Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de l'acide a-naphtoxy-isobutyrique
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un nouveau dérivé de l'acide a-naphtoxyisobutyrique présentant en particulier une action cholérétique, anticholestérolémique et antiathéroscléreuse.
Le nouveau dérivé préparé par le procédé suivant l'invention est l'acide N - (a - naphtoxy- isobutyryl) 6.
aminohexanoêque de formule:
EMI1.1
L'invention comprend également la préparation des sels par réaction avec des bases minérales ou organiques. Parmi lesdits sels, on citera notamment les sels de sodium et de potassium.
Le procédé de préparation suivant l'invention est caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide 6-aminohexanoïque avec le chlorure de l'acide < x-naphtoxy-isobutyrique.
La réaction est effectuée avantageusement en solution aqueuse en présence d'un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin. On acidifie ensuite la solution pour précipiter le dérivé cherché.
L'exemple suivant illustre le procédé selon l'invention.
Exemple:
(a) Préparation de l'acide a-naphtoxy-isobutyrique:
Dans un ballon, on fait réagir 20 g d'a-naphtol, 200 g d'acétone, 19,5 g de chloroforme et 40 g de NaOH en pastilles. Après avoir chauffé le mélange au reflux pendant environ quatre heures, on refroidit et on ajoute un égal volume d'eau. On évapore ensuite sous vide jusqu'à élimination de l'acétone qui n'a pas réagi et on acidifie avec de l'acide sulfurique dilué. On obtient ainsi un précipité qu'on filtre et dissout dans une solution de bicarbonate de sodium à 5 /o . On réchauffe et on filtre avec du charbon animal.
On acidifie de nouveau et, après une nouvelle filtration, on sèche le produit solide obtenu.
L'acide obtenu peut être recristallisé en présence de lignine jusqu'à obtention d'un produit cristallin blanc.
P.F. 127-1300 C.
(b) Préparation du chlorure de l'acide a-naphtoxyisobutyrique:
On dissout 2,3 g de cet acide dans 50 cm3 de benzène anhydre et on ajoute 2 g de chlorure de thionyle.
On chauffe au reflux pendant deux heures. On chasse le solvant par évaporation, on reprend avec du benzène et on évapore encore. Le produit brut ainsi obtenu, qui se présente sous la forme d'une huile verte, est utilisé directement au stade suivant du procédé.
(c) Réaction de condensation avec l'acide 6-aminohexanoique:
Au chlorure d'acide brut obtenu sous (b), on ajoute tout en agitant énergiquement une solution de 1,2 mole d'acide 6-aminohexanoSque dissoute dans un milieu de bicarbonate de sodium ou de potassium. On continue l'agitation pendant une heure et demie à une température de 50-600 C, puis on filtre la solution alcaline sur un filtre plissé, et on l'acidifie avec de l'acide sulfurique à 501o.
On abandonne à froid tout en agitant pendant encore dix heures, on filtre à nouveau et on rince le produit solide filtré avec de l'eau. On fait cristalliser ensuite le produit à l'aide d'un mélange benzène-lignine. On obtient ainsi l'acide N-(a-naphtoxy-isobutyryl)-6-amino hexanoique qui est un produit cristallin blanc soluble dans les solutions de bicarbonates. P.F. 110 C.
Analyse élémentaire:
C 69,95 o/o H 7,3 o/o N 4,08 /o .
Les essais toxicologiques et pharmacologiques effectués sur le nouveau dérivé obtenu par le procédé selon l'invention ont montré que sa toxicité était faible et ont mis en évidence une activité cholérétique, anticholestérolémique et antiathéroscléreuse très puissante et plus favorable que celle des produits similaires déjà connus auparavant en thérapie humaine.
Le nouveau dérivé possède des propriétés utiles en thérapie humaine dans le domaine des affections hépatobiliaires et athéroscléreuses.
Il peut être administré par voie orale, parentérale ou rectale, sous forme de comprimés, sirops, ampoules, suppositoires, etc., dans lesquels le principe actif est associé aux véhicules et excipients appropriés à ces formes pharmaceutiques.
En moyenne, la dose est de I ou 2 comprimés deux ou trois fois par jour, ou bien 1 ou 2 ampoules par jour, ou bien 1 ou 2 petites cuillères de sirop ou de poudre ou de granulés deux ou trois fois par jour, ou bien 1 ou 2 suppositoires par jour.
Process for the preparation of a novel derivative of α-naphthoxy-isobutyric acid
The present invention relates to a process for the preparation of a novel derivative of α-naphthoxyisobutyric acid exhibiting in particular choleretic, anti-cholesterolemic and anti-atherosclerotic action.
The new derivative prepared by the process according to the invention is N - (a - naphthoxyisobutyryl) 6 acid.
aminohexanobishop of formula:
EMI1.1
The invention also comprises the preparation of the salts by reaction with inorganic or organic bases. Among said salts, mention will be made in particular of the sodium and potassium salts.
The preparation process according to the invention is characterized in that the 6-aminohexanoic acid is reacted with the chloride of <x-naphthoxy-isobutyric acid.
The reaction is advantageously carried out in aqueous solution in the presence of an alkali metal carbonate or bicarbonate. The solution is then acidified to precipitate the desired derivative.
The following example illustrates the process according to the invention.
Example:
(a) Preparation of α-naphthoxy-isobutyric acid:
In a flask, 20 g of α-naphthol, 200 g of acetone, 19.5 g of chloroform and 40 g of NaOH pellets are reacted. After heating the mixture to reflux for about four hours, cool and add an equal volume of water. It is then evaporated in vacuo until the elimination of the acetone which has not reacted and it is acidified with dilute sulfuric acid. A precipitate is thus obtained which is filtered and dissolved in a 5% sodium bicarbonate solution. We warm and filter with animal charcoal.
It is acidified again and, after further filtration, the solid product obtained is dried.
The acid obtained can be recrystallized in the presence of lignin until a white crystalline product is obtained.
P.F. 127-1300 C.
(b) Preparation of α-naphthoxyisobutyric acid chloride:
2.3 g of this acid are dissolved in 50 cm3 of anhydrous benzene and 2 g of thionyl chloride are added.
The mixture is heated under reflux for two hours. The solvent is evaporated off, taken up in benzene and further evaporated. The crude product thus obtained, which is in the form of a green oil, is used directly in the next stage of the process.
(c) Condensation reaction with 6-aminohexanoic acid:
A solution of 1.2 moles of 6-aminohexanoSque acid dissolved in sodium or potassium bicarbonate medium is added to the crude acid chloride obtained under (b), while vigorously stirring. Stirring is continued for an hour and a half at a temperature of 50-600 ° C., then the alkaline solution is filtered through a pleated filter, and acidified with 50% sulfuric acid.
Leave cold while stirring for a further ten hours, filter again and the filtered solid product is rinsed with water. The product is then crystallized using a benzene-lignin mixture. N- (α-naphthoxy-isobutyryl) -6-amino hexanoic acid is thus obtained, which is a white crystalline product soluble in bicarbonate solutions. P.F. 110 C.
Elemental analysis:
C 69.95 o / o H 7.3 o / o N 4.08 / o.
The toxicological and pharmacological tests carried out on the new derivative obtained by the process according to the invention have shown that its toxicity was low and have demonstrated a choleretic, anti-cholesterolemic and anti-atherosclerotic activity which is very powerful and more favorable than that of similar products already known previously. in human therapy.
The new derivative has properties useful in human therapy in the field of hepatobiliary and atherosclerotic diseases.
It can be administered orally, parenterally or rectally, in the form of tablets, syrups, ampoules, suppositories, etc., in which the active principle is combined with the vehicles and excipients suitable for these pharmaceutical forms.
On average, the dose is 1 or 2 tablets two or three times a day, or one or two ampoules per day, or one or two teaspoons of syrup or powder or granules two or three times a day, or well 1 or 2 suppositories per day.