NO140188B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt bufatrienolid-derivat - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av 33-(4'-okso-a-L-ramnosyl)-143-hydroksy-bufa-4,20,22-trienolid.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles denne forbindelse . ved forsepning av forbindelser med den generelle formel I

hvor R^ betyr et hydrogenatom eller en lavere alkoksygruppe, og 1*2 betyr en lavere alkoksygruppe, eller og sammen betyr et oksygenatom.

Forsepningen foretas ved i og for seg kjente hydrolyse-metoder, fortrinnsvis med fortynnede syrer eller baser ved romtemperatur eller noe forhøyet temperatur, hensiktsmessig i et

inert organxsk oppløsningsmiddel.

Utgangsforbindelsene med formel I kan fremstilles ved 2-trinns-reaksjon fra proscillaridin A ved omsetning med orto-karbonsyretetraalkylestere eller ved omsetning med et aktivt karbonsyrederivat så som 1,1<1->karbonyldiimidazol, imidazol-N-karboksylsyrebenzylester, klorkarbonsyreestere, fosgen eller pyrokarbonsyreestere, om nødvendig under tilsetning av et syre-bindende middel, og påfølgende oksydasjon av hydroksylgruppen i 4'-stilling med dimetylsulfoksyd i nærvær av dicykloheksyl-karbodiimid og pyridiniumklorid.

Det i henhold til oppfinnelsen fremstilte nye hjerteglykosid er i besittelse av verdifulle farmakologiske egenskaper. Det har en god kardiotonisk virkning, særlig er resorpsjonsgraden vesentlig forbedret sammenlignet med det nevnte hjerteglykosid proscillaridin som ligger til grunn for fremstillingen. Det kan anvendes for behandling av hjertesvikt. Som dosering foreslås mengder mellom 0,05 og 5,0 mg, fortrinnsvis mellom 0,125 og 2,0 mg.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere: Eksempel 1

33~( 4'- okso- g- L- ramnosyl)- 143- hydroksy- bufa- 4, 20, 22- trienolid

3,01 g (5 mmol) 33-(2<1>,3'-dimetoksymetyliden-4<1->okso-a-L-ramnosyl)-143-hydroksy-bufa-4,20,22-trienolid omrøres i 1 ml

2n saltsyre i \ - 1 time ved romtemperatur. Omsetningens avslutning fastslås ved hjelp av tynnskiktkromatografi. Den erholdte oppløsning fortynnes med 100 ml vann og ekstraheres to ganger med 50 ml etylacetat. Ekstraktene vaskes påny med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Residuet opp-tas i 50 ml etanol, tilsettes 3 ml lm natriumbikarbonatopp-løsning og oppvarmes i ca. 5 minutter til 30°C. Når omsetningen er avsluttet (bestemt ved tynnskiktkromatografi), foretas nøytralisering med eddiksyre, inndampning foretas i vakuum til lite volum, og residuet fordeles mellom vann og etylacetat. Ekstraktene tørres og inndampes til tørrhet, og det erholdte rå-produkt renses over en silikagelkolonne (0,2-0,5 mm) ved eluering med kloroform-aceton i forholdet 3:1. Man får 1,76 g, dvs. 66% av det teoretiske, av 33-(4<1->okso-a-L-ramnosyl)-143-hydroksy-buf a-4 , 20,22-trienolid.

Smelteområde: 142-145°C (amorf).

E ksempel 2

2,92 g (5 mmol) 33-(2'-3'-etoksymetyliden-4'-okso-a-L-ramnosyl)-143-hydroksy-bufa-4,20,22-trienolid oppløses i 50 ml tetrahydrofuran og omrøres med 1 ml 2n saltsyre i ca. 1 time ved romtemperatur. Efter avslutning av omsetningen (bestemt ved tynnskiktkromatografi) nøytraliseres med trietylamin, inndampes i vakuum og viderebehandles som beskrevet i eksempel 1. Man får 1,93 g, dvs. 73% av det teoretiske, av 33-(4'-okso-a-L-ramnosyl)-143-hydroksy-bufa-4,20,22-trienolid. Forbindelsen er i alle henseender identisk med forbindelsen beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 3

1,66 g (3 mmol) 33-(2<1>,3<1->cyklokarbonyl-4'-okso-a-L-ramnosyl)-143-hydroksy-bufa-4,20,22-trienolid oppløses i 30 ml metanol og tilsettes 5 ml lm natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Man omrører blandingen i ca. 15 minutter ved 40°C. Efter avsluttet omsetning (bestemt ved tynnskiktkromatografi) foretas nøytralisering og derefter inndampning til lite volum i vakuum, hvorefter opparbeidelse foretas som beskrevet i eksempel 1.

Man får 8,11 mg, dvs. 51% av det teoretiske, av 33- (4'-okso-a-L-ramnosyl)-143-hydroksy-bufa-4,20,22-trienolid. Produktet er

i enhver henseende identisk med den ifølge eksempel 1 fremstilte forbindelse.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivt 33- (4 ' -okso-a-L-ramnosyl) -14(3-hydroksy-buf a-4 ,20, 22-trienolid, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel I

   hvor R^ betyr et hydrogenatom, en lavere alkyl- eller lavere alkoksygruppe, R2 betyr en lavere alkoksygruppe, eller og R2 sammen betyr et oksygenatom, hydrolyseres.