni- que, 4-phénoxybutyrique, les acides furane 2-carboxyli- que, 5-ter butylfurane 2-carboxylique, 5-bromofurane 2-carboxylique,
les acides nicotiniques, les acides (3- cétocarboxyliques, comme les acides acétylacétique, pro- pionylacétique, butyrylacétique, les aminoacides comme l'acide diéthylaminoacétique ou l'acide aspartique.
Parmi les composés et leurs esters ou éthers, on peut nommer, en particulier, les composés suivants - l'oxo-3 méthyl-7α éthyl-133 hydroxy-173 gona-4,9,11-triène - l'oxo-3 méthyl-7α éthyl-13( acétoxy-17P gona-4,9,11-triène - l'oxo-3 méthyl-7α éthyl-133 allyloxy-173 gona-4,9,11-triène - l'oxo-3 méthyl-7α éthyl-133 propoxy-173 gona-4,9,11-triène - l'oxo-3 méthyl-7α éthyl-13P phénylacétoxy-173 gona-4,9,11-triène - l'oxo-3 méthyl-7α éthyl-133 propionyloxy-173 gona-4,9,11-triène - l'oxo-3 méthyl-7α éthyl-133 benzyloxy-173 gona-4,9,11-triène L'intérêt du nouveau procédé de l'invention réside dans le fait qu'il permet l'obtention aisée des 7α-méthyl gona-4,9,11-triènes, de formule VIII.
Ce procédé est illustré par le schéma 1.
Il est caractérisé en ce que l'on soumet un oxo-3 méthyl-7α hydroxy-11a R-13(3 acyloxy-173 gona-4- ène, I, à l'action d'un agent déshydratant, fait réagir l'oxygène en présence d'une amine tertiaire sur le mé lange de produits déshydratés résultant, réduit par action d'un agent réducteur l'hydroperoxyde formé pour obtenir l'oxo-3 méthyl-7α
hydroxy-113 R-13(3 acyloxy- 173 gona-4,9-diène, VII, que l'on soumet à l'action d'un acide fort, en présence d'un agent nucléophile, en opé rant dans un solvant aprotique, isole un oxo-3 méthyl- 7α R-13p acyloxy-173 gona-4,9,11-triène, et saponifie la fonction ester en 17 de ce composé pour obtenir l'oxo- 3 méthyl-7α R-13(3 hydroxy-17P gona-4,9,11-triène, VIII.
Le produit brut résultant de l'action de l'agent dés hydratant sur l'oxo-3 méthyl-7α hydroxy-113 R-13(3 acyloxy-17p gona-4-ène est un mélange comportant divers composés diéniques dont les doubles liaisons sont soit conjuguées, soit non conjuguées.
Le procédé, objet de l'invention, peut être exécuté avantageusement comme suit L'agent déshydratant est, de préférence, le N-bromo- acétamide en présence d'anhydride sulfureux, mais on peut employer également l'oxy-chlorure de phosphore ou le phosphore ou le chlorure de thionyle en présence de pyridine.
L'amine tertiaire en présence de laquelle est effec tuée l'oxydation par l'oxygène du produit brut de dés hydratation est de préférence la triéthylamine ou la pyridine. Cette oxydation est effectuée au sein d'un sol vant organique, notamment au sein d'un alcool comme l'éthanol ou le méthanol, ou dans un N,N-dialcoylamide comme le diméthylformamide.
L'agent réducteur utilisé pour réduire le mélange brut contenant l'hydroperoxyde provenant de l'oxydation par l'oxygène du mélange de diènes déshydratés est de pré férence le phosphite de triéthyle ou de triméthyle. Cette réduction est effectuée au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool comme l'éthanol. L'agent réducteur peut être également un iodure alcalin comme l'iodure de potassium.
Au terme de la réduction de l'hydroperoxyde brut, on obtient un mélange contenant principalement de l'oxo-3-méthyl-7α R-13P acyloxy-17P gona-4,11, diène et l'oxo-3 méthyl-7α hydroxy-113 R-13(3 acyloxy-17 gona-4,9-diène, VII, qui est isolé commodément par chromatographie.
L'oxo-3 méthyl-7α hydroxy-11P R-13(3 acyloxy- 17P gona-4,9-diène, VII, peut être transformé en oxo- 3 méthyl-7α R 13i acyloxy-17p gona-4,9,11-triène par action d'un acide minéral tel que l'acide sulfurique ou l'acide perchlorique, d'un acide organique tel que l'acide formique ou l'acide p-toluènesulfonique, ou un acide de Lewis comme le trifluorure de bore.
L'agent nucléophile est de préférence un nitrile d'un acide organique comme l'acétonitrile, le dinitrile malo- nique, le dichloro acétonitrile, etc., ou un cyanure de métal alcalin comme le cyanure de sodium ou le cyanure de potassium.
Le solvant aprotique est, par exemple, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le cyclohexane, le ben zène, l'éther ou le tétrahydrofuran.
L'oxo-3 méthyl-7α R-13(3 acyloxy-173 gona-4,9,11- triène obtenu peut être saponifié, par exemple, par action de la potasse en milieu méthanolique. L'oxo-3 méthyl-7α R-13(3 hydroxy-173 gona-4,9,11-triène résul tant, VIII, peut être alors estérifié ou éthérifié selon les méthodes usuelles. L'estérification est réalisée notam ment par action sur le dérivé 17-hydroxylé d'un dérivé fonctionnel d'un acide convenablement choisi, tel qu'an hydride ou chlorure, en présence d'une amine tertiaire.
L'éthérification est réalisée, notamment, par action d'un halogénure d'un reste hydrocarboné convenable sur un sel alcalin du dérivé 17-hydroxylé préalablement cétalisé en position 3.
Une méthode de préparation du produit de départ (I) est illustrée par le schéma 2. Selon cette méthode, on fait agir un agent acylant ou un mélange d'agents acylants sur un oxo-3 dihydroxy-11p, 17a R-133 gona- 4-ène, II, l'agent acylant dérivant d'un acide organique carboxylique comportant de 1 à 10 atomes de carbone, pour obtenir un triacyloxy-3, 11(3, 17(3 R-13(3 gona- 3,5 diène, III, que l'on brome sélectivement en position 6 par action d'un agent de bromuration, débromhydrate l'oxo-3 bromo-6 # diacyloxy-113, 17(3 R-13(3 gona-4- ène résultant, IV,
par action d'un halogénure de lithium en présence d'un agent basique pour obtenir un oxo- 3 diacyloxy-113, 17(3 R-13P gona-4,6-diène, V, sur lequel on fait agir un dérivé organométallique compor tant un groupe méthyle, puis saponifie par action d'une base les fonctions esters incomplètement clivées pour obtenir l'oxo-3 méthyl-7α dihydroxy-113, 17i R-13(3 gona-4-ène désiré, I, où X représente un atome d'hy drogène, fait réagir le composé résultant avec un agent d'estérification et isole un composé 17(3-0X correspon dant, I, où X représente un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique comportant de 1 à 18 ato mes de carbone, de préférence.
L'oxo-3 dihydroxy-11p, 17(3 R-13(3 gona-4-ène, II, utilisé au départ de la méthode de préparation des com posés I, peut être obtenu selon le brevet français No 1574693. Les exemples suivants illustrent l'invention. <I>Exemple 1</I> Oxo-3 méthyl-7 éthyl-13 acétoxy-17 gona-4,9,11- triène.
<I>A) Déshydratation</I> Dans 287 cm3 de pyridine on dissout, sous atmo sphère d'azote, 23 g d'oxo-3 méthyl-7α hydroxy-113 éthyl-13(3 acétoxy-17p gona-4-ène, ajoute 13,1 g de N- bromoacétamide, agite pendant quinze minutes à tem pérature ordinaire, refroidit à 0,1 C, fait barboter de l'anhydride sulfureux dans le mélange réactionnel jus qu'à test négatif au papier amido-ioduré, verse le mé lange réactionnel dans un mélange d'eau et de glace, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène,
lave les extraits chlorométhyléniques par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique puis à l'eau, les sèche, les con centre à sec et obtient 21,5 g de mélange brut dés hydraté. B) Hydroperoxydation On dissout les 21,6 g de mélange brut déshydraté dans 540 cm3 d'éthanol à 1 % de triéthylamine, fait barboter pendant six heures, dans cette solution, un cou rant d'oxygène et concentre le mélange réactionnel à sec sous pression réduite.
<I>C) Réduction</I> L'extrait sec obtenu au paragraphe B est dissous, sous atmosphère d'azote, dans 192 cm3 d'éthanol, on ajoute, à la solution obtenue, 17,4 cm- de phosphite de triéthyle, porte le mélange réactionnel au reflux, l'y maintient pendant deux heures, refroidit, détruit l'excès d'agent réducteur par addition d'eau oxygénée en quan tité suffisante pour obtenir un test positif au papier amido-ioduré, dilue à l'eau, extrait au chlorure de mé thylène, concentre la solution chlorométhylénique à sec, purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange d'éther éthylique et d'éther de pétrole, Eb. 350 - 700 C (3-1) et obtient 11,2 g d'oxo-3 méthyl-7α hydroxy-11p éthyl-133 acétoxy-173 gona- 4,9-diène brut, F. = 1550C (peu net).
Spectre I.R. (chloroforme) absorptions à 1600m-1 (double liaison) ; 1658m-1 (hydroxyle).
<I>Spectre U.V.</I> (éthanol) max. à 214-215 m (e = 300) ; max. à 236 m (E = 3500), max. à 299 mu (s = 13 200).
Ce produit brut est utilisé tel quel pour la prépara tion de l'oxo-3 méthyl-7α éthyl-13P acétoxy-173 gona- 4,9,11-triène.
Pour autant que l'on sache, l'oxo-3 méthyl-7α hy- droxy-113 éthyl-13P acétoxy-173 gona-4,9 diène n'est pas décrit dans la littérature.
D) oxo-3 méthyl-7α éthyl-13p acétoxy-17p gona- 4,9,11-triène.
Dans un mélange de 55 cm3 de chlorure de méthy lène pur, exempt de méthanol, de 11,15 cm3 d'acéto- nitrile, de 2,23 cm3 de solution aqueuse d'acide perchlo rique à 65 g pour 100 g, on introduit, sous atmosphère d'azote, 2,75g d'oxo-3 méthyl-7α
hydroxy-11p éthyl- 13P acétoxy-173 gona-4,9-diène brut, agite pendant deux minutes, à température ordinaire, verse rapidement le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et de glace, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, lave les extraits chlorométhyléniques à l'eau, les sèche, les concentre à sec, purifie le résidu par chromatogra phie sur gel de silice en éluant par un mélange d'éther éthylique et d'éther de pétrole, Eb. 350-700 C (3-1) et obtient 1,4 g d'oxo-3 méthyl-7α éthyl-13P acétoxy-173 gona-4,9,11-triène, F. = 1530 C.
Un échantillon de ce produit est purifié par cristalli sation dans l'éther isopropylique F. = 1540 C, /α/D = + 3o (c = 0,75 %, éthanol), /α/D = -19,50 (c = 0,75 %, chloroforme).
<I>Spectre U.V.</I> (éthanol) max. à 237-238 mu, (E = 6100) ; inflexion à 271 mu, (E = 3700) ; max. à 340-341 mu, (s = 29 800). Spectre R.M.N. (deutérochloroforme) pics à 42,5-49,5 hz (hydrogène du méthyle en 7) ; 51-58-65 hz (hydrogènes de l'éthyle en 13) ; 125,5 hz (hydrogène du méthyle de l'acétoxyle en 17), 286 293-302 hz (hydrogène en 17a); 347 hz (hydrogène en 4) ; 377-387-390,5-400 hz (hydrogènes en 11 et 12).
Pour autant que l'on sache, l'oxo-3 méthyl-7α éthyl-133 acétoxy-17# gona-4,9,11-triène n'est pas décrit dans la littérature.
E) La saponification en milieu alcalin du composé obtenu sous D conduit au oxo-3 méthyl-7α éthyl-13p hydroxy-173 gona-4,9,11-triène.
<I>Préparation du produit de départ</I> Stade A : triacétoxy-3, 1l(3, 17(3 éthyl-133 gona-3,5- diène.
Dans un mélange de 250 cm3 d'anhydride acétique, 8,75 cm3 de chlorure d'acétyle et 8,75 cm3 de pyridine, on introduit, sous atmosphère d'azote, 25g d'oxo-3 dihydroxy-113, l7(3 éthyl-13a gona-4-ène (produit obtenu selon le brevet français No 1574693), porte le mélange réactionnel au reflux, l'y maintient pendant cinq heures et trente minutes, le refroidit, le concentre à sec sous pression réduite, dissout le résidu dans 150 cm3 d'un mélange bouillant d'acide acétique et de méthanol (8-2), ajoute du noir, filtre à chaud, concentre le filtrat à 100 cm3, refroidit, laisse cristalliser, filtre et obtient 25,5g de triacétoxy-3,113, 17(3 éthyl-13p gona-3,5- diène, F. = 1810 C.
Spectre U.V. (éthanol) max. à 234-235 mu, (s = 17 950). Spectre I.R. (chloroforme) absorptions à 1757 m-1 et 1208m-1 (acétate éno- lique) ; à 1738 cm-1 et 1239 cm-1 (acétate en 1 et. 17) ; à 1668 --1 et 1635 --1 (double liaison).
Par concentration des liqueurs mères puis cristalli sation dans un mélange acide acétique-méthanol, on obtient un deuxième jet de 4,4 g F. = 180o C.
Pour autant que l'on sache, le triacétoxy-3, 115, 17(3 éthyl-13P gona-3,5-diène n'est pas décrit dans la littérature.
Stade B : oxo-3 bromo-6 # diacétoxy-11 p 17p éthyl- 13P gona-4-ène.
Dans un mélange de 450 cm3 de diméthylformamide et de 7 cm3 d'eau distillée, on introduit, sous atmosphère d'azote, 133,4g de triacétoxy-3, 1l(3, 17P éthyl-13P gona-4-ène, refroidit le mélange à 00 C et y ajoute en une heure 62 g de N-bromosuccinimide (test positif au papier amido-ioduré) ; on obtient ainsi l'oxo-3 bromo-6 # diacétoxy-113, 17(3 éthyl-133 gona-4-ène, que l'on utilise, tel quel, en solution sans isolement intermédiaire, pour le stade suivant.
Ce composé peut être isolé, si on le désire, par con centration du mélange réactionnel, dilution à l'eau, extraction par un solvant organique puis concentration à sec.
Pour autant que l'on sache, l'oxo-3-bromo-6 # di- acétoxy-113, 17(3 éthyl-13P gona-4-ène n'est pas décrit dans la littérature.
<I>Stade C :</I> oxo-3-diacétoxy-11 p, 17(3 éthyl-13(3 gona-4,6- diène.
A la solution obtenue au stade B ci-dessus, on ajoute 33,2 g de bromure de lithium et 66,4 g de carbonate de lithium. On porte le mélange réactionnel à 950 C et l'agite à cette température pendant dix-sept heures. On refroidit, verse le mélange réactionnel dans de l'eau aci dulée par de l'acide acétique, agite, isole par essorage le précipité formé, le sèche et obtient 120 g d'oxo-3 diacétoxy-113, 17(3 éthyl-133 gona-4,6-diène brut à l'état amorphe.
Spectre U.V. (éthanol) max. à 281-282 m (s = 23 000). Spectre I.R. (chloroforme) absorptions à 1659--1 (cétone conjuguée) ; 1619--1 et 1585m-1 (double liaison) ; 1725--1 (acétate non énolique).
Pour le stade suivant, on utilise le produit brut. Par cristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient un produit cristallisé F. = 1230-1240 C.
Pour autant que l'on sache, l'oxo-3 diacétoxy-113, 17p éthyl-133 gona-4,6-diène n'est pas décrit dans la littérature. Stade D : oxo-3 méthyl-7α dihydroxy-11p, l7(3 éthyl- 13p gona-4-ène.
Dans 545 cm3 d'une solution 0,92 M de bromure de méthyl magnésium dans le tétrahydrofuran, on introduit 2,8 g de chlorure cuivreux en poudre, agite pendant quinze minutes à température ambiante; refroidit à -100 C, introduit progressivement une solution de 44 g d'oxo-3 diacétoxy-113, 17(3 éthyl-133 gona-4,6-diène dans 290 cm3 de tétrahydrofuran, laisse la température remonter à 200 C, agite pendant vingt minutes, verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et d'acide chlorhydrique, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, lave les extraits chlorométhyléniques à l'eau, les sèche et les concentre à sec.
Le résidu obtenu est dissous, sous atmosphère d'azote, dans un mélange de 450 cm3 de méthanol et de 45 cm3 de solution aqueuse de potasse à 480 Bé. On amène le mélange au reflux, l'y maintient pendant une heure, le refroidit, le verse dans l'eau, acidifie à pH = 3,5 par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, lave les extraits chlorométhyléniques à l'eau, les sèche; les con centre à sec, dissout le résidu dans le chlorure de méthy lène, fait passer la solution obtenue sur une colonne de silicate de magnésium activé, concentre à sec la solu tion résultante, cristallise l'extrait sec dans un mélange de méthanol et d'éther isopropylique et obtient 13,9 g d'oxo-3 méthyl-7α
dihydroxy-113, 17(3 éthyl-133 gona- 4-ène brut F. = 2460 C qui est utilisé tel quel pour le stade suivant.
Un échantillon de ce produit est purifié par cristalli- sation dans le méthanol, F. = 2480 C.
<I>Spectre U.V.</I> (éthanol) max. à 244 mg, (s = 16 700). Spectre R.M.N. (deutérochloroforme) pics à 42-48,5 hz (hydrogènes du méthyle en 7), à 61,5-69-75 hz (hydrogènes de l'éthyle en 13) ; à 225 hz (hydrogène en 17a) ; à 252 hz (hydrogène en 11a) ; à 352,5 hz (hydrogène en 4).
Pour autant que l'on sache, l'oxo-3 méthyl-7α dihydroxy-11p, 17(3 éthyl-13P gona-4-ène n'est pas décrit dans la littérature. Stade E : oxo-3 méthyl-α hydroxy-113 éthyl-133 acé- toxy-173 gona-4-ène.
Dans un mélange de 590 cm3 d'acide acétique et de 23,5 cm3 de solution aqueuse d'acide perchlorique à 530 Bé, on introduit, sous atmosphère d'azote, 23,5 g d'oxo-3 méthyl-7α dihydroxy-11, 17(3 éthyl-133 gona- 4-ène, F.
= 2460 C, agite le mélange réactionnel pen dant cinq heures à température ordinaire, le verse dans un mélange d'eau et de glace, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, lave les extraits chloro- méthyléniques successivement à l'eau, par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, les sèche, les concentre à sec, purifie le résidu par chro matographie sur silice en éluant avec un mélange chloro forme-acétone (8-2), puis par cristallisation dans l'éther isopropylique et obtient 19,4 g d'oxo-3 méthyl-α hydroxy-11p éthyl-133 acétoxy-173 gona-4-ène, F. _ 186o C.
Spectre U.V. (éthanol) max. à 243 m (s = 16 900). Spectre I.R. (chloroforme) absorptions à 1658--1 (cétone) ; 1610--1 (dou ble liaison) ; 1712--1 (acétoxyle) ; 3600--1 (hydroxyle).
Pour autant que l'on sache, l'oxo-3 méthyl-7α hydroxy-113 éthyl-133 acétoxy-173 gona-4-ène n'est pas décrit dans la littérature. <I>Exemple 2</I> En partant de l'oxo-3 méthyl-α hydroxy-113 acétoxy-13 estra-4-ène et en opérant comme décrit aux stades A, B, C et D de l'exemple 1, on obtient l'oxo-3 méthyl-α acétoxy-173 estra-4,9,11-triène.
E) oxo-3 méthyl-7α hydroxy-173 estra-4,9,11-triène. On met en suspension 1,8 g d'oxo-3 méthyl-7α acétoxy-173 estra-4,9,11-triène dans un volume de 18 cm3 obtenu en dissolvant 1,8 cm3 d'hydroxyde de sodium à 40 % dans du méthanol. On agite pendant vingt minutes à température ambiante et sous azote. On abandonne ensuite la solution pendant deux heures et demie. On acidifie par 0,5 cm3 d'acide chlorhydrique, dilue à l'eau et extrait au chloroforme. Les phases orga niques sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et évaporées à sec. On recueille ainsi 2,10g de composé 173-hydroxylé brut. On le purifie par chroma tographie sur alumine avec élution par le chloroforme.
On recueille ainsi 2 g d'oxo-3 méthyl-7α hydroxy-173 estra-4,8,11-triène amorphe. Une nouvelle purification sur gel de silice fournit 1,16g sous forme d'aiguilles incolores, solubles dans l'alcool et le chlorofrome, inso lubles dans l'eau.
<I>Spectre</I> U.V. (éthanol) max. 344 m#t s = 26 000. <I>Spectre</I> I.R. (chloroforme) - structure triénone C = O complexe 1659 à 1643 cm -1 C = C à 1572 cm-' - hydroxyle à 3607 cm -1 Spectre en accord avec la structure.