CH510678A

CH510678A - Verfahren zur Herstellung von 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-Derivaten

Info

Publication number: CH510678A
Application number: CH1673067A
Authority: CH
Inventors: Low Miklos; Rohricht Julianna; Lajos Dr Kisfaludy
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1966-12-03
Filing date: 1967-11-28
Publication date: 1971-07-31
Also published as: YU32371B; NL6716330A; AT283370B; DK118953B; YU235567A; DE1695655A1; SE336133B

Description

Verfahren zur Herstellung von 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-oDerivaten
Die 1,4-Benzodiazepinderivate haben in den letzten Jahren als wertvolle tranquillante und sedative Arzneimittel eine weit verbreitete Anwendung in der Therapie gefunden. Zu dieser Verbindungsgruppe gehören auch die der allgemeinen Formel I entsprechenden Verbindungen, welche einerseits auch an sich wertvolle tranquillante und sedative Eigenschaften zeigen, andererseits wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von weiteren wertvollen Verbindungen ähnlicher Wirkung, z. B. von aus diesen Verbindungen durch Oxydation erhältlichen, im heterocyclischen Ring ungesättigten analogen Derivaten bilden.

Zur Herstellung von 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-1 4 benzodiazepin-2-on-Derivaten der Formel I wurden schon verschiedene Verfahren bekannt. So werden diese Verbindungen nach DBP 199 776 durch katalytische Hydrierung der entsprechenden 1, 3-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-Derivate hergestellt. Nach der französischen Patentschrift 1 405 699 können die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch intramolekulare Kondensation von am Stickstoffatom durch eine 2-Aminobenzhydrylgruppe substituierten Aminoessigsäureestern bzw. deren substituierten Derivaten erhalten werden.

Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepinderivaten der Formel I
EMI1.1
worin R Wasserstoff oder eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl- oder Alkoxygruppe, Rt den Rest einer a-Aminosäure R1Ch(NH2)COOH und R2 Wasserstoff oder eine unsubstituierte oder substituierte Alkylgruppe bedeuten und der Ring A einen oder mehrere Substituenten tragen kann, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Benzhydrolderivate der Formel II
EMI1.2
deren Ring A einen oder mehrere Substituenten tragen kann, mit Aminosäurederivaten der Formel (III)
EMI1.3
worin Y eine abspaltbare Schutzgruppe, Z die Hydroxylgruppe, den p-Nitrophenoxy-, Pentachlorphenoxyoder Azidrest oder ein Halogenatom vertritt, umsetzt,

vom erhaltenen Benzhydrolderivat der Formel IV
EMI2.1
dessen Ring A einen oder mehrere Substituenten tragen kann, die Schutzgruppe Y abspaltet und die erhaltene Verbindung direkt oder nach Veresterung zu einer Verbindung der Formel V
EMI2.2
worin X die Tosyloxygruppe oder ein Halogenatom vertritt und der Ring A einen oder mehrere Substituenten tragen kann, einer Ringschlussreaktion unterwirft.

Im Sinne einer besonders vorteilhaften Ausführungsweise des erfindungsgemässen Verfahrens werden als Verbindungen der allgemeinen Formel III solche Aminosäurederivate verwendet, in welchen Y eine durch in Eisessig gelöste Bromwasserstoffsäure abspaltbare Schutzgruppe, vorteilhaft die Carbobenzoxy- oder tert. Butyloxycarbonylgruppe, und Z eine Hydroxylgruppe oder eine zur Aktivierung der Carboxylgruppe geeignete Gruppe, vorteilhaft eine p-Nitrophenoxyoder Pentachlorphenoxygruppe vertreten.

In diesem Fall werden als Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV Verbindungen erhalten, deren Y Schutzgruppe durch in Eisessig gelöste Bromwasserstoffsäure abgespaltet werden kann, wodurch der weitere Vorteil erreicht wird, dass in dieser Weise mit dem Abspalten der Schutzgruppe zugleich auch der Austausch der Hydroxylgruppe des Benzhydrolderivats auf ein Halogenatom in derselben Operation durchgeführt werden kann.

Der letzte Schritt des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, der Ringschluss, kann unter Abspalten der Bestandteile eines Moleküls X-H bzw. HO-H durchgeführt werden.

Zu diesem Zweck kann die Verbindung der Formel V z. B. mit einem Säurebindemittel, wie mit einer organischen Base behandelt werden, wobei der Ringschluss unter Abspaltung des mit dem Säurebindemittel ein Salz bildenden Moleküls X-H vor sich geht. Es wurde gefunden, dass ein solcher Ringschluss auch ohne die Zugabe von einem separaten Säurebindemittel, durch einfaches Erwärmen der Verbindung der Formel V vor sich geht, da die basischen Gruppen der Verbindung der Formel V in den meisten solchen Fällen an sich zur Herbeiführung der Ringschlussreaktion genügen.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch das nachstehende Beispiel näher veranschaulicht.

Beispiel
A) 2-(N-Methyl-carbobenzoxyglycyl) amino-5-chlorbenzhydrol a) 24,4 g (0,1 Mol) 2-Methylamino-5-chlorbenzhydrol und 21,0 g (0,1 Mol) Carbobenzoxy-glycin werden in 245 ml Essigester gelöst, dann mit 21 g (0,1 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehen gelassen, dann wird das ausgeschiedene Harnstoffderivat abfiltriert und die Essig esterlösung unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Nach Umkristallisieren des trockenen Rückstandes werden 34,5 g 2-(N-Methyl-carbobenzoxyglycyl) amino-5-chlorbenzhydrol (78,6 /o d. Th.) in der Form von weissen Kristallen erhalten; F. 93-95 C; das aus Äthanol kristallisierte Produkt schmilzt bei 122-124 C.

Analyse: berechnet: C 65,67 H 5,28 N 6,38 Cl 8,01 /o gefunden: C 65,64 H 5,39 N 6,40 Cl 7,76 0/
Rf = 0,6 (im System Chloroform-Hexan-Eisessig
8:1:1).

b) Eine gekühlte Lösung von 10,3 g Carbobenzoxyglycylchlorid in Diäthyläther wird mit der Lösung von 8,1 g 2-Methylamino-5-chlorbenzhydrol in 30 ml Diäthyläther bei 0 C tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur 3 Stunden gerührt, dann wird die erhaltene ätherische Lösung, ebenfalls bei 0 C mit 2 N Natronlauge und dann bis zur neutralen Reaktion mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne verdampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Diäthyläther werden 13,0 g (90,8 /o d. Th.) des obigen Produktes erhalten.

B) 2-(N-Methyl-N-glycyl)-amino-5 chlorbenzhydrylbromid-hydrobromid
10 g 2-(N-Methyl-N-carbobenoxyglycyl) amino-5-chlorbenzhydroI werden unter Ausschluss von Feuchtigkeit mit 50 bis 100 ml Eisessig-Bromwasserstoffsäure bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang behandelt. Dann wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft, und der Rückstand wird durch Zugabe von trocknem Äther zum Erstarren gebracht. Der Äther wird dekantiert und der Rückstand mit weiteren Portionen von Äther noch viermal gewaschen. Es werden auf diese Weise 10,0 g (97,5 /o d. Th.) des schwach hydroskopischen 2-(N-Methyl-N-glycyl) amino5- chlorbenzhydrylbromid-hydrobromids erhalten. F. 139-140 C.

C) 1,3 ,4,5-Tetrahydro-1-methyl-5-phenyl-
7-chlor-1,4-benzodiazepin-2-on
8,8 g 2-(N-Methyl-N-glycyl)-amino5-chlorbenzylhydrylbromid-hydrobromid werden in 80 ml Essigester gelöst und mit 5,2 ml Tri äthylamin versetzt. Das entstandene organische Salz wird abfiltriert, die Essigesterlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Der trockene Rückstand wird in Benzol gelöst und nach Zugabe von Triäthylamin auf dem Wasserbad 30 Minuten erwärmt oder 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Es wird auf diese Weise nach Abfiltrieren des Triäthylaminhydrobromids und nach Verdampfen des Lösungsmittels das 1,3 ,4,5-Tetrahydro-1-methyl-5-phenyl- 7-chlor-1,4-benzodiazepin-2-on mit nahezu quantitativer Ausbeute erhalten; F.

143-144 C.

Der oben erwähnte trockene Verdampfungsrückstand kann anstatt von Benzol und Triäthylamin auch mit Pyridin oder einfach in Dioxan (ohne Zugabe von organischen Basen) auf dem Wasserbad envärmt oder 5 Stunden stehengelassen werden. Die Ringschlussreaktion verläuft auch in diesen Fällen mit fast quantitativer Ausbeute.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepinderivaten der Formel I EMI3.1 worin R Wasserstoff oder eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl- oder Alkoxygruppe, R1 den Rest einer a-Aminosäure R1CH(NH2)COOH und R2 Wasserstoff oder eine unsubstituierte oder substituierte Alkylgruppe bedeuten und der Ring A einen oder mehrere Substituenten tragen kann, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzhydrolderivate der Formel II EMI3.2 deren Ring A einen oder mehrere Substituenten tragen kann, mit Aminosäurederivaten der Formel III EMI3.3 worin Y eine abspaltbare Schutzgruppe, Z die Hydroxylgruppe, den p-Nitrophenoxy-, Pentachlorphenoxyoder Azidrest oder ein Halogenatom vertritt, umsetzt, vom erhaltenen Benzgydrolderivat der Formel IV EMI3.4 dessen Ring A einen oder mehrere Substituenten tragen kann,

die Schutzgruppe Y abspaltet und die erhaltene Verbindung direkt oder nach Veresterung zu einer Verbindung der Formel V EMI3.5 worin X die Tosyloxygruppe oder ein Halogenatom vertritt und der Ring A einen oder mehrere Substituenten tragen kann, einer Ringschlussreaktion unterwirft.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminosäurederivat der Formel III verwendet, in welchem Y eine mit Bromwasserstoffsäure abspaltbare Schutzgruppe, vorzugsweise eine Carbobenzoxy- oder tert. Butyloxycarbonylgruppe, vertritt.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, daduch g kennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel III in der Form des p-Nitrophenyl- oder Pentachlorphenylesters (Z = p-Nitrophenoxy- oder Pentachlorphenoxygruppe) anwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Verbindung der Formel IV die Schutzgruppe mit in Eis essig gelöster Bromwasserstoffsäure abspaltet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der Ringschluss durch Behandlung mit einer organischen Base durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der Ringschluss durch Erwärmen in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.