CH505817A - Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 7-Desoxylincomycins - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 7-Desoxylincomycins
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 7-Desoxylincomycins, seiner Analogen und Isomeren. Die neuen, erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen werden durch die folgende Formel wiedergegeben:
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 worin R and Ac Atome oder Atomgruppen sind, die nicht mit Zinkstaub reagieren.

   Insbesondere ist R ein Alkylrest mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein Aralkylrest von nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise von nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen und Ac kann das Acylradikal einer   4-substituierten.L-2-pyrroli.    dincarbonsäure der Formel
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 bedeuten, worin   Rl    eine Alkylidengruppe mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, darunter Methylen, vorteil hafterweise mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen, eine
Cycloalkylidengruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylidengruppe mit nicht mehr als 12 Kohlen stoffatomen, vorteilhafterweise mit nicht mehr als 8 Koh lenstoffatomen, bedeutet, R,' und   R2,    Alkylgruppen mit nicht mehr als 20 C-Atomen,

   vorzugsweise mit nicht mehr als 8 C-Atomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8
C-Atomen oder Aralkylgruppen mit nicht mehr als 12
C-Atomen, vorzugsweise mit nicht mehr als 8 C-Atomen, sind und   Rs    Wasserstoff oder gleich R2, ist.



   Beispiele für Alkyl mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen (R,   R1,    und R2,) sind Methyl, Äthyl, Propyl.



  Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl,Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl und Eicosyl, sowie deren isomeren Formen. Beispiele für Cycloalkyl sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl.   2- Methylcyclopentyl,    2,3-Dimethylcyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl und 3-Cyclopentylpropyl. Beispiele für Aralkyl sind Benzyl, Phenäthyl, 3-Phenylpropyl und l-Naphthylmethyl.

   Beispiele für Alkyli  len-,    Cycloalkyliden- und Aralkylidengruppen umfassen   9íethylen,    Äthyliden, Propyliden, Butyliden, Pentyliden,   Hexyliden,    Heptyliden, Octyliden, Nonyliden, Decyliden, Jndecyliden, Dodecyliden, Tridecyliden, Tetradecyliden,  Pentadecyliden, Hexadecyliden, Heptadecyliden, Octadecyliden, Nonadecyliden, Eicosyliden und deren isomere Formen, Cyclopropyliden, Cyclobutyliden, Cyclopentyliden, Cyclohexyliden, Cycloheptyliden, Cyclooctyliden, 2 Cyclopropyläthyliden,   3 -Cyclopentylpropyliden,    Benzyliden, 2-Phenyläthyliden, 3-Phenylpropyliden und   l-Na-    phthylmethylen.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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 worin X Halogen ist, durch Erwärmen mit Zinkstaub deshalogeniert.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel III können hergestellt werden, indem man die 7-Hydroxylgruppe einer Verbindung der Formel II unter Ausbildung einer 7-Halogenverbindung der Formel III durch Halogen ersetzt:
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Die erfindungsgemässe Deshalogenierung wird vorteilhafterweise durch Vermischen der Ausgangsverbindung der Formel III mit Zinkstaub und Erhitzen ausgeführt.



  Bei dem erfindungsgemässen Verfahren sind AC und R jedes beliebige Atom oder eine Atomgruppe, die mit Zinkstaub nicht reagieren. Wenn beispielsweise eine Verbindung der Formel IIIA (Ac in Formel III ist der Rest der Säure der Formel A) als Ausgangsverbindung verwendet wird, kann man eine neue Verbindung der Formel IA erhalten. Wenn die Verbindung IA z.B. in Gegenwart eines Katalysators, der in der Lage ist, eine olefinische Doppelbindung zu sättigen, hydriert wird oder wenn die Ausgangsverbindung (Formel   IIIA)    in ähnlicher Weise hydriert und dann deshalogeniert wird, dann kann man eine Verbindung der Formel IB als eine Mischung der cis- und trans-Epimeren, entsprechend den Formeln
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 erhalten, welche, falls gewünscht, durch Gegenstromverteilung oder Chromatographie abgetrennt werden können.



   Wenn R1   (in')    in den Formeln B, IB, IIB und IIIB Wasserstoff ist, dann kann es durch geeignete Alkylierung oder ähnliche Verfahren ersetzt werden. Vorteilhafterweise wird dieser Austausch durch Umsetzung der Verbindung der Formel B. IB, IIB oder IIIB, worin R3 gleich Wasserstoff ist, mit einer Oxoverbindung (einem Aldehyd oder Keton) und Hydrierung des entstandenen Addukts mit einem Katalysator, der in der Lage ist eine olefinische Doppelbindung zu sättigen, durchgeführt. Als Katalysator kann entweder Platin oder Palladium verwendet werden. Geeignete Oxoverbindungen haben die Formel   R4R5CO,    worin   R4R > C=    die gleiche Bedeutung hat, wie oben für R2 angegeben ist.

   Beispiele geeigneter Oxoverbindungen sind Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Aceton, Isobutylmethylketon, Benzaldehyd, Phenylacetaldehyd, Hydrozimtaldehyd, Acetophenon, Propiophenon, Butyrophenon, 3-Methyl-4 -phenyl-2-butanon,   2-Methyl.5-phenyl-3-pentanon,    3-Cyclopentanpropionaldehyd, Cyclohexanacetaldehyd, Cycloheptancarboxaldehyde, 2,2-Dimethylcyclopropylacetaldehyd, 2,2-Dimethylcyclopropylmethylketon, Cyclopentylmethylketon, Cyclobutylmethylketon, Cyclobutanon, Cyclohexanon, 4-Methylcyclohexanon und ähnliche.



   Die Verbindungen der Formel II können durch Acyleerung einer Verbindung der Formel
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 worin R wie oben angegeben ist, mit einer 4-substituier  ten-L-2-Pyrrolidincarbonsäure    der Formel A oder B hergestellt werden. Diese Acylierung und ähnliche Acylierungen, die hierin beschrieben sind, könnn nach Verfahren, die für die Acylierung von Aminozuckern bekannt sind, hergestellt werden. Die Ausgangssäure der
Formel A kann durch Umsetzung einer 4-Oxoverbindung der Formel    (C)   
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 worin Z eine schützende Kohlenwasserstoffoxycarbonyl Gruppe bedeutet, welche durch Hydrogenolyse abspaltbar ist, Trityl, d.h. Triphenylmethyl, Diphenyl-(p-methoxyphenyl)-methyl, Benzyl, oder p-Nitrobenzyl, mit einem Wittig-Reagenz, z.B. einem Alkylidentriphenylphosphoran [siehe z.B.

   Wittig et al., Ber., 87, 1348, (1954); Trippett, Quarterly Reviews, XVII, Nr. 4, S. 406 (1963)] hergestellt werden. Beispiele für Kohlenwasserstoffoxycarbonylgruppen (Z) sind tert.-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonylgruppen der Formel
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 worin X Wasserstoff, die Nitro- oder Methoxygruppe, Chlor oder Brom, z.B.   Carbobenzoxy.    p-Nitrocarbobenzoxy, p-Brom oder p-Chlorcarbobenzoxy, oder Phenyloxycarbonylgruppen der Formel
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 worin   X1    Wasserstoff, Allyl oder eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, wie Phenyloxycarbonyl, p-Tolyloxycarbonyl, p-Äthylphenyloxycarbonyl oder p-Allylphenyloxycarbonyl oder ähnliche.



   Bei der Durchführung des Verfahrens kann die 4 -Oxo-L-2-pyrrolidincarbonsäure (Formel C) zu einem frisch hergestellten Wittig-Reagenz gegeben werden. Das hierbei verwendete Wittig-Reagenz kann ganz allgemein durch die Formel    R1 = P(C8H5)3,    worin   Rl    wie oben angegeben ist, ausgedrückt werden.



  Diese Wittig-Reagenzien werden im allgemeinen durch Umsetzung eines Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkyltriphenylphosphoniumhalogenids mit einer Base, wie Natriumamid oder Natrium- oder Kaliumhydrid oder Natriumoder Kaliummetylat von Dimethylsulfoxyd und ähnlichen, hergestellt. Beispielsweise ergibt die Entfernung von Halogenwasserstoff aus Alkyltriphenylphosphoniumhalogenid   Alkylidentriphenylphosphoran.    [Die Herstellung von Phosphoranen wird im einzelnen durch Trippett, Quart. Rev. XVII, Nr. 4, S. 406 (1963) beschrieben]. Die Reaktion wird in der Regel in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Äther, Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran oder ähnlichen, bei Temperaturen zwischen 100C und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt.

   Das so erhaltene Produkt, ein 4 Alkyliden-, 4-Cycloalkyliden- oder   4-Aralkyliden- 1 -ge-    schützt-L-prolin, welches die folgende Formel hat:  (D)
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 wird gewöhnlich aus der Reaktionsmischung nach einem herkömmlichen Verfahren, im allgemeinen durch Extraktion aus wässrigen Lösungen der Reaktionsmischung, iso liert. Das Rohprodukt kann mit üblichen Mitteln, wie Umkristallisation. Chromatographie oder Bildung und Umkristallisation leicht herstellbarer Derivate, wie Aminsalze der Aminosäure, z.B. des Dicyclohexylaminsalzes und dergleichen, und Wiedergewinnung der Aminosäuren aus solchen Verbindungen, gereinigt werden. Durch Hydrierung einer Säure der Formel D in Gegenwart eines Katalysators, z.B.

   Platin, der in der Lage ist eine Doppelbindung zu sättigen, aber der zur Durchführung der Hydrogenolyse unwirksam ist, kann eine Verbindung der Formel  (E)
N
C-OH
O
R1 erhalten werden. Platin auf einem Trägerstoff, z.B. Kohle oder einem Anionenaustauschharz wie    < (Dowex-l ,    einem vernetzten Polystyroltrimethylbenzylammoniumharz in der Hydroxylform, ist insbesondere geeignet. Falls gewünscht, kann die Ausgangsverbindung der Formel V mit Säuren der Formeln C, D oder E unter Ausbildung von Verbindungen der Formeln IIC, IID bzw. IIE acyliert werden.



  Verbindung IIC kann dann in Verbindung IID durch Behandlung mit einem Wittig-Reagenz umgewandelt werden und Verbindung IID kann nach den oben angegebenen Verfahren zu Verbindung IIE hydriert werden.



  Die Hydrierung sowohl der Säure D als auch des Esters IID ergibt in der Regel eine Mischung der cis- und trans Epimeren, welche, falls gewünscht, durch Gegenstromverteilung oder Chromatographie getrennt werden können. Die Ausgangssäuren der Formel B, in welchen R3 Wasserstoff ist, werden vorzugsweise erhalten, wenn eine Säure der Formel D oder E der Hydrogenolyse in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, z.B. Palladium auf Kohle, unterworfen wird. In ähnlicher Weise können Verbindungen der Formeln HD und IIE zu Verbindungen der Formel IIB, in welchen   Ra.    Wasserstoff ist, nach den gleichen Verfahren umgewandelt werden.

   Die Ausgangssäuren der Formel B, in denen R3 Wasserstoff ist, und die Verbindungen der Formel IIB, bei denen R3 Wasserstoff ist, können entsprechend zu Verbindungen der Formeln B und IIB, in welchen   R3,    R2' ist nach den oben angegebenen Verfahren umgewandelt werden. Die Ausgangssäuren der Formel A können erhalten werden, indem eine Säure der Formel D zur Entfernung der Gruppe Z mit Bromwasserstoff in Essigsäure behandelt wird und indem dann das N-Wasserstoff nach dem oben angegebenen Verfahren durch eine   R2,-Gruppe    ersetzt wird.



  Verbindungen der Formeln IID und IIE werden im allgemeinen nach dem gleichen Verfahren in Verbindungen der Formel IIA bzw.   IIB    umgewandelt.



   Einige der Ausgangsverbindungen der Formel II können nach biosynthetischen Verfahren hergestellt werden.



  Lincomycin, Methyl - 6,8 - didesoxy-   6-(trans-    1 -methyl-4  -propyl- L-2-pyrrolidinca rboxamido)-    1 -thio- D -   erythrn--    -D-galacto-octapyranosid, wird z.B. als Produkt einer lincomycin-produzierenden Actinomycete nach USA-Patentschrift 3 086 912 erhalten. Es hat die folgende Formel: worin R und R3 Methyl und   R1,    Propyl sind. Lincomyein B, Methyl-6,8-didesoxy-6-(trans-1-methyl-4-äthyl-L-2 -pyrrol   idin-carboxamido)- 1      -thio-D-erythro - D    - galacto  -octopyranosid (Formel VI mit R und R3 gleich Methyl und   -R,'    gleich Äthyl) ist ebenfalls ein Produkt desselben Mikroorganismus, wenn er nach dem in der USA-Patentschrift 3 086 912 angegebenen Verfahren bebrütet wird.



  Lincomycin C,   Äthyl -6s8-d idesoxy-6-(t rans-      1 -methyl-4-      -propyl-L-2-pyrrolidincarboxam ido)-    1 - thio-D - erythro-a  -D-galacto-octopyranosid (Formel VI mit R gleich Äthyl, R,' gleich Propyl u. R3 gleich Methyl) wird gewöhnlich erhalten, wenn das Verfahren   derUSA-Pat.-schrift3086912    in Gegenwart von Äthionin ausgeführt wird.

   Lincomycin
D,   Methyl-6,8-didesoxy-6-(trans-4-propyl-L-2-pyrrolidin-      carboxamido)-1-thio-D-erythro-&alpha;-D-galacto-octopyrano-    sid, Formel VI mit R gleich Methyl,   -R1    gleich Propyl und R3 gleich Wasserstoff) kann man erhalten, wenn die Fermentation der USA-Patentschrift 3 086 912 in Gegenwart von   x-MTL,      Methyl-6-amino-6,8-d idesoxy-D-      -erythro-1-thio-&alpha;

  -D-galacto-octopyranosid,    einer Verbindung, die durch Hydrazinolyse von Lincomycin erhalten wird, durchgeführt wird.   Methyl-6,8-d idesoxy-6-(trans-4-      -äthyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-    1 -thio-D-erythro - a-D  -galacto-octopyranosid (Formel VI mit R gleich Methyl,    -Rl'    gleich Äthyl und R3 gleich Wasserstoff) kann eben falls erhalten werden, wenn   x-MTL    zur Gärung gemäss
USA-Patentschrift 3 086 912 zugesetzt wird.

   In ähnlicher Weise wird gewöhnlich Lincomycin K, Äthyl-6,8-dides  oxy-6 -(trans-4-propyl-L-2-pyrrolid    incarboxamido)- 1 -thio    -D-erythro-.x-D-galacto-octopyranosid    (Formel VI mit R gleich Äthyl(   -R1,    gleich Propyl und R3 gleich Wasser stoff) hergestellt, wenn die Fermentation gemäss USA
Patentschrift 3 086 912 in Gegenwart von   x-ETL,    Äthyl  -6-ainino-6,8-didesoxy- 1 -thio-n-erythro-3-D-galacto-octo-    pyranosid, einer Verbindung, die üblicherweise durch
Hydrazinolyse von Lincomycin C erhalten wird, durch- geführt wird.

   Äthyl-6,8-didesoxy-6-(trans-4-äthyl-L-2 -pyrrolid   inearboxamido)- 1    -thio-D-erythro   -x      - D    galacto  -octopyranosid (Formel VI mit R und R' gleich Äthyl und   R3    gleich Wasserstoff) kann ebenfalls erhalten werden. wenn x-ETL der Fermentation gemäss USA-Patent schrift 3 086 912 zugesetzt wird. Die oben beschriebenen
N-Desmethylprodukte, welche im allgemeinen erhalten werden, wenn   x-MTL    oder   x-ETL    dem Fermentations verfahren der USA-Patentschrift 3 086 912 zugesetzt wer den, sind Beispiele für die Verbindung IIB mit R3 gleich Wasserstoff.

   Nach dem oben beschriebenen Verfahren kann Austausch der N-Wasserstoffatome Verbindungen der Formel IIB ergeben, worin   R3,,      R2,    entspricht, z.B.



  Methyl-6,8-didesoxy-6-(trans- 1 -äthyl-4-propyl-L-2-pyrro  lidincarboxamido)- I    -thio-D-erythro-x-D-galacto-octopyranosid, Äthyl-6,8-didesoxy-6-(trans- 1 -methyl-4-äthyl-L-2-pyrro   lidincarboxamido)-1-thio-D-erythro-&alpha;-D-galacto-octo-    pyranosid, Äthyl-6,8-didesoxy-6-(trans- 1 -äthyl-4-äthyl-L-2-pyrrolidin-carboxamido)- 1   - th   io- D-e rythro-2- D-galacto-ocotopyranosid und   Methyl-6,8-didesoxy-6-(trans-    1 -äthyl-4-äthyl-L-2-pyrroli  din-carboxamido)-    1   -thio-D-erythro-2-D-galacto-octo-    pyranosid.



   Da die biosynthetisch hergestellten Lincomycine, ebenso wie die davon abgeleiteten   Aminozueker,    entweder Methyl oder Äthylthioglykoside sind, ist es manchmal wünschenswert, sie in höhere oder niedere Glykoside umzuwandeln. Manchmal ist es wünschenswert, irgendeine der Verbindungen der Formeln   I,    II, III oder V in höhere niedere Glykoside überzuführen. Dies kann in wirksamer Weise durch Umsetzung der Verbindung, die umgewandelt werden soll, mit einem   Mercaptan    der Formel   R6SH,    worin   R,    eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, die sich jedoch von R unterscheidet, und Cyclisierung des entstandenen   Dimercaptals    durchgeführt werden.

   Verbindungen der Formel I, II und III ergeben gewöhnlich bei Umsetzung mit einem   Mercaptan    der Formel   R,;SH    Dithioacetale der Formel     (XIA)
CH3   
X   
AcNH OH
HO SR6       OH    SP
OH oder (XIB)   
CH
AcNH
OH
HO SR6
CH
OH SR6
OH    worin X Wasserstoff, Hydroxy oder Halogen ist, welche bei Behandlung mit Säure oder beim Erhitzen, gegebenenfalls in Gegenwart von Säure, wieder zu einer Verbindung   der Formel
CH3  (XII)
X   
Das Verfahren wird vorteilhafterweise auf jedes beliebige Ausgangsprodukt der Formel II, d.h. IIA, IIB, IIC. IID und IIE, angewendet.

   Die entstehenden Produkte können der Hydrazinolyse unterworfen werden und ergeben Verbindungen der Formel  (XIII)    OH   
OH
NH2
HO O
OH
SR6    OH    die wie oben beschrieben mit Säuren der Formel A, B, C, D, und E N-acyliert werden können, wobei Verbindungen der Formel XII, worin X Hydroxy ist, entstehen.



  Das Verfahren kann auch auf Verbindungen der Formel V angewendet werden. Beispielsweise wird x-MTL bei Behandlung mit Äthylmercaptan und nachfolgender Cy  elisierung,    wie oben beschrieben, in x-ETL umgewandelt.



   Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XII oder XIII kann darin bestehen, Verbindungen der Formeln I, II, III oder V zu bromieren und das Produkt dann mit einem   Mercaptan    entsprechend dem folgenden Schema umzusetzen: 
Die Verbindung XIV wird hierbei gewöhnlich in Wasser in Form eines löslichen Salzes, z.B. des Hydrochlorids, gelöst und unter Kühlung, vorteilhafterweise zwischen - 10 und   2ODC.    wird Brom zugefügt. Es ist im allgemeinen ausreichend, die wässrige Lösung auf ca.   0    bis   52C    abzukühlen und das Brom tropfenweise zuzufügen. Die   stöchiometrische    Menge Brom ist vorzugsweise 1 Mol pro Mol Ausgangsverbindung, obwohl mehr oder weniger verwendet werden kann.

   Vorteilhafterweise wird ein geringer Überschuss, etwa 5 bis 20% an Brom verwendet. Das Brom ersetzt anfänglich die RS-Gruppe und das entstehende Zwischenprodukt kann zu dem Zucker, in welchem die pyranoide Form XVa sich im Gleichgewicht mit der   Aldose-Form    XVb befindet, hydrolysieren.



  In Gegenwart von Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, oder anderen starken, nicht oxydierenden Säuren, wie Paratoluolsulfonsäure, oder Anionenaustauscherharzen vom Sulfonsäure-Typ, reagiert das   Mereaptan    R,;SH gewöhnlich mit dem Zucker XV zu dem Thioglykosid XVI. Daneben entsteht etwas Dithioacetal, welches nach Abtrennung, wie oben beschrieben, cyclisiert werden kann, um mehr des gewünschten Thioglykosids XVI zu erhalten.



   Die 7-Hydroxygruppe der Verbindungen der Formel II kann durch Erhitzen mit Thionylchlorid durch Chlor ersetzt werden. In dem Verfahren können   Ac    und R jedes beliebige Radikal, welches nicht mit Thionylchlorid reagiert, sein. Zur Substitution der 7-Hydroxygruppe durch Chlor vermischt man z.B. die Ausgangsverbindung der Formel II oder V, vorteilhafterweise in Form eines Säureadditionssalzes, z.B. des Hydrochlorids, mit Thionylchlorid, vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, unter milder Erwärmung, vorteilhafterweise auf Rückflusstemperatur, bis die gewünschte Substitution der 7-Hydroxygruppe durch Chlor bewirkt ist. Vorteilhafterweise wird die Reaktoin in einer inerten Atmosphäre, z.B. unter Stickstoff, ausgeführt.

   Tetrachlorkohlenstoff kann wirksam als Lösungsmittel verwendet werden, es können jedoch auch andere inerte Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Äther, Benzol oder ähnliche, verwendet werden.



  Ein zufriedenstellendes Verfahren besteht vor allem darin, die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur eine beträchtliche Zeit lang, etwa I bis 18 Stunden oder so lange wie nötig ist, um eine ziemlich klare Lösung zu erhalten, zu rühren und dann die Temperatur auf ca. 50 bis   1000C,    beispielsweise auf Rückflusstemperatur (770C für Tetrachlorkohlenstoff), zu erhöhen. Nach Beendigunng der Reaktion, üblicherweise nachl bis 5 Stunden dauerndem Erhitzen, lässt man die Reaktionsmischung in der Regel abkühlen, vorteilhafterweise unter Stickstoff. Ir  gendwelehes    Material, das sich beim Abkühlen abscheidet, wird gewöhnlich gesammelt und getrocknet.

   Das Lösungsmittel kann durch Vakuumdestillation bei einer Badtemperatur, die vorteilhafterweise unter ca. 350C liegt. abdestilliert werden, und das sich ausscheidende Material wird im allgemeinen gesammelt, getrocknet und mit Äthanol behandelt, um irgendwelches restliches Sulfitzwischenprodukt in das gewünschte Produkt umzuwandeln. Das gesammelte Material kann dann durch Lösungsmittelextraktion und/oder Umkristallisation gereinigt und entweder in Form der freien Base oder als ein Säureadditionssalz isoliert werden.



   Die Mengenverhältnisse der Reagenzien können in einem weiten Bereich variiert werden. Zur stöchiometrischen Umsetzung sind jedoch in der Regel mindestens 3 Mole Thionylchlorid pro Mol Ausgangsverbindung erforderlich. Jede beliebige grössere Menge kann verwendet werden, aber für gewöhnlich ist es nicht nötig oder wünschenswert, einen mehr als ca. 10fachen   Überschuss    zu verwenden. Vorteilhafterweise wird ein ca. 2- bis 3facher Überschuss verwendet. Die Menge an Lösungsmitteln ist nicht entscheidend und kann entsprechend den in der Praxis verwendeten Methoden in einem weiten Bereich variiert werden. Für gewöhnlich reichen ca. 15 bis ca. 30 Volumenteile Lösungsmittel für jedes Teil an fester Ausgangsverbindung aus.

   Wegen der Löslichkeit des Produktes in Thionylchlorid ist das Mengenverhältnis des Lösungsmittels zum Thionylchlorid jedoch insbesondere wichtig. Wenn das Verhältnis des Lösungsmittels zum Thionylchlorid (Vol./Vol.) gross ist, dann fällt das gewünsch:e Produkt im allgemeinen beim Abkühlen der Reaktionsmischung aus und das Aufarbeiten des Produktes ist vereinfacht. Wenn beispielsweise bei der Anwendung von Tetrachlorkohlenstoff das Verhältnis von Tetrachlorkohlenstoff zu Thionylchlorid über ca.   10:1    ist   (Vol./Vol.),    dann kann beim Abkühlen der Reaktionsmischung eine Mischung der Produkte direkt ausfallen.



   Der Ersatz der 7-Hydroxygruppe durch Halogen kann durch Mischen der Ausgangsverbindung der Formel II mit Rydon-Reagenz und Erhitzen bewirkt werden. Bei diesem Verfahren können   Ac    und R jede beliebige Gruppe, die nicht mit Rydon-Reagenz reagiert, sein, für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens sind jedoch   Ac    und R wie oben definiert.



   Der Reaktionsmechanismus nach welchem das Rydon-Reagenz die Substitution der 7-Hydroxygruppe durch Halogen bewirkt, ist nicht völlig aufgeklärt. Es wird jedoch angenommen, dass der   Reaktionsmechanismus    eine Konfigurationsänderung verursacht. Demzufolge entsteht aus einer 7-Hydroxyverbindung mit D-erythro-Konfiguration eine 7-Halogenverbindung mit L-threo-Konfiguration.



   Rydon-Reagenzien können durch Anlagerung von Halogen an Triphenylphosphin oder Triphenylphosphit oder durch Addition eines Alkylhalogenids an Triphenylphosphit gebildet werden, was durch die folgenden Formeln dargestellt ist: worin X Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, ist; vgl.



  Rydon et al., J. Chem. Soc., 1953, 2224; 1954, 2281; 1956, 3043.



   Das Rydon-Reagenz kann in der Reaktionslösung durch Zugabe von Halogen oder Methylhalogenid zu einer Lösung des Triphenylphosphins oder Triphenylphosphits in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielswiese Acetonitril oder Dimethylformamid, gebildet werden oder man kann es in Substanz isolieren. In beiden Fällen wird die Reaktion mit dem Lincomycin oder mit verwandten Verbindungen gewöhnlich durch Zusammenbringen des Rydon-Reagenz mit diesem Substanzen in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril oder Dimethylformamid, bis die gewünschte Substitution der 7-Hydroxygruppe erreicht ist, bewirkt. Die Reaktion findet im allgemeinen bei gewöhnlicher Temperatur statt, obwohl gewünschtenfalls gelindes Erhitzen stattfinden kann. Vorteilhafterweise wird die Temperatur zwischen ca. 20 und 550C gehalten.

   Das Produkt kann aus der Reaktionsmischung nach allgemein bekannten Verfahren, wie beispielsweise Filtration, Lösungsmittelextraktion usw. isoliert werden. Die Reaktionsmischung wird vorteilhafterweise mit Methanol erhitzt, um einen eventuell vorhandenen   Überschuss    an Rydon-Reagenz zu zerstören, zur Entfernung eventuell während der Reaktion gebildeter Feststoffe, wie beispielsweise Triphenylphosphinoxid, filtriert und dann zur Isolierung des Produktes weiter behandelt. Das Methanol kann entweder vor oder nach der Filtration zugegeben werden. Vorteilhafterweise wird die behandelte und filtrierte Reaktionsmischung zur Trockne eingedämpft und durch Solventextraktion und/ oder Chromatographie gereinigt.



   Verbindungen der Formeln IA, IB, IIA,   IIB    und V kommen entweder in der protonisierten oder nicht-protonisierten Form, je nach dem pH-Wert der Umgebung vor.



  Wenn die protonisierte Form gemeint ist, dann wird die Verbindung als Säureadditionssalz bezeichnet und wenn die nicht-protonisierte Form gemeint ist, dann wird sie als freie Base bezeichnet. Die freien Basen können durch Neutralisation mit der geeigneten Säure auf einen pH Wert von unter ca. 7,0, vorteilhafterweise von ca. 2 bis ca. 4, in stabile Säureadditionssalze umgewandelt werden.



  Geeignete Säuren für diesen Zweck sind beispielsweise Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Thiocyan-, Fluokiesel-, Hexafluorarsen-, Hexafluorphosphor-, Essig-, Bernstein-, Zitronen-, Milch-, Malein-, Fumar-, Pamoe-, Chol-, Palmitin-, Schleim-, Kampfer-, Glutar-, Glykol-, Phthal-, Wein-, Laurin-, Stearin-, Salicyl-, 3-Phenylsalicyl-, 5-Phenylsalicyl-, 3-Methylglutar-, Orthosulfobenzoe-, Cyclohexansulfamin-, Cyclopentanpropion-, 1,2-Cyclohexandicarbon-, 4-Cyclohexancarbon-, Octadecenylbernstein-, Octenylbernstein-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, Helianth-, Reinecke-, Dimethyldithiocarbamin-, Cyclohexylsulfamin-, Hexadecylsulfamin-, Octadecylsulfamin-, Sorbin-, Monochloressig-, Undecylen-, 4'-Hydroxyazobenzol-4-sulfon-, Octodecylschwefel-, Picrin-, Benzoe- u.



  Zimtsäure.



   Die Säureadditionssalze können für die gleichen Zwekke wie die freien Basen verwendet werden oder sie können zur Qualitätsverbesserung derselben dienen. Die freie Base kann beispielsweise in ein wasserunlösliches Salz. wie z.B. Pikrat, umgewandelt werden, welches seinerseits Reinigungsverfahren, z.B. Lösungsmittelextraktionen und Waschen, Chromatographie, fraktionierte Flüssig-Flüssig -Extraktionen oder Kristallisation, unterworfen werden kann und dann dazu verwendet werden kann, durch Behandlung mit Alkali die freie Base zurückzugewinnen oder durch Metathese andere Salze herzustellen.

   Oder die freie Base kann in ein wasserlösliches Salz, z.B. das Hydrochlorid oder Sulfat, umgewandelt werden und die wässrige Lösung des Salzes kann mit verschiedenen mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln extrahiert werden, bevor durch Behandlung der so extrahierten sauren Lösung die freie Base zurückgewonnen wird, oder durch Metathese in ein anderes Salz umgewandelt wird. Die freien Basen der Formeln IA, IB, IIA,   IIB,    IIIA,   mB    und V können als Puffer oder als Antacida verwendet werden. Die Verbindungen der Formeln I, II, III und V reagieren Gewöhnlich mit Isocyanaten zu Urethanen und können dazu verwendet werden Polyurethanharze zu modifizieren.

   Die langkettigen Verbindungen, d.h. solche, bei denen HR2 eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist, haben insbesondere oberflächenaktive Eigenschaften und können als Benetzungs und Emulgiermittel verwendet werden. Gemäss USA-Patentschriften 2 425 320 und 2 606 155 bilden die   Thiocyansaureadditionssalze    bei Kondensation mit Formaldehyd harzartige Materialien, die als   Beizinhibitoren    verWendbar sind. Die freien Basen ergeben ausserdem gute Vehikel für toxische Säuren.

   Gemäss USA-Patentschrift 1 915 334 und 2075 359 sind die   Fluokieselsäureadd itionssalze    al s Mottenschutzmittel nützlich und die Hexafluorarsensäure- und Hexafluorphosphorsäureadditionssalze sind gemäss USA-Patentschriften 3 122 536 und 3   122552    als Mittel zur Bekämpfung von Parasiten nützlich.



   Die dem Lincomycin sehr ähnlichen Verbindungen, d.h. Verbindungen, bei denen   -R,'    cis- oder trans-Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, R3 Methyl oder Äthyl, R Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, haben vor allem antibakterielle Eigenschaften und einige sind dem Lincomycin vergleichbar oder sind besser als dieses und können für die gleichen Zwecke wie Lincomycin verwendet werden. Die anderen Analogen und Isomeren, dar unter die Verbindungen der Formeln IA und IB, haben ähnliche antibakterielle Eigenschaften, jedoch in geringe rem Grade und können für die gleichen Zwecke wie Lincomycin verwendet werden, wo grössere Mengen nicht zu beanstanden sind.



   Die folgenden Beispiele sind bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens. Alle Teile und Prozentangaben sind Gewichtsangaben und die Lösungsmittelverhältnisse sind Volumenangaben, falls nicht anderweitig angegeben.



   Beispiel
7-Desoxylincomycin. Eine Mischung von 10 g 7-Chlor    -7-desoxylincomycin,    300 ml Wasser, und 100 g Zinkstaub wurden unter Rückflusskühlung und ständigem Rühren 15 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, filtriert, und das Filtrat wurde gefriergetrocknet und ergab 8,0 g eines weissen Feststoffes, der wie folgt durch Chromatographie über ein kg Silicagel gereinigt wurde:
Fraktion ml   MeOH.CHCI,   
Vorlauf 1200 1,6 
Fraktionen 12 bis 24 wurden vereinigt und ergaben    @eim    Eindampfen 1,5 g 7-Desoxylincomycin als einen veissen Feststoff. analyse für   C,SH34N20.,S:   
3er.: C 55,35 H 8.78 N 7,17 S 8,21 Jef.: C 55,13 H 9,02 N 7,03 S 7,78    +    = + 1990 (c = 1,0242 g / 100 ml; in CHCl3).



   Das 7-Chlor-7-desoxylincomycin kann wie weiter unten beschrieben hergestellt werden und kann durch seine Analogen und andere 7-Halogen-7-desoxylincomycine u. deren Analogen, die wie unten angegeben hergestellt wurden, ersetzt werden. Die 7-Desoxylincomycine können ebenfalls, wie weiter unten durch Beispiele erlautert wird, in analoge Verbindungen umgewandelt werden.



   Präparation   1   
7-Chlor-7-desoxylincomycin-[Methyl-7-chlor-6,7,8-tri desoxy-6-(trans- 1 -methyl-4-propyl-L-2 - pyrrolidincarbox  amido)-1-thio-L-threo-&alpha;-D-galacto-octopyranosid].   



   (XIX)
CH3    N CH   
C3H7C
0 HF0   
OH
SCH3   
OH A. Die freie Base
Eine Suspension von 221,0 g (0,5 Mol) Lincomycinhydrochlorid in 5 Liter Tetrachlorkohlenstoff wurde bei 250C unter Stickstoffatmosphäre gut gerührt. 900 ml Thionylchlorid wurde auf einmal zugegeben und das Rühren wurde 2 Stunden lang fortgesetzt. Während dieser Zeit löste sich der Feststoff auf und es entstand eine klare Lösung. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang unter Rückflusskühlung erhitzt, dann wurde die Heizquelle entfernt und Stickstoff durch die braune Lösung geblasen, bis die Bad-Temperatur auf 250C gesunken war.



  Etwa 4 Liter Flüssigkeit wurden durch Vakuumdestillation bei einer Bad-Temperatur von weniger als 350C entfernt. geblasen, bis die Bad-Temperatur auf 250C gesunken war. Etwa 4 Liter Flüssigkeit wurden durch Vakuumdestillation bei einer Bad-Temperatur von weniger als 350C entfernt. Der gelbe Feststoff, der sich während dieser Destillation abschied, wurde gesammelt und getrocknet. Dieser Feststoff wurde in ca. 300 ml Methanol gelöst, auf 250C abgekühlt, die Lösung wurde mit verdünnter wässriger Natriumhydroxidlösung (2n) basisch gemacht (pH-Wert 11), mit Wasser auf ca. 1200 ml verdünnt und mit Äther gut extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet u. filtriert.

   Beim Eindampfen einer aliquoten Menge der vereinigten Ätherextrakte wird 7-Chlor-7-desoxylincomycin als freie Base in Form eines gelben amorphen Feststoffs gewonnen.



   B. Das Hydrochlorid
Durch Einblasen von Salzsäuregas in das Filtrat des
Teils A wurde   7-Chlor-7-desoxylincomycinhydrochlorid    ausgefällt, das abfiltriert und aus Äthanol und Äthylacetat    umkristallisiert    wurde. In 32%iger Ausbeute wurde weis ses, kristallines 7-Chlor-7-desoxylincomycinhydrochlorid, solvatisiert mit annähernd 1 Mol Kristallwasser, erhalten.



   Analyse für C18H33ClN2O5S   HCl.   



     10    Ber.: C 45,18 H 7,37 Cl 14,82 N 5,86 S 6,70    H20    3,77
Gef.: C 44,70 H 7,65   C1    14,27 N 5,78 S 6,45
H20 3,85   15      [J.]D    = + 1300 (c = 0,9858 g / 100 ml; in Wasser).



   Aktivität: ca 4 bis 8 mal soviel wie Lincomycin.



   Antibakterielle Wirkungsbreite: dieselbe wie bei Linco mycin.



   Präparation 2 20 7-Chlor-7-desoxylincomycin, freie Base.



   Das Verfahren von Präparation 1, Teil A, wurde wie derholt mit der Ausnahme, dass Methylenchlorid an stelle von Äther als Extraktionsmittel verwendet wurde, und dass die vereinigten Extrakte filtriert u. zur Trockne 25 eingedampft wurden. Es wurde in 64%iger Ausbeute 7  -Chlor-7-desoxylincomycin als freie Base in Form eines gelben, amorphen Feststoffs erhalten. 15 g dieses amor phen Feststoffs wurde an 30 Silicagel in Methylenchlorid absorbiert, getrocknet und auf eine 76   mm-4)-Säule    von 30 1500 g Silicagel gesiebt. Die Säule wurde dann mit einer
Mischung von Methanol und Chloroform im Verhältnis von   1 : 19    eluiert, und zwar nach einem Vorlauf von
2 Liter in 200-ml-Fraktionen.

   Die Fraktionen 26, 27 und
28 wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft; es   35    wurden 1,04 g von im wesentlichen reinem 7-Chlor-7  -desoxylincomycin in Form der freien Base als ein amor pher Feststoff gefunden, der eine antibakterielle Wir kungsbreite im gleichen Umfang und in gleicher Grösse wie das 7-Chlor-7-desoxylincomycinchlorid der Präpara40   tion 1 hatte.   



   Präparation 3
7-Halogen-7-desoxylincomycin-C-[Äthyl-7-chlor-6,7,8    -tridesoxy-6-(trans-    1 -methyl-4-propyl-L-2 -   pyrrolidin-car-    45 boxamido)-l-thio-L-threo-a-D-galacto-octopyranosid].



   XX    C1H?    55 HO O
O    OH
OH 60
A-1. Cltlor-Stbstitution.   



   Eine Suspension von 1 g Lincomycin C Hydrochlorid so in 25 ml Tetrachlorkohlenstoff und 4,5 ml Thionylchlorid wurde 2 Stunden lang unter Stickstoffgas bei 250 gerührt.



   Nach 15 Minuten wurde eine klare Lösung erhalten. Die  Reaktionsmischung wurde dann 2 Stunden lang unter Rückflusskühlung erhitzt und im Vakuum zur Trockne eingedampft; es wurde ein gelber Feststoff erhalten, der 18 Stunden lang bei 400C im Vakuum getrocknet wurde.



  Das Produkt wurde dann in ca. 15 ml warmem Äthanol gelöst, mit Natriumhydroxyd wie in Präparation 1 basisch gemacht und mit 300 ml Wasser verdünnt. Die wässrige Lösung wurde 5 mal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt. über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und zu einem braunen Rückstand eingedampft, der nach zweimaligem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat (aufgelöst in einer gerade ausreichenden Menge Äthanol und Zugabe von Äthylacetat bis zur Trübung) 200 mg 7-Chlor-7-desoxylincomycin C Hydrochlorid als weisse Kristalle ergab, das die gleiche Wirksamkeit und Wirkungsbreite wie das 7-Chlor-7-desoxylincomycinhydrochlorid der Präparation 1 hatte.



  A-2. Halogen-Substitution
Eine Lösung von Rydon-Reagenz wurde durch Rühren einer trockenen Lösung von 52,6 g (0,2 m) Triphenylphosphin und 800 ml Acetonitril bei 300 unter Stickstoffatmosphäre und Zugabe von 10 ml (0,19 m) Brom innerhalb eines Zeitraums von 20 Minuten hergestellt.



  Nach weiterem, 10 Minuten langem Rühren wurden 8,2 g Lincomycin zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei 300C gerührt. Ein weisser Feststoff war dann vorhanden. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und der Feststoff wurde verworfen. Zu dem Filtrat wurden 100 ml Methanol gegeben und die Lösungsmittel wurden dann im Vakuum verdampft. Der viskose Rückstand wurde in 100 ml Methanol aufgelöst, mit 1800 ml Wasser verdünnt und 6mal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden verworfen, die wässrige Phase wurde mit wässriger Kalilauge basisch gemacht (pH-Wert 11) und dann 4mal mit je 200 ml Methylenchlorid extrahiert.

   Die Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, wobei 11 g eines gelben Feststoffes zurückblieben, die an 1 kg Silicagel unter Verwendung von Methanol-Chloroform (1: 9; Vol./Vol.) als Lösungsmittelsystem chromatographiert wurden. Nach einem Vorlauf von 1200 ml wurden 22 Fraktionen von je 56 ml gesammelt. Die letzten sechs (Fraktionen 17 bis 22) wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft; Ausbeute 2,8 g   7-Brom-7-d esoxylincomycin.    Dieses wurde durch Auflösen in Wasser, Zugabe von Bromwasserstoffsäure bis zum pH-Wert 1, Filtrieren und Lyophillisieren des Filtrats in das Hydrobromid übergeführt.

   Das Hydrobromid hatte eine optische Drehung   von.xD    =   + 1140    (c = 0,9314; in Wasser) und ergab die folgenden Analysenwerte: Analyse für   Cl8H34Br2M2OsS:    Ber.: C 39,28 H 6,23 N 5,09 S 5,83 Br 29,04 Gef.: C 39,64 H 6,19 N 5,07 S 6,04 Br 28,59
Anstelle von Brom können andere Halogene verwendet werden. Chlor z.B. ergibt 7-Chlor-7-desoxylincomycin, welches mit dem Produkt, das durch Chlorierung von Lincomycin mit Thionylchlorid erhalten wird, identisch ist.



  Anstelle von Triphenylphosphin kann Triphenylphosphit verwendet werden. In diesem Falle kann auch ein Methylhalogenid anstelle des Halogens verwendet werden. Anstelle von Lincomycin können andere Lincomycine und deren Analoge verwendet werden. Wenn so Lincomycin C anstelle von Lincomycin verwendet wird, dann wird 7-Brom-7-desoxylincomycin C erhalten.



  B. Herstellung von Lincomycin C
Lincomycin C wird erhalten, indem Lincomycin mit Äthanthiol   (Äthyl mercaptan)    zu einem Diäthyldithioacetal umgesetzt wird und indem die Reaktionsmischung in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure erhitzt wird oder bis zum Schmelzen erhitzt wird. Das folgende Verfahren ist dafür ein Beispiel.



     B- 1.    6,8-Didesoxy-6-(trans- 1   -methyl-4-propyl-L-2.pyr-      rolidincarboxamido)-D-erythro-D    -   galacto-aldehydo-octo-    sediäthyldithioacetal.



   XXI    OH
GH
N
N H¯   
O HO    OH st   
OH
In einen   l-l-Dreihalskolben    wurde konzentrierte Salzsäure (150   cma)    und Äthanthiol (50 cm3; auf   OOC    abgekühlt) und zum Schluss Lincomycinhydrochlorid (15,0 g) gegeben. Nachdem 5 Stunden lang bei Zimmertemperatur magnetisch gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung mit dem gleichen Volumen Eiswasser verdünnt und die Lösung wurde mit Skellysolv B (techn. Hexan) sorgfältig extrahiert, diese Extrakte wurden verworfen.



   Der Hauptteil der Säure wurde durch sorgfältige Zugabe von festem Kaliumhydroxyd (100 g) neutralisiert, wobei die Temperatur der gut gerührten Reaktionsmischung durch Kühlung in Aceton-Trockeneis zwischen 20 und 300C gehalten wurde. Festes Kaliumchlorid wurde durch Filtration abgetrennt, und die Lösung wurde mit Chloroform gut gewaschen. Zu dem Filtrat wurde zusätzlich Chloroform gegeben (ca. 150 cm3), und die Mischung wurde durch Zugabe von wässrigem Natriumhydroxyd (2 n) auf einen pH-Wert von 10 eingestellt, wobei magnetisch gerührt wurde. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, die wässrige Schicht wurde mit Chlo- roform sorgfältig extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden 2mal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

   Die Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum bei 300C ergab einen halbfesten Rückstand, der nach Kristallisation aus Aceton 5,41 g   6,8-Didesoxy-6-(trans- 1 -methyl4-propyl-L.2-pyr-      rolidin-carboxamido)-D-erythro-D-galacto-aldehydo-octo-      sediäthyld ithioacetal    als farblose, abgeflachte Nadeln vom Schmelzpunkt F. 130 bis   1320C    ergab. Eindampfen der Mutterlaugen ergab zusätzliches Produkt (1,50 g) vom Schmelzpunkt F. 129 bis   1310C;    Gesamtausbeute   6,91    g,   42.4%.   



  Analyse für C21H42N206S2: Ber.: C 52,25 H 8,77 N 5,81 S 13,29 Gef.: C 52,38 H 8,71 N 5,93 S 13,46 B-2. Cyclisierung   zit    Lincomycin C. a) Je ein Teil des Diäthyldithioacetals von Teil B-l und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden in 25 Teilen  Acetonitril unter Rückfluss gekocht, bis eine beträchtliche antibakterielle Wirksamkeit erhalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, zur Trockne eingedampft und unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Äthylacetat. Aceton und Wasser im Verhältnis von 8   5    1 an Silicagel chromatographiert. Fraktionen 102 bis 131 zeigten antibakterielle Wirksamkeit.



  Von diesen Fraktionen wurden Nr. 105 bis 125 vereinigt, zur Trockne eingedampft und aus Aceton, das mit Chlorwasserstoff angesäuert war, kristallisiert und umkristallisiert durch Auflösung in Wasser und Zugabe von Aceton bis zur Bildung von Kristallen von Lincomycinhydrochlorid, F. 149 bis 1530C. b) Das Diäthyldithioacetal des Teils B-l wurde 3 Minuten auf   2600C    erhitzt, wobei ein Geruch nach Äthylmercaptan auftrat. Das Produkt, chromatographiert wie in Teil B-2 (a), ergab Lincomycin C.



  C.   Herslellltng    von Lincomycin C durch Fermentation.



   Das Lincomycin C Hydrochlorid, F 151 bis 1570C, kann auch hergestellt werden nach dem Verfahren, das in der Niederländischen Patentschrift 6 503 829 (Derwent 18 540) und von A.D. Argoudelis et al., Biochemistry 4, 704-9 (1965) beschrieben wurde.



  D. Wahlweise Methode Zur   HerstelilIng    von Lincomycin C
Lincomycinhydrochlorid (8,85 g; 0,02 Mol) wurde in 20 ml Wasser aufgelöst, auf   OOC    abgekühlt und unter ständigem Rühren innerhalb eines Zeitraumes von 1 Minute tropfenweise mit Brom (3,52 g; 0,022 Mol) versetzt.



  Äthanthiol (25 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 250C gerührt. Das klare, farblose, zweiphasige System (Äthanthiol ist in Wasser verhältnismässig unlöslich) wurde in einem Eisbad gekühlt, und ca. 5 Minuten lang wurde Chlorwasserstoffgas durch die Lösung geblasen. Die untere, wässrige Phase färbte sich rot. Die Reaktionsmischung wurde dann 3mal mit je 100 ml Skellysolve B extrahiert, und die wässrige Phase wurde dann mit wässriger Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 11 gebracht. Die basische Phase wurde mit Chloroform gut extrahiert.

   Die Chloroformextrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft; Ausbeute 6,2 g eines weissen Feststoffs. 4,8 g dieses Feststoffs wurden an 800 g Silicagel nach dem Verfahren der Präparation 2 chromatographiert, wobei Methanol-Chloroform   (1 : 7;    respektive) als Lösungsmittelsystem verwendet wurde. Nach 800 ml Vorlauf wurden 80 Fraktionen an 25 ml aufgefangen. Fraktionen 40 bis 58 wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft, und der feste Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert; Ausbeute 0,5 g eines Stoffes, der mit dem Diäthyldithioacetal des Teils B-l identisch war. Fraktionen 65 bis 75 wurden vereinigt, zur Trockne eingedampft und in einem Gemisch von 5 ml Methanol und 400 ml Diäthyläther aufgelöst.

   In die Lösung wurde Chlorwasserstoffgas eingeleitet und der weisse Feststoff, der ausfiel, wurde gesammelt. Nach Umkristallisation aus wässrigem Aceton wurden 0,5 g Lincomycin C Hydrochlorid, das mit dem des Teils C identisch war, erhalten.



  E. Andere   A lkyl-7-halogen-6,7,8-tridesoxy-6-(trans- 1-        -methyl-4- pro pyl-L-2- pyrrolid incarkoxamid o)- 1 -thio-
L-threo-a-D-galacto-octo pyranosid e   
Ersetzt man das Äthanothiol in Teil B-l und Teil D dieser Präparation mit oder ohne Erhitzen, durch andere Alkylmercaptane, z.B. Propyl,- Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-, Octadecyl-, Nonadecyl- oder Eicosylmercaptane oder deren isomere Formen; durch Cycloalkylmercaptane, z.B.



  Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclobutyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-,   2- Methylcyclobutyl,      2- Methyl-    cyclopentyl-, 2,3-Dimethylcyclobutyl- oder 3-Cyclopentylpropylmercaptane oder durch Aralkylmercaptane, z.B.



  Benzyl-, Phenethyl-, 3-Phenylpropyl-, oder l-Naphthylmethylmercaptane, so erhält man die entsprechenden   Al-    kyl-, Cycloalkyl-, bzw.   Aralkyl-6,8-didesoxy-6-(trans-l-    - methyl-4-propyl-L-2- pyrrolidincarboxamido) - 1 - thio-D  -erythroex-D-galacto-octopyranoside,    welche bei Behandlung nach dem Verfahren der Präparation 1 und Part A in die entsprechenden Alkyl-, Cycloalkyl- und Aralkyl -6,7,8-tridesoxy- und 7-Halogen-6,7,8-tridesoxy-6-(trans - 1 -methyl-4-propyl- L- 2-pyrrolidincarboxamido)   -1    - thio- L  -threo-a-D-galacto-octopyranoside    umgewandelt werden.



  Die so erhaltenen Verbindungen (sowohl die 6,8-Didesoxy-, die 6,7,8-Tridesoxy- und die 7-Halogen-6,7,8-tridesoxy-Verbindungen), bei denen Alkyl gleich Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl (erhalten bei Verwendung von Propyl-, Butyl-, Pentyl-, bzw. Hexylmercaptanen) ist, sind wirksame Antibakteria, die die gleiche Wirkungsbreite wie Lincomycin haben.



   Präparation 4
Methyl - 7 - chlor-6,7,8-tridesoxy-6-(trans- 1 -alkyl-4-bu  tyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-    I   -thio-L-threo-sc-D-galac-    to-octopyranoside.



   XXII    K OH3    t3
N    wC TSH¯O
OH
SOH
OH      Rz    = Methyl oder Äthyl.



  Teil A
Eine Suspension von 116 mg Methyl-6,8-didesoxy-6  -(trans - 1 - äthyl - 4 -    butyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)   - 1 -      -thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid    (freie Base) in 3 ml Tetrachlorkohlenstoff und 0,7 ml Thionylchlorid wurde bei 250 C gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde (ca. 15 Minuten) und die Lösung wurde 2 Stunden lang bei 250 C stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde dann 2 Stunden lang unter Rückflusskühlung erhitzt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft, der zurückbleibende gelbe Feststoff wurde, wie in Beispiel 3 beschrieben, aufgearbeitet.

   Das Produkt kristallisierte jedoch nicht, deshalb wurden die Kristallisationslösungsmittel eingedampft und ergaben 17 mg Methyl7-Chlor-6,7,8-tridesoxy-6-(trans- 1 -äthyl-4-butyl-L-2-pyro  lidincarboxamido)- 1 -thio - L -    threo-a-D-galacto-octopyranosid-hydrochlorid als einen braunen, amorphen Feststoff. 



   Verwendete man das cis-Epimere, dann erhält man   Methyl-7-chlor-6,7, 8-tridesoxy-6-(cis-    1 -äthyl-4-butyl-L-2  -pyrrolidincarboxam ido) - 1 -thio-L-threo-a-D-galacto-octo-    pyranosidhydrochlorid, das die gleiche antibakterielle Wirkungsbreite hat.



   Verwendet man die   l-Methyl-Analogen,    so erhält man die Methyl-7-chlor-6,7,8-tridesoxy-6-cis- und trans-l-methyl-4-butyl -   L-2-pyrrolidincarboxamido)- 1 -thio -    L-threo  --D-galacto-octopyranosidhydrochloride.   



   Die in dem obigen Beispiel als Ausgangsmaterialien verwendeten cis- und trans-Epimeren können nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden: Teil B
4-Butyliden-1-carbobenzoxy-L-prolin und dessen Cyclohexylaminsalz.



   Natriumhydrid (19 g) als 53%ige Suspension in Mineralöl wurde mit 350 ml Dimethylsulfoxid auf eine Temperatur von 70 bis 750 C erwärmt, bis die Reaktion vollständig war (ca. 30 Minuten). Nach dem Abkühlen auf 320 C wurden 16,2 g Butyltriphenylphosphoniumbromid zugegeben und die entstandene Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang gerührt, um die Vollständigkeit der Reaktion sicher zu stellen. Eine Lösung von 26 g   4-Keto- 1 -carbobenzoxy-L-prolin    in 100 ml Dimethylsulfoxid wurde zugegeben und die entstandene Lösung wurde 3 Stunden lang auf 700 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 250 C abgekühlt, und ein Liter 2,5%iges Kaliumdicarbonat zugefügt. Diese Mischung wurde 2mal mit je 700 ml Äther gewaschen, und der Äther wurde nach Rückextraktion mit 150 ml   2,50igem    Kaliumbicarbonat verworfen.

   Die Bicarbonatlösungen wurden vereinigt und mit 4 n Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die angesäuerte Mischung wurde 4mal mit je 500 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden nacheinander mit 250 ml Wasser, 3mal mit je 250 ml gesättigter, wässriger Natriumbisulfitlösung und 250 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab 24 g eines öligen Rückstandes, der 4-Butyliden-l-carbobenzoxy-L-prolin war.



   Dieser Rückstand wurde in 31 ml Acetonitril aufgelöst, mit 18 ml Dicyclohexylamin behandelt und tiefgekühlt. Die Kristalle wurden gesammelt, mit Acetonitril gewaschen, im Vakuum getrocknet und ergaben 21 g   (46,8'7e)    des kristallinen Dicyclohexylaminsalzes, das bei 136 bis   1400C    schmolz. Nach 2maligem Umkristallisieren aus Acetonitril wurde ein analysenreines Muster erhalten, das bei 142 bis   1440    C schmolz und einen Drehwert von   [X]D    =   40    (c =   0,99;    in Chloroform) hatte.



  Analyse für   C2."H44N204:    Ber.: C 71,86 H 9,15 N 5,78 Gef.: C 71,69 H 9,30 N 5,74
10 g des Dicyclohexylaminsalzes von 4-Butyliden-l -carbobenzoxy-L-prolin wurde mit Äther und überschüssigem 5%igen wässrigen Kaliumhydroxid geschüttelt, bis kein Feststoff zurückblieb. Die Schichten wurden getrennt und jede wurde rückgewaschen. Die wässrige, alkalische Schicht wurde mit dem Waschwasser der ätherischen Schicht vereinigt und mit 4 n Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Mischung wurde wiederholt mit Äther extrahiert, und die Ätherextrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 6,3 g (93%)   4-Butyliden-l -carbobenzoxy-L-prolin,    in Form eines Öles, eingedampft.   elt t       4-Butyl- I    -carbobenzoxy-L-prolin.



   Das Ö1 aus Teil B wurde in 200 ml Methanol in Gegenwart von 2,1 g   10gCigem    Platin auf Dowex-l-Katalysator bei 40 lbs. Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Hydrat wurde zu 6,3 g   öligem      4-Butyl-l -carbobenzoxy-L-prulin    eingedampft. Das Produkt enthielt circa 2 Teile   cis-4-    -Butyl-l-carbobenzoxy-L-prolin pro Teil trans-4-Butyl-l -carbobenzoxy-L-prolin.



   Falls gewünscht, kann die Hydrierung der 4-Yliden Gruppe auf jede beliebige spätere Stufe, auch bis zur Endstufe, des Verfahrens aufgeschoben werden.



   Durch Ersatz des Butyltriphenylphosphoniumbromids des Teils B durch andere substituierte Triphenylphosphoniumbromide, bei denen der Substituent Methyl, Äthyl, Propyl, Pentyl. Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl. Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl und Eicosyl und deren isomere Formen; Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl. Cycloheptyl, Cyclooctyl, 2-Cyclopropyläthyl und 3-Cyclopentylpropyl; Benzyl, Phenethyl, 3 Phenylpropyl und   I-Naphthylmethyi    ist, so erhält man die entsprechenden 4-Alkyliden-, 4-Cycloalkyliden-, und 4-Aralkyliden-1-carbobenzoxy-L-proline und die entsprechenden 4-Alkyl-. 4-Cycloalkyl- und   4-Aralkyl- 1 -    -carbobenzoxy-L-proline. Wenn beispielsweise das Butyltriphenylphosphoniumbromid durch Äthyl-.

   Propyl-,   Isobutyl-,    Pentyl- oder Hexyltriphenylphosphoniumbromid ersetzt wird, so erhält man 4-Äthyliden-l-carbobenzoxy-L-prolin, 4-Ppropyliden-1-carbobenzoxy-L-prolin, 4  -Isobutyliden- 1      -carbobenzoxy - L -    prolin.   4 - Pentyliden-l -      .carbobenzoxy-L.prolin,    bzw. 4-hexyliden-   1 -carbobenz-    oxy-L-prolin, sowie cis- und   trans-4-Äthyl-l-carbobenz-    oxy-L-prolin, 4-Propyl-1-carbobenzoxy-L-prolin, 4-Iso  butyl-l-carbobenzoxy-L-prolin, 4-Pentvl-l-carbobenzoxy-    -L-prolin bzw.   4-Hexyl-l-carbobenzoxy-L-prolin.   



  Teil D
Methyl-6-amino - 6,8 -   didesoxy- 1    -thio-D-erythro-x-D -galacto-octopyranosid (a-MTL).



   Eine Lösung von 40 g Lincomycin (freie Base; US Patentschrift 3 086 912) in 20 ml Hydrazinhydrat (98 bis 100%) wurde 21 Stunden lang unter Rückflusskühlung erhitzt; überschüssiges Hydrazinhydrat wurde dann unter Stickstoff im Vakuum bei Wasserbadtemperaturen entfernt, wobei ein Rückstand zurückblieb. Dieser Rückstand, eine pastenartige Masse von Kristallen, wurde abgekühlt, Acetonitril wurde zugegeben. und die Mischung wurde gerührt, bis die Kristalle suspendiert waren. Die Kristalle wurden auf einem Filter gesammelt, mit Acetonitril und dann mit Äther gewaschen.

   Die Ausbeute an weissem, kristallinen x-MTL (freie Base) nach dem Trocknen bei Zimmertemperatur im Vakuum betrug 21 g   (84%).    Umkristallisation erfolgte durch Auflösen der freien Base des   x-MTL    in heissem Dimethylformamid und Zugabe eines gleichen Volumen Äthylenglykoldimethyläther.



   Methyl-6-amino -   6, 8 - didesoxy- 1      -thio-D-erythro-x-D-    -galacto-octopyranosid (freie Base) hat einen Schmelzpunkt von 225 bis 2280 C, einen optischen Drehwert von   [am2    = +2760 (c = 0,768; in Wasser) und einen pKa'-Wert von 7,45.



  Analyse für   C9H1NO1S:    Ber.: C 42,7 H 7,56 N 5,53 S 12,66 Gef.: C 42,6 H 7,49 N 5,75 S 12,38 
Ersetzt man Lincomycin durch andere Alkyl- oder durch Cycloalkyl- oder   Aralkyl-6,8-didesoxy-6-(trans- 1 -      -methyl-4-propyl -    L- 2 - pyrrolidincarboxamido)-l -thio-D  -erythro-&alpha;-D-galactooctopyrandoside,    bei denen Alkyl, Äthyl,   Propyl.    Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl. Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl. Dodecyl.

   Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl oder Eicosyl oder deren isomere Formen ist, und bei denen Cycloalkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, 2-Methylcyclopentyl, 2,3 -Dimethylcyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl oder 3-Cyclopentylpropyl und Aralkyl, Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl oder   l.Naphthylmethyl    sind, so erhält man die entsprechenden Alkyl-, Cycloalkyl-, bzw. Aralkyl-6-ami  no-6,8-didesoxy -    1 -   thio-D-erythro-*-D-galacto-octopyra-    noside. Ersetzt man beispielsweise das Lincomycin durch Äthyl-. Propyl-.

   Butyl-, Pentyl- oder Hexyl-6,8-didesoxy-6-(trans-   1-methyl-4-propyl-L-2-pyr-       rolidincarboxamido)- I -thio-D-erythro-x-D-galacto-octo-    pyranoside so erhält man   Äthyl-6-amino-6,8-didesoxy- 1 -thio-D-erythro-x-D-galac-    to-octopyranosid,   
XXIII N  + &alpha;-MTL   
COOH
C4H9
Zu einer Lösung von 6,3 g 4-Butyl-1-carbobenzoxy-L -prolin (das Öl des Teils B) in 175 ml destilliertem und auf   0     C   abgeköhltem    Acetonitril wurden 3,46 ml Tri äthylamin und dann   3,34    ml Isobutylchloroformat zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei 00 C (+ 30) gerührt.

   Eine Lösung von 6,2 g   -MTL    (freie Base von Teil C) in 85 ml Wasser wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde ¸ Stunde lang bei 00 C und eine Stunde lang bei 250 C gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde dann abfiltriert und getrocknet und ergab 4,57 g (37,7%) Methyl-6,8-didesoxy-6-(1-carbobenzoxy -4 -   butyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)- I-thio-D-erythro-x-      .D.galacto.octopyranosyl    (freie Base). Die Mutterlauge wurde im Vakuum eingedampft und ergab weitere 4,25 g
Propyl-6-amino-6,8-didesoxy- 1 -thio-D-erythro-a-D-galac to-octopyranosid,
Butyl-6-amino-6,8-didesoxy-1 -thio-D-erythro-a-D-ga lacto-octopyranosid,    Pentyl-6-amino-6,8-didesoxy-1-thio-D-erythro-&alpha;-D-ga-    lacto-octopyranosid, bzw.



     Hexyl-6-amino.6,8-didesoxy-      1   -thio-D-erythro-a-D-galac to-octopyranosid.



   Falls gewünscht kann das Verfahren des Teils A auf die Verbindungen des Teils D unter Verwendung des
Hydrochlorids oder eines anderen Salzes einer starken
Säure angewendet werden, und die entstehenden 7-Ha logen-Verbindungen können nach den folgenden Schrit te dieses Beispiels zu den Endprodukten der Präparation umgesetzt werden. Falls gewünscht, können die entste henden 7-Halogen-Verbindungen auch nach dem Verfah ren des Beispiels 1 deshalogeniert werden und die entste henden 7-Desoxy-Verbindungen können nach den fol genden Stufen dieser Präparation umgesetzt werden.



   Teil E
Methyl-6,8-didesoxy-6-(1-carbobenzoxy-4-butyl-L-2  -pyrrolidincarboxamido)   -    1 - thio -   D-erythro-x-D-    galacto  -octopyranosid (freie Base).



   Z   
XXIV N  #   
COMTL
C4H9  (35,2%) des gewonnen Produktes. Umkristallisation aus
Acetonitril ergab Kristalle von Methyl-6,8-didesoxy-6-(1  -carbobenzoxy - 4 - butyl - L- 2 -   pyrrolidincarboxamido). 1 -       -thio-D-erythro-&alpha;-D-galacto-octopyranosid    (freie Base), die bei 194 bis 1960 C schmolz. Eine zweite Umkristalli sation aus Acetonitril ergab ein analysenreines Muster
F. 195,5 bis 2000 C,   [X]D    =   +    1110 C (c = 0,98; MeOH).



   Analyse für   C26H40N20sS:   
Ber.: C 57,75 H 7,46 N 5,13 S 5,93
Gef.: C 57,58 H 7,16 N 5,50 S 6,07    7'eil    F
Methyl-6,8-didesoxy-6-(4-butyl-L-2-pyrrolidincarbox   amido)-1-thio-D-erythro-&alpha;-D-galacto-octopyranosidhy-    drochlorid. 



   Eine Lösung von 7.8 Methyl-6,8-didesoxy-6-(1-carbo- benzoxy-4-butyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-1-thio-D   -erythro-&alpha;-D-galacto-octopyranosid    (freie Base von Teil E) in 200 ml Methanol wurde in Gegenwart von 2 g   10%    Palladium auf Kohle unter 40 Ibs. Wasserstoffdruck 17 Stunden lang geschüttelt.



   Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die   Lösung    wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung von 20   ml    Aceton und 20 ml Wasser gelöst. und die Lösung wurde mit 6 n   Chlorwasserstoffsäure    angesäuert Bei Verdünnung mit 4 Volumen Aceton fiel Methyl-6,8-didesoxy-6-(4-butyl-    -L-2-pyrrolidincarboxamido)-1-thio-D-erythro-&alpha;

  -D-galac-    to-octopyranosidhydrochlorid aus, das durch Filtration gesammelt und dann getrocknet   wurde.    Die Kristalle. bei   552    C im Vakuum getrocknet. wogen 4.7 g und und schmolzen bei 188 bis 194  C Die analysenreine Probe. die durch Umkristallisation   Falls    Aceton erhalten wurde. schmolz bei 197 bis   199    C und   hatte    einen Dreh  wert von [&alpha;]D@    = +150  (c = 0,89; in Wasser).



  Analyse für   C1@H@@N2O@    S.HCI: Ber C 49,80 H 7.96 N 6.32 S 7,24 Gef.: (korrigiert für   5,54C,    Wasser)
C 48.58 H 8.19 N   6.04    S 7.36
Dieser Stoff besass   8c;      der    antibakteriellen Wirksamkeit von Linomycin nach der S-lutea-Bestimmungsmethode.



   Ersetzt man das   x-MTL    durch andere   Alkyl    oder Cycloalkyl- oder Alkyl-6-amino-6,8-didesoxy-1-thio-D  -erythro-&alpha;-D-galacto-octapyranoside,    worin Alkyl Äthyl, Propyl. Butyl. Pentyl.   Hexyl,      Heptyl.    Octyl. Nonyl. Decyl, Undecyl, Dodecyl,Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl oder Eicosyl oder deren [someren:   Cycloalkyl      Csclopropyl.    Cyclo- butyl. Cyclopentyl, Cyclohexyl. Cycloheptyl, Cyclooctyl.



  2-Methylcyclopentyl, 2,3-Dimethylcyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, oder 3-Cyclopentylpropyl u. Aralkyl Benzyl, Phenetyl. 3-Phenyl-propyl oder 1-Napthylmethyl sind. so erhält man die entsprechenden Alkyl-, Cycloalkyl-, bzw.



  Aralkyl-6,8-didesoxy-6-(1-carbobenzoxy-4-butyl-L-2-pyr  rolidincarboxamido)-1-thio-D-erythro-&alpha;-D-galacto-octo-    pyranoside. bzw.   Alkyl-.      Cycloalkyl-    und Aralkyl-6,8-di-   desoxy-6-(4-butyl-@-2-pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-D-      -erythro-&alpha;-D-galacto-octopyranoside    Ersetzt man beispielsweise   dass      &alpha;-MTL    durch   Äthyl-.    Propyl-.   Butyl.   



  Pentyl- oder   Hexyl-6-amino-6,8-didesoxy-1-thio-D-erythro-&alpha;-D-galac-    to-octopyranosid. so   erhiilt    man Äthyl-6,8-didesoxy-6-(1-carbobenzoxy-4-butyl-L-2-pyrro  lidincarboxamido)-D-erythro-&alpha;-D-galacto-octopyranosid,    Propyl-6,8-didesoxy-6-(1-carbobenzoxy-4-butyl-L-2-pyr  rolidincarboxamido)-1-thio-D-erythro-&alpha;-D-galacto-octo-    pyranosid.



  Butyl-6,8-didesoxy-6-(1-carbobenzoxy-4-butyl-L-1-pyrro  lidincarboxamido)-1-thio-D-erythro-&alpha;-D-galacto-octopyranosid.   



  Pentyl-6,8-didesoxy-6-(1-carbobenzoxy-4-butyl-L-1-pyrro  lidincarboxamido)-1-thio-D-erythro-&alpha;-D-galacto-octo-    pyranosid.



  Hexyl-6,8-didesoxy-6-(1-carbobenzoxy-4-butyl-L-1-pyrro  lidincarboxamido)-1-thio-D-erythro-&alpha;-galacto-octo-    pyranosid.



  Äthyl-6,8-didesoxy-6-(4-butyl-L-2-pyrrolidincarbox  amido)-1-thio-D-erythro-&alpha;-D-galacto-octopyranosid,    Propyl-6,8-didesoxy-6-(4-butyl-L-2-pyrrolidincarbox  amido)-1-thio-D-erythro-&alpha;-D-galacto-octopyranosid,    Butyl-6,8-didesoxy-6-(4-butyl-L-2-pyrrolidincarbox  amido)-1-thio-D-erythro-&alpha;-D-galacto-octopyranosid,    Pentyl-6,8-didesoxy-6-(4-butyl-L-2-pyrrolidincarbox  amido)-1-thio-D-erythro-&alpha;-D-galacto-octopyranosid,    bzw.



  Hexyl-6,8-didesoxy-6-(4-butyl-L-2-pyrrolidincarbox  amido)-1-thio-D-erythro-&alpha;-D-galacto-octopyranosid.   



   Ersetzt man das 4-Butyl-1-carbobenzoxy-L-prolin durch andere 4-Alkyl-1-carbobenzoxy-L-proline, bei denen das 4-Alkyl   Äthyl    Propyl.   Butyl      Pentyl      Hexyl,    Hep. tyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl oder Eicosyl oder deren isomere Forment is oder durch 4-Cycloalkyl-1-carbobenzoxy-L-proline, bei denen das 4-Cycloalkyl Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, 2-Methylcyclopentyl, 2,3-Dimethylcyclobutyl, 4-Methylcyclobutyl oder 3-Cyclopentylpropyl ist oder durch 4-Aralkyl -1-Carbobenzoxy-L-proline, bei denen das 4-Aralkyl Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl oder 1-Naphthylmethyl ist, so erhält man die entsprechenden Alkyl-   Cycloalkyl-.    bzw.

   Aralkyl-6,8-didesoxy-6-(1-carbobenzoxy-4-alkyl-, 4 -cycloalkyl, bzw. 4-aralkyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)  -1-thio-D-erythro-&alpha;-D-galacto-octopyranoside    und die entsprechenden Alkyl-, Cycloalkyl, bzw. Aralkyl-6-(4 -alkyl-, 4-cycloalkyl-, bzw. 4-aralkyl-L-2-pyrrolidincar  boxamido)-1-thio-D-erythro-&alpha;-D-galacto-octopyranoside.   



  Ersetzt man beispielsweise das 4-Butyl-1-carbobenzoxy-L -prolin durch 4-Methyl-, 4-Äthyl-, 4-Propyl-, 4-Pentyloder 4-Hexyl-1-carbobenzoxy-L-proline, so erhält man Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, bzw. Hexyl-6,8 -didesoxy-6-(1-carbobenzoxy-4-methyl-L-2-pyrrolidincar   boxamido)-1-thio-D-erythro-&alpha;-D-galacto-octopyranoside;    Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, bzw. Hexyl-6,8 -didesoxy-6-(1-carbobenzoxy-4-äthyl-L-2-pyrrolidincar   boxamido)-1-thio-D-erythro-&alpha;-D-galacto-octopyranoside;    Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, bzw. Hexyl-6,8 -didesoxy-6-(1-carbobenzoxy-4-propyl-L-2-pyrrolidincar   boxamido)-1-thio-D-erythro-&alpha;-D-galacto-octopyranoside;    Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, bzw.

   Hexyl-6,8 -didesoxy-6-(1-carbobenzoxy-4-pentyl-L-2-pyrrolidincar  boxamido)-1-thio-D-erythro-&alpha;-D-galacto-octopyranoside;      Methyl,      Äthyl-.    Propyl-.   Rtityl-.    Pentyl-, bzw.   Hexyl-6.8-    -didesoxy-6-(1-carbobenzoxy-4-hexyl-L-2-pyrrolidinear   boxamido)-1-thio-D-erythro-&alpha;-D-galacto-octopyranoside.   



  Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, bzw. Hexyl-6,8 -didesoxy-6-(4-methyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-1  -thio-D-erythro-&alpha;-D-galacto-octopyranoside;    Methyl-, Äthyl-. Propyl-,   Butyl- Pentyl-.      bzw.      Hexyl-6.8-didesoxy.   



  -6-(4-äthyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-1-thio-D-erythro  -&alpha;-D-galacto-octopyranoside;    Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, bzw. Hexyl-6,8-didesoxy-6-(4-propyl-L   -2-pyrrolidincarboxamido)-1-thio-D-erythro-&alpha;-D-galacto-    -octopyranoside; Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, bzw. Hexyl-6,8-didesoxy-6-(4-pentyl-L-2-pyrrolidin  carboxamido)-1-thio-D-erythro-&alpha;-D-galacto-octopyrano-      side;      bzw      NIetliy 1-.    Äthyl-,   Propyl    Butyl-, Pentyl.. bzw.



  Hexyl-6,8-didesoxy-6-(4-hexyl-L-2-pyrrolidincarboxami   de)-1-thio-D-erythro-&alpha;-D-galacto-octopyranoside.



   Falls gewünscht @ kennen die nach Teil E hergestellten    1-Carbobenzoxy-Verbindungen nach dem Verfahren des Teils A halogeniert werden, anschliessend, falls gewünscht, nach dem Verfahren des Bespiels 1 deshalogeniert werden und die so erhaltenen 7-Halogen- und 7 -Desoxy-Verbindungen können nach den folgenden Stufen der Präparation umgesetzt werden.   uni    die   l-Carbo-    benzoxygruppe zu entfernen und den Prolin-Stickstoff zu substituieren. um 7-Halogen oder 7-Desoxy-Produkte zu ergeben.



  Teil G-1
Methyl -   6.8-didesoxy-6-(      l-methyl-4-butyl-L-2-pyrroli-      dincarboxamido)-    1 -thio-D-erythro-x-D-galacto - octopyranosidhydrochlorid.



   H   
XXVII  .HCl   
COMTL
R
Eine Lösung von 2,0 g Methyl-6,8-didesoxy-6-(4-bu   tyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-1-thio-D-erythro-&alpha;-D-ga-    lacto-octopyranosidhydrochlorid von Teil F und 2.0 ml 37%igem Formalin in 150 ml Methanol wurde in Gegenwart von 500 mg   10% igem    Palladium auf Kohle bei 40 lbs. Wasserstoffdruck 3,5 Stunden lang geschüttelt.



  Entfernung des Katalysators durch Filtration und des Lösungsmittels durch Destillation im Vakuum ergab teilweise kristallines Methyl-6,8-didesoxy-6-(1-methyl-4-buthyl - L- 2 -   pyrrolidincarbOxamido)-    1   -thio-D-erythro--D-    -galacto-octopyranosidhydrochlorid, welches nach DC (gleich Dünnschichtchromatographie) auf Silicagel unter Verwendung einer Mischung von Methylacetat, Aceton, Wasser   (8    4 1) zur Elution und KMnO-Lösung zum Nachweis hauptsächlich   aiis    2 Stoffen bestand, nämlich den cis- und trans-Epimeren von Methyl-6,8-didesoxy-6-    (l-methyl-3-butyl-L-2-pyrrolidinc3rbo      -erythro-z- D-galacto-octopyranosid hvdrochlorid    im Verhältnis von ca. 3: 2.



  Teil G-2
Trennung der cis- und trans-Formen durch Chromatographie.



   Das Methy-6,8-didesoxy-6-(1-methyl-4-butyl-1,2-pyrrolidincarboxamido) - 1 -   thio- D-ern      thro-&alpha;-D-galacto-octo-    pyranosidhydrochlorid   son    Teil G-l   wurde    in einer Mischung von   Methanol    und Methylenchlorid (1 1) aufgelöst   und    1.5 ml Triäthylamin wurden   l0inzugefügt.    Zu dieser   Lösung    wurde 7 g Silicagel gegeben. und die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, wobei das Antibiotikum auf den   Silicagel    abgelagert wurde. dieses wurde oben auf eine Chromatographiesäule   non    200 g Silicagel. die mit einer Lösungsmittelmischung aus Äthylacetat,    Aceton, Wasser im Verhältnis R .

   4 1 eingeschlämmt    worden war, gesiebt. Die   Säule    wurde   durch    Elution mit dem gleichen Lösungsmittel entwickelt, und 20-ml-Fraktionen wurden aufgefangen. Dunnschichtchromatogra- phie jeder Fraktion ergab.   dass      Fraktionen    31 bis 38 (310 mg) im wesentlichen   aus    reinem trans-Epimer. dass Fraktionen 49 bis   74    (3' mg)   in,    wesentlichen   atis    reinem cis-Epimer. und dass Fraktionen 39 bis   4R      aus    einer Mischung beider Epimeren bestanden Die   letztgenannten    konnten durch   wiederholte      Chromatogntphie    weiter getrennt werden.

   Jedes Epimer   wurde    in einigen Tropfen verdünnter Salzsäure aufgelöst, und das Hydrochlorid wurde durch Zugabe von Aceton ausgefällt.   Auf    diese Weise wurden 50 mg   Methyl-6,8-didesoxy-6-(trans-l-me-    thyl - 4 - butyl - L- 2-pyrrolidincarboxamido   )- 1 -thio-D-ery-      thro-&alpha;-D-galacto-octopyranosidhydrochlorid,    F. 135 bis   1370C    u. ca. 150 mg Methyl-6,8-didesoxy-6-(cis-l-methyl - 4 - butyl - L- 2- pyrrolidincarboxamido)-l -thio-D-erythro  -&alpha;-D-galacto-octopyranosidhydrochlorid,    welches bei 1050 C erweichte mit weiterem Schmelzpunkt bei 175 bis 1850 C, erhalten.



     IC H;    XXVIII
N  .HCl
COMTL
C4H9   
Das trans-Epimer schmolz nach Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel bei 139 bis 1410 C und ergab    folgende Analysenwerte: Analyse für C19H36N2O6SHCl: Ber. C 49,93 H 8,16 N 6,13 S 7,02   Gef.:    (korrigiert für 4,07% Wasser)
C 48,81 H 8,54 N 6,49 S 6,67
In ähnlicher Weise ergab das cis-Epimer ein Produkt, das bei   1080    C erweichte und weiter bei ca. 1890 C (solvatisiert) und die folgenden Analysenwerte ergab: Analyse: Gefunden: (korrigirt für 4,95% Wasser)
C 50,27 H 9,00 N 6,05 S 6,65
Das trans-Epimer war ca. 2,2mal so aktiv wie Lincomycin nach der S.-lutea-Bestimmungsmethode. ca. 2mal so aktiv nach der Brühe-Verdünnungs-Methode und 2,5mal so wirksam bei Mäusen, die mit S.-aureus infiziert waren.



   Das cis-Epimer war ca. ¸ bis   1,4    so aktiv wie das trans-Epimer, welches etwa dem Lincomycin gleichwertie ist.



  Teil   11-1       Methyl - 6.8 -    didesoxy-6-(1 - äthyl-4-butyl-L-2-pyrroli  dincarboxamido)-1-thio-D-erythro-&alpha;-D-galacto-octopyra-    nosidyhdrochlorid.



   Eine Mischung von 2.0 g Methyl-6,8-didesoxy-6-(4-bu   thyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-1-thio-D-erythro-&alpha;-D-    -galacto-octopyranosidhydrochlorid aus Teil F, 1,5 ml   Acetaldehyd,    150 mg 10%igem Palladium auf Kohle in 150 ml Methanol wurde bei 35 Ibs. Wasserstoffdurck 5,5 Stunden lang   geschüttelt.    Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und man erhielt einen Rückstand der hauptsächlich aus dem cis- und trans-Epimeren von Methyl-6,8-didesoxy-6-(1-äthyl-4-butyl-L-2-pyrroli   dincarboxamido)-1-thio-D-erythro-&alpha;-D-galacto-octopyra-    nosidhydrochlorid bestand.



     Tell ll-2   
Trennung der Epimeren
Wie in Teil G-2 beschrieben, wurde die Mischung der Epimeren von Teil H-l (2 g) an 200 g Silicagel unter  Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus Äthylacetat,   Aceton, Wasser (8: 4: 1) chromatographiert. Durch DC    wurden Fraktionen 33 bis 42 als reines trans-Epimer erkannt und vereinigt, Fraktionen 49 bis 64 waren im wesentlichen reines cis-Epimer und wurden ebenfalls vereinigt. Fraktionen 43 bis 48 bestanden aus einer Mischung der Epimeren, die durch wiederholte Chromatographie weiter gereinigt werden konnten. Jedes Epimer wurde in   einisyen    Tropfen verdünnter Chlorwasserstoffsäure aufgelöst, und   dás    kristalline Hydrochlorid wurde durch Verdünnen mit einer grossen Menge Äther ausgefällt.



   Die rohe   trans-Epimer-Fraktion    von 415 mg ergab 340 mg   (15,4%)    an kristallinem   Methyl-6,8-didesoxy-6-     -(trans- I   Äthyl    - 4 - butyl - L - 2 - pyrrolidincarboxamido).   I      -thio-D-erythro-&alpha;-D-galacto-octopyranosidhydrochlorid,    F. 144 bis   151     C. Umkristallisation aus verdünntem Aceton ergab eine Schmelzpunktserhöhung auf   148-151     C.



   Die   cis-Epimer-Fraktion    von 645 mg ergab 300 mg   (14,1'7o)    an kristallinem Methyl-6,8-didesoxy-6-(cis-1-  - äthyl -   4-butyl-L-2-pyrrolid      incarboxamido)- I    -thio-D-ery  thro-&alpha;-D-galacto-octopyranosidhydrochlorid,    F.   135    bis    139     C. Umkristallisation aus verdünntem Aceton ergab Kristalle, F. 134 bis   138     C.



   Das trans-Epimer war ca.   I    bis 1,2mal so wirksam wie Lincomycin nach der   S.-lutea-Bestimmungsmethode,    2 bis 4mal so wirksam wie Lincomycin gegenüber grampositiven Organismen und 8mal (oder mehr) so wirksam wie Lincomycin gegenüber gramnegativen Organismen.



  Bei Mäusen war das trans-Epimer ca. 2mal so wirksam wie Lincomycin gegenüber S.-aureus. Das cis-Epimer war ca. ¸mal so wirksam wie das trans-Epimer.



   Die Trennung der cis- und trans-Isomeren ist nicht unbedingt erforderlich, da die 7-Chlor-Derivate der gemischten Epimere beide für sich wirksam sind. Es ist jedoch erwünscht. den Gehalt an trans-Isomeren möglichst hoch zu halten, da dieses die wirksamste Form ist.



  Beachtet man dies bei der Durchführung des Verfahrens, so kann man leicht Mischungen der Epimeren erhalten mit einem Mischungsverhältnis von trans- und cis-Epimeren von 3 zu   I    bis   I    zu 5. Ersetzt man das Formaldehyd und Acetaldehyd der Teile G und H durch andere Oxoverbindungen der Formel   R4RsCO,    z. B. Propionaldehyd, Aceton, Butylaldehyd,   Isobutylmethylketon,    Benzaldehyd, Phenylacetaldehyd, Hydrozimtaldehyd, Acetophenon, Propiophenon, Butyrophenon, 3-Methyl-4-phenyl -2-butanon, 2-Methyl-5-phenyl-3-petanon, 3-Cyclopentanpropionaldehyd.

   Cyclohexanacetaldehyd, Cycloheptancarboxaldehyd,   2,2-Dimethylcyclopropanacetaldehyd,      2,2-    -Dimethylcyclopropylmethylketon, Cyclobutylmethylketon, Cyclopentylmethylketon,   Cyclobutanon,    Cyclohexanon oder   4-Methylcyclohexanon,    und verwendet das geeignete Alkyl-, Cycloalkyl- oder   Aralkyl-6,8-didesoxy-6-    -(4-alkyl-,   4-Cycloalkyl-,    bzw.   4-Aralkyl-L-2-pyrrolidin-    carboxamido)--   I      -thio-D-eryth      ro-,-      D-galacto-octopyrano-    sid, so erhält man die entsprechenden Alkyl, Cycloalkyl-, bzw.

   Aralkyl-6,8-didesoxy-6-(1-R4R5CH-4-alkyl-, 4-cycloalkyl-, bzw. 4-aralkyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-1  -thio-D-erythro-&alpha;-D-galacto-octopyranoside,    welche bei Behandlung mit Thionylchlorid nach dem Verfahren des Teils A die entsprechenden Alkyl, Cycloalkyl-, bzw. Aralkyl-7-chlor-6,7,8-tridesoxy-6-(1-R4R5CH-4-alkyl-, 4-cycloalkyl-, bzw. 4-aralkyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-1  -thio-L-threo-&alpha;-D-galacto-octopyranoside    ergeben, wobei R4R5CH- Propyl,Isopropyl, Butyl, bzw. 4-Methyl-2-pentyl;

   Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, 1-Phenyläthyl, 1-Phenylpropyl, 1-Phenylbutyl, 3-Methyl-4-phenyl-2-bu tyl, bzw. 2-Methyl-5-phenyl-3-pentyl; 3-Cyclopentylpro pyl, 2-Cyclohexyläthyl, Cycloheptylmethyl, 2-(2,2-Dime thylcyclopropyl)-äthyl 1-(2,2-Dimethylcyclopropyl)-äthyl,
1-Cyclopentyläthyl, 1-Cyclobutyläthyl, Cyclobutyl, Cyclo
5 hexyl, bzw. 4-Methylcyclohexyl ist.



   Bei Verwendung von Formaldehyd und Acetaldehyd oder anderen Alkanalen,   z.    B. Propionaldehyd, Butyral dehyd,   Valeraldehyd    oder Caproaldehyd mit einem Al kyl-6,8-didesoxy-6-(4-alkyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)10   -1-thio-D-erythro-&alpha;-D-galacto-octopyranosid,    bei dem Al kyl und 4-Alkyl Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl sind, werden bevorzugte   Ausgangsverbindun-    gen der Formel
XXIX    15 R3 CH
3
N X
C NH
R1 O 25
O
OH
SR
OH    30 worin X Wasserstoff;

   R,   R,'    und   R3    Alkylgruppen   rnit    nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen insgesamt, bedeuten und die   D-erythro-Konfiguration    besitzen, erhalten, wel  3S    che bei Behandlung mit Thionylchlorid oder Rydon-Re agenz nach dem Verfahren des Teils A Verbindungen der Formel XXIX ergeben, worin X Halogen bedeutet und welche bei weiterer Umsetzung mit Zinkstaub nach dem   Verfahren    des Beispiels Verbindungen der Formel 40 XXIX ergeben, bei denen X Wasserstoff; R,   R,'    und   R3       in beiden Fällen Alkyl-Gruppen, wie oben angegeben, bedeuten und von denen angenommen wird, dass sie   
L-threo-Konfiguration besitzen.

   Die 6,8-Didesoxy-, 6,7,8  -Tridesoxy-, und 7-Halogen-6,7,8-tridesoxy-Verbindun  45    gen der Formel XXIX. wie oben gekennzeichnet, sind    Antibakteria, und haben dieselbe Wirkunesbreite an anti bakterieller Aktivität wie Lincomycin. Representative
Verbindungen der Formel XXIX, bei denen X Wasser-    stoff ist, von denen man jedoch annimmt, dass sie L  50 -threo-Konfiguration besitzen, sind in der folgenden Ta belle aufgeführt:

     
TABELLE I   
Verbindungen der Formel XXIX, 55 bei denen X Wasserstoff ist   
R R1'   R@    4A Methyl trans-Äthyl Methyl   
60 4B Methyl cis-Äthyl Methyl
4C Methyl trans-Propyl Methyl  (7-Desoxylin-    comycin)    4D Methyl cis-Propyl Methyl  (7-Desoxyllo-    lincomycin) 
TABELLE 1 (Fortsetzung)
R   R1    R,   AE    Methyl trans-Propyl Methyl  (7-Desoxylincomycin E) 4F Methyl cis-Propyl Äthyl (7-Desoxyllolincomycin E)

   4G Äthyl trans-Propyl Methyl 4H Äthyl cis-Propyl Methyl 41 Methyl trans-Butyl Methyl 4J Methyl cis-Butyl Methyl 4K Methyl trans-Propyl Äthyl 4L Methyl cis-Propyl Äthyl 4M Äthyl trans-Propyl Äthyl 4N Äthyl cis-Propyl Äthyl 40 Methyl trans-Butyl Äthyl 4P Methyl cis-Butyl Äthyl 4Q Methyl trans-Pentyl Methyl 4R Methyl cis-Pentyl Methyl 4S Äthyl trans-Butyl Äthyl 4T Äthyl cis-Butyl Äthyl 4U Methyl trans-Pentyl Äthyl 4V Methyl cis-Pentyl Äthyl 4W Äthyl trans-Pentyl Methyl 4X Äthyl cis-Pentyl Methyl 4Y Methyl trans-Hexyl Methyl 4Z Methyl cis-Hexyl Methyl 4AA Butyl trans-Propyl Methyl 4AB Butyl cis-Propyl Methyl 4AC Äthyl trans-Pentyl Äthyl 4AD Äthyl cis-Pentyl Äthyl 4AE Butyl trans-Butyl Äthyl 4AF Butyl cis-Butyl Äthyl 4AG Butyl trans-Pentyl Methyl 4AH Butyl cis-Pentyl Methyl   4AI    Cyclohexyl trans-Propyl Methyl 4AJ Cyclohexyl cis-Propyl 

  Methyl 4AK Butyl trans-Pentyl Äthyl 4AL Butyl cis-Pentyl Äthyl 4AM Pentyl trans-Pentyl Äthyl 4AN Pentyl cis-Pentyl Äthyl
Zwischenprodukte zur Herstellung der obigen Verbindungen entsprechen der obigen Tabelle, wobei (1) X Wasserstoff ist; (2) R3 Wasserstoff ist; (3) X Halogen ist und R3 Wasserstoff ist; (4) X Halogen ist und   R5    Carbobenzoxy ist; (5) X Halogen ist, R3 Carbobenzoxy ist und R,' und H in der 4-Stellung durch die Yliden-Gruppe ersetzt sind, R1; (6) X Wasserstoff ist, R3 Wasserstoff ist und R,' und H in 4-Stellung durch die Yliden-Gruppe ersetzt sind, R, und (7) X Halogen ist und R,' und H in 4-Stellung durch die Yliden-Gruppe ersetzt sind, R1 und es versteht sich, dass man annimmt, dass die Verbindungen L-threo-Konfiguration besitzen.

   Die entsprechenden Verbindungen, bei denen X die Hydroxy-Gruppe bedeutet, und die D-erythro-Konfiguration haben, werden als Ausgangsverbindungen verwendet.



   Wenn das Lincomycin des Teils A2 der Präparation 3 durch Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkyl-6-amino-6,8-di  desoxy-1-thio-D-erythro-&alpha;-D-galacto-octopyranosid    (freie Base) ersetzt wird, so erhält man Verbindungen der Formel:
XXX
CH3
X
NH2
HO O    OH   
SR
OH worin X Wasserstoff oder Halogen, R Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl oder Eicosyl oder eine der isomeren Formen davon, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, 2-Methylcyclopentyl, 2,3-Dimethylcyclobutyl, 2 -Methylcyclobutyl oder 3-Cyclopentylpropyl, Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl oder l-Naphthylmethyl bedeuten,

   die nach den Verfahren der Präparation 4 zu den entsprechenden   7-Desoxy-    und 7-Chloro-7-desoxylincomycin-Analogen acyliert werden können, z. B. zu den Verbindungen der Formel XXIX wie oben angegeben und illustriert, ebenso wie zu den entsprechenden Zwischenprodukten dafür.



   Präparation 5
Methyl-7-halogen-   6,7, 8-tridesoxy-6-trans-    1 -methyl-4 -propyl - L- 2-pyrrolidincarboxamido)- 1   -thio-D-erythro-a-    -D-galacto-octopyranosid (7 - Halogen-7-desoxy-epilincomycin).



  Teil A
3,4-O-Isopropylidenlincomycin.



   XXXI
CH3   
1 H3  ÄH7}{·;0   
SCH3
OH
Eine Lösung von 9,8 g Lincomycin in 150 ml Aceton wird zu einer Lösung von 9,8 g p-Toluolsulfonsäure monohydrat in 100 ml Aceton unter gutem Rühren und Ausschluss von Feuchtigkeit gegeben. Die Mischung wird eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt, danach werden 100 ml wasserfreier Äther zugegeben, und das Rühren wird in einem Eisbad eine halbe Stunde lang fortgesetzt. Die Mischung wird filtriert. und der Feststoff wird im Vakuum bei   50     C getrocknet; Ausbeute 13,35 g (85,5%) 3,4-O-Isopropylidenlincomycin-t-Toluolsulfonat.



  Eine zusätzliche Menge von 1,15 g (7,4%) kann aus den Muterlaugen gewonnen werden, indem 350 ml wasserfreier Äther zu den Mutterlaugen der vorangehenden Filtrationen gegeben werden, und indem die Lösung eine Stunde lang gekühlt wird. Die so erhaltenen 14,5 g werden in 200 ml Äther suspensiert und mit 125 ml 5%   Kaliumbicarbonatliisung    heftig geschüttelt. Die wässrige Schicht wird zweimal mit je 100   ml    Äther rückextrahiert.



  Die Ätherextrakte werden mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann durch wasserfreies Natriumsulfat filtriert. Der Äther wird im Vakuum verdampft und hinterlässt 7,9 g   (73.17,)    3,4-O-Isopropylidenlincomycin, welches in 25 ml  Äther-Acetat  (ether acetate) aufgelöst wird und auf ca. 10 bis 15 ml eingedampft wird. Das Konzentrat wird bei Zimmertemperatur mehrere Stunden lang stehen gelassen und dann über Nacht gekühlt. Die Kristalle werden von der Lösung abfiltriert und mit wenig kaltem Äthylacetat gewaschen; Ausbeute 4,55 g   (42,2%)      3.4-O-fsopropylidenlincomycin    mit einem Schmelzpunkt von F. 126 bis 128 C und einer optischen Drehung von   [&alpha;]D25    = 101-102  (C = 1; in Methylenchlorid).



  Teil B   7-Dehydro-3,4-0-Isopropylidenlincomycin.   



   Zu einer Lösung von 6 g (0,0135 Mol) Isopropylidenlincomycin in 25 ml Pyridin wurden 12 g (überschuss) Chromoxyd gegeben. Die Lösung erwärmt sich um ca. 200 C. Nach einer Stunde wurde die Mischung zu einer Lösung gegeben, die je 250 ml Äthyläther und Äthylacetat enthielt. Diese wurde dann filtriert und zu einem Sirup (8,4   g)    eingedampft. Dieser Sirup wurde in einer  500-Stufen-Gegenstrom-Verteilungsapparatur unter Verwendung des Systems Wasser Äthylacetat Ätha nol : Cyclohexan   (1:1:1    1) verteilt. 7-Dehydro-3,4-0  -Isopropylidenlincomycin wurde aus den Fraktionen 330 bis 380 isoliert; K = 2,45.



   Analyse für   C:IIH,,;N zO,;S:   
Ber.: C 56,72 H 8,16 N 6,30 S 7,21
Gef.: C 56,37 H 7,26 N 6,51 S 6,84
Teil C
3,4-O-Isopropyliden-epilincomycin
Zu 1,6 g 7 Dehydro-3,4-O-Isopropylidenlincomycin  ( Craig -rein) in 75 ml Methanol wurden 400 mg Na triumborhydrid gegeben. Nach 1,5 Stunden wurde diese
Lösung in einem Rotationsvakuumverdampfer zur Trock ne verdampft. Der Rückstand wurde zu 25 ml Wasser gegeben und dreimal mit je 25 ml Methylenchlorid ex trahiert. Der Extrakt wurde mit 15 ml Wasser rückge waschen, dann über Magnesiumchlorid getrocknet u. zur
Trockne eingedampft.

   Der Rückstand, 1,4 g wurde einer
500stufigen Gegenstromverteilung unter Verwendung des
Lösungsmittelsystems, Wasser . Äthylacetat Äthanol
Cyclohexan (1 .   1    1 . 1), unterworfen und es wurde ein einzelner Gipfel, welcher dem theoretischen entspracht, bei K = 1,05 beobachtet. Der Stoff in den Röhrchen 240 bis 280 wurde als Sirup isoliert.



   Analyse für   C21H3 N206S:   
Ber.: C 56,47 H 8,58 N 6,27 S 7,18
Gef.: C 56,24 H 8,54 N 6,13 S 7,01 5 Dünnschichtchomatographie (DC) zeigte, dass dieser
Stoff aus zwei Substanzen bestand. Der eine war   3,4-0-       - Isopropylidenlincomycin,    der andere 3,4-O-Isopropyli den-epilincomycin, der etwas langsamer lief.



     10    Teil D
Epilincomycin
Der Sirup von Teil C wurde 5 Stunden lang in einer
Lösung, die 60 ml 0,25 n Chlorwasserstoffsäure und
40 ml Äthanol enthielt, bei Zimmertemperatur aufbe  15    wahrt. Er wurde dann vier Tage lang bei   0     C gehalten.



   Nach der Neutralisation mit Natriumbicarbonat wurde die Lösung auf 25 ml eingedampft, dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit wenig Wasser gewa schen und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann 20 ZU einem Rückstand   eingedampft.    Dünnschichtchromato graphie des Rückstands zeigt zwei Substanzen, die beide gegen S. lutea wirksam waren. Der Rückstand wurde an einer 355 X   19-mm- Florisih)-(ein    synthetisches Silicat des in der US Patentschrift 2 393 625 beschriebenen Art)  Säule    mittels Gradientelution chromatographiert, mit einem Lösungsmittelgemisch. dessen Zusammensetzung von 100%   (eSkellysolve    B  (technisches Hexan) bis zu
100% Aceton variierte. Das Gesamtvolumen war 5000 ml.



   Auf diese Weise wurden die beiden Verbindungen ge30 trennt.



   Fraktion 1: Rörchen 53 bis 65 (40-ml-Fraktionen Epi lincomycin. Gehalt 450  g/ml.



   Analyse für   C,,H,,N?O,,S:      3s    Ber. C 50,92 H 8,55 N 6,60 S 7,56
Gef.: C 50,19 H 7,91 N 6,05 S 6,42
Fraktion 2: Rörchen 73 bis 104 Lincomycin. Gehalt
950   ug/ml.   



  40
Teil E
7-Chlor-7-desoxyepilincomycin.HCl
XXXII    CH3 45
CH3
Cl
50 C3H7
C NH
O
HO O 55
OH SCH3 OH    60
7-Epilincomycinhydrochlorid (0,85 g) wurde in 17 ml
Tetrachlorkohlenstoff suspendiert. Thionylchlorid (4,5 ml)    wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 15
Minuten lang bei 250 C gerührt. Der Feststoff wurde 65 gelöst und es entstand eine klare, farblose Lösung. Die
Lösung wurde dann zwei Stunden lang unter Rückfluss-    kühlung erhitzt, auf 250 C abgekühlt und im Vakuum zu einem festen, gelben Rückstand eingedampft. Dieses Roh produkt wurde in 10 ml Äthanol gelöst, mit 0,1 n Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, mit Wasser auf 500 ml verdünnt und 4 x mit je 50 ml Chloroform extrahiert.



  Die vereinigten Chloroformextrakte wurden zweimal mit je 20 ml gesättigter Natriumchlorid lösung rückgewaschen, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit 500 ml Äther verrührt, filtriert, und in das Filtrat wurde Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Der feste Niederschlag wurde gesammelt, in 3 ml Äthanol gelöst und durch Zugabe von Äther wieder gefällt.



   Der Feststoff wurde gesammelt und getrocknet. Es wurde in 30%iger Ausbeute (270 mg) 7-Chlor-7-desoxyepilincomycin erhalten, das etwa die 2-3fache Wirksamkeit von Lincomycin zeigte. DC an Silicagel (MeOH:CH  C13-System;    1:6 Vol./Vol.) ergab einen Fleck mit einem Rf-Wert von 0,44 im Vergleich mit einem Rf-Wert von 0,52 für 7-Chlor-7-desoxylincomycin.



   Wendet man das Verfahren der Präparation 1, Teil A2, an, so erhält man 7-Brom-7-desoxylincomycin.



   Ersetzt man das Lincomycin in dieser Präparation durch Lincomycin-naloge der Formel 2, worin Z, R, R1, R,', R2,   R2,,    R3 der Ac-Gruppe wie oben angegebenen und illustriert sind, so erhält man die entsprechenden 7-Halogen-7-desoxyepilincomycin-Analoge der Formel
XXXIII
CH3
X
AcNH   
HOX O
L/ \l   
OH worin X Halogen ist und Z,   R.      R"      R1,,    R2, R2, und R3 der Ac-Gruppe die oben angegebene Bedeutung haben.



  Alle die oben beschriebenen Verbindungen haben daher ihr Gegenstück in der entgegengesetzten Konfiguration, d.h. die sich von der 7-epi-Form ableitende Konfiguration. Falls durch die Substitution der 7-Hydroxy-Gruppe durch Halogen eine Umkehr bewirkt wird, dann werden die Epi-Verbindungen, welche die L-threo-Konfiguration haben. in die D-erythro-Konfiguration übergeführt. Auf jeden Fall werden sowohl die D-erythro- als auch die L-threo-Formen erhalten und zwar die eine, wenn die normalen Lincomycine (D-erythro) verwendet werden, die andere, wenn Epi-lincomycine (L-threo) verwendet werden. Beide Formen ergeben jedoch die selbe 6,7,8 -Tridesoxy-Verbindung bei der Deshalogenierung.



   Obwohl das erfindungsgemässe Verfahren nur im Zusammenhang mit der Herstellung spezifischer Verbindungen beschrieben worden ist, ist es selbstverständlich, dass das Verfahren auf alle Verbindungen der Formel II, worin Ac und R Atome oder Atomgruppen sind, die mit Thionylchlorid nicht reagieren, in breiter Weise anwendbar ist. So kann in dem breiten, erfindungsgemässen Verfahren Ac Wasserstoff oder jede beliebige Acylgruppe, das mit Thionylchlorid nicht reagiert, sein und R kann jede beliebige Alkylgruppe unabhängig von der Zahl der Kohlenstoffatome oder jedes beliebige andere Radikal, beispielsweise Aralkyl wie Benzyl, Naphthylmethyl oder Benzhydryl oder ähnliche Kohlenwasserstoffradikale, die nicht mit Thionylchlorid reagieren, sein.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 7-Desoxylincomycinderivaten der Formel (I) CH3 AcNH HO O OH SR OH worin R und Ac Atome oder Atomgruppen, die mit Zinkstaub nicht reagieren, sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (III) CH3 X AcNH HO n VH ZSR OH worin X Halogen ist, durch Erwärmen mit Zinkstaub deshalogeniert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Alkylgruppe und Ac eine Acylgruppe sind.

   2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Alkylgruppe und Ac = HX.H sind, wobei HX eine starke Säure ist.

   3. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen und Ac Wasserstoff oder das Acylradikal einer 4-substituierten-L-2-pyrrolidincarbon- säure der Formel bedeuten, worin R1 eine Alkylidengruppe mit nicht mehr als 20 C-Atomen, eine Cycloalkylidengruppe mit 3 bis 8 C-Atomen oder eine Aralkylidengruppe mit nicht mehr als 12 C-Atomen, R1, und R2, Alkylgruppen mit nicht mehr als 20 C-Atomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 C Atomen oder Aralkylgruppen mit nicht mehr als 12 C-Atomen, Z eine schützende Kohlenwasserstoffoxycarbonylgruppe, Diphenyl-(p-methoxyphenyl)-methyl, Bis -(p-methoxyphenyl)-phenylmethyl, Benzyl oder p-Nitrobenzyl und R3 Wasserstoff oder R2, bedeuten.

   4. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen durch Umsetzung mit Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.