CH509997A - Verfahren zur Herstellung neuer Steroide - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Steroide
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Steroide der Formel
EMI1.1     
 in der   R    Wasserstoff oder Halogen;   RITa    eine Hydroxy-, Acyloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, oder Aralkoxygruppe; R21 Wasserstoff, Halogen oder das gleiche wie R17a und beide Reste R jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten.



   Eine Acyloxygruppe enthält vorzugsweise den Rest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen, einer araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit bis zu 20 C-Atomen, vorzugsweise bis zu 12 C-Atomen. Beispiele solcher Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Önanthsäure,   Ölsäure,    Palmitinsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Citronensäure oder Benzoesäure.



   Eine Alkoxygruppe enthält vorzugsweise bis zu 10 C Atome und kann aliphatischer, cycloaliphatischer oder araliphatischer Natur sein. Beispiele für solche Gruppen sind Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy und isomere, wie   tert.-Butoxy;    Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und Benzyloxy.



   Halogen umfasst Fluor, Chlor, Brom und Jod. wobei Fluor, Chlor und Brom bevorzugt sind.



   Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in denen R, R2 und R21 Wasserstoff sind.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Steroiden der allgemeinen Formel   list    dadurch gekennzeichnet, dass man ein Steroid der Formel
EMI1.2     
 isomerisiert.



   Die Isomerisierung eines Steroids der Formel II kann durch Behandlung mit einem Katalysator durchgeführt werden. Als Katalysator eignen sich z.B. Hydrierkatalysatoren, wie insbesondere Palladium. Zweckmässig setzt man noch einen Wasserstoffdonator, wie Cyclohexen, als Aktivator für den Katalysator zu. Unerwünschte Nebenreaktionen, wie Hydrierungen durch den Wasserstoff  donator, können durch Pufferung des Reaktionsgemisches vermieden werden.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z.B. die belgische Patentschrift Nr. 731 777).



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen be sitzen hormonale, z.B. progestative Wirksamkeit und beeinflussen den Gonadotropin-Haushalt. Sie können als
Heilmittel, z.B. zur Behandlung von Menstruations-Anomalien und zur Fertilitätskontrolle Verwendung finden.



   Die Verfahrensprodukte können in Form pharmazeu tischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mi schung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anor ganischen inerten Trägermaterial, enthalten. Die pharma zeutischen Präparate können in fester Form, in halbfester
Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als
Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-,
Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur
Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.



   Beispiel
Zu einer Mischung von 0,5 g   17a-Acetoxy-6,15,(3,16,3-       -dimethylen-pregn-4-en-3,20-dion,    250 mg Natriumacetat,
25 mg 5%igem Palladium auf Kohle und 15 ml Äthanol tropft man unter Rühren und Erhitzen zum Rückfluss während 5 Stunden 10 ml Äthanol, das 0,5%ige   Cyclohe-    xan enthält. Das Reaktionsgemisch wird filtriert u. das Filtrat zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt chroma   torgraphiert    man auf 75 g Silicagel.

  Mit Hexan-Äther wird man reines   17ce-Acetoxy-6-methyl-      15;3,16-methylen-pre-    gna-4,6-dien-3,20-dion eluiert, das nach Umkristallisieren aus Aceton-Hexan bei   191-1920    schmilzt.   s-,5    =   23500;       [s,],29 = 78  fc = 0,1 in Dioxan).   



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine frisch hergestellte Lösung von 2,0 g Phosgen in
30 ml Äthylenchlorid wird innert 30 Minuten unter Rüh ren zu einer auf   0     gekühlten Mischung von 9,0 g Dimethylformamid und 10 ml Äthylendichlorid gegeben. Nach
10 Minuten setzt man eine Lösung von 6,0 g 17-Acetoxy -3-methoxy-15,16-methylen-pregna-3,5-dien-20-on in 50 ml Äthylendichlorid, das 0,5 ml Pyridin enthält zu. Anschliessend wird 2 Stunden bei   10-150    gerührt. Zur Aufarbeitung setzt man 4 ml gesättigte Natriumacetatlösung zu, rührt 10 Minuten intensiv, giesst auf Wasser und extrahiert mit Äther. Der Ätherextrakt wird mehrmals mit Wasser   gewaschen,    mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der so erhaltene rohe 6-Formyl-3 -enoläther wird in   8()    ml Methanol gelöst.

  Man gibt 0,8 g Natriumborhydrid zu und rührt die Mischung 15 Minuten bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene rohe 6-Hydroxymethyl-3-enoläther wird in 70 ml 80%iger Essigsäure 20 Minuten auf 1000 erhitzt. Zur Aufarbeitung wird auf Eiswasser gegossen, und mit Methylenchlorid-Petroläther extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. mit   Na2SO4    getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel mit Hexanäther chromatographiert. 

  Die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und liefern aus Aceton Hexan umkristallisiert reines   17-Acetoxy-6; 15,1 6-bis-me-      thylen-pregn-4-en-3 20-dion.    Schmelzpunkt   199 - 31 .   



     2s;0 = 12100; [isD2") = 1000 (c = 0,1 in Dioxan).    

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung neuer Steroide der Formel EMI2.1 in der R17a eine Hydroxy-, Acyloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, oder Aralkoxygruppe; R2l Wasserstoff, Halogen oder das gleiche wie R17α und beide Reste R jeweils Wasserstoff oder Methyl und R, Wasserstoff oder Halogen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Steroid der Formel EMI2.2 isomerisiert.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 17sc-Acetoxy-6;15,5,165-dimethylen-pregn- -4-en-3,20-dion isomerisiert.