Verfahren zur Herstellung von neuen sekundären a-Aminoketonen In der USA-Patentschrift 3 001910 werden tertiäre Aminoketone als Appetitzügler beschrieben. Für sekun däre Aminoketone sind bisher nur asthmolytische, blut druckerhöhende und muskelkontrahierende (Chem. Abstr. [1956], Seite 2062c) bzw. blutzuckererhöhende Wirkungen (J. Am. Chem. Soc. Bd. 50, Seite 2287 ff .) ge nannt worden. In der letztgenannten Arbeit werden die jenigen Aminoketone als die wirksamsten Verbindungen genannt, die eine kurze Alkylkette besitzen (Aminoaceto- phenone).
Es wurde nun gefunden, dass sekundäre Amino- ketone der Formel
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<U>,</U> worin R1 und R2, die jeweils verschieden sind, eine Äthyl- oder n-Propylgruppe bedeuten, wertvolle thera peutische Eigenschaften haben. Sie sind insbesondere hervorragende Appetitzügler mit sehr geringer Zentral erregung.
Bekanntlich haben alle bisher eingeführten Appetit zügler eine beachtliche zentralerregende Nebenwirkung, die sich besonders bei sensiblen Patienten häufig unan genehm bemerkbar macht.
Es besteht daher ein dringendes Bedürfnis nach Appetitzüglern mit möglichst verminderter Zentral erregung. Das Verhältnis von zentralerregender zu appetitzügelnder Wirkung (meist als Spezifität S be zeichnet) gilt aus diesem Grunde als ein gutes Mass für den Wert von neuen appetitzügelnd wirksamen Sub stanzen.
Auch eine möglichst geringe Toxizität ist für Appe titzügler naturgemäss wichtig. Im allgemeinen wird da für der therapeutische Index J (der Quotient aus der Toxizität und der hungerdämpfenden Wirkung) als Masszahl angegeben. Nur wenn die Werte für S und J gemeinsam in Betracht gezogen werden, ergibt sich ein unverzerrtes Bild von der Qualität eines Appetitzüglers.
Die erfindungsgemäss hergestellten Substanzen sind nun, wie sich aus der nachfolgenden Tabelle ergibt, den Substanzen aus dem oben genannten Stand der Technik zumindest in Hinblick auf einen der beiden entscheiden den Werte, meist aber in beiden Werten deutlich über legen. Gegenüber dem nächstliegenden Stand der Tech nik ist ein Maximum an therapeutischer Wirksamkeit bei einem Minimum an Nebenwirkungen und Toxizität vorhanden, wofür sowohl die Länge der Kohlenstoff kette von R1 wie auch der von R2 bestimmend sein dürfte.
In der Tabelle bedeutet:
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<I>Tabelle</I>
<tb> Substanz <SEP> RI <SEP> R2 <SEP> F <SEP> Z <SEP> LD50 <SEP> S <SEP> J
<tb> Bekannte <SEP> Subst.
<tb> 2-Diäthylamino propiophenon(1) <SEP> 11,0 <SEP> 5,2 <SEP> 345 <SEP> 0,5 <SEP> 32
<tb> (US-Patent <SEP> 3 <SEP> 001910)
<tb> 2-Methylamino butyrophenon(1) <SEP> 12,8 <SEP> 18,0 <SEP> 260 <SEP> 1,4 <SEP> 20
<tb> (JACS <SEP> 50, <SEP> S. <SEP> 2287)
<tb> 2-Methylamino valerophenon(1) <SEP> 4,1 <SEP> 8,8 <SEP> 135 <SEP> 2,1 <SEP> 33
<tb> (JACS <SEP> 50, <SEP> S.
<SEP> 2287)
<tb> <I>Erfindungsgemäss</I>
<tb> <I>hergestellte</I>
<tb> <I>Substanzen</I>
<tb> 1-Phenyl-2-propyl amino-butanon-(1) <SEP> CH" <SEP> CH, <SEP> 5,8 <SEP> 20,0 <SEP> 500 <SEP> 3,5 <SEP> 83
<tb> 1-Phenyl-2-äthyl amino-pentanon-(1) <SEP> C3H7, <SEP> C2H5, <SEP> 2,0 <SEP> 6,0 <SEP> 230 <SEP> 3,0 <SEP> 110 Die Herstellung der Verbindungen erfolgt durch Oxydation der entsprechenden Aminoalkohole der Formel
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beispielsweise mit Chromsäure oder Alkalidichromaten, zu den Ketonen der Formel I. Die Oxydation kann z. B. in einem wässrigen Lösungsmittel mit saurem pH-Wert vorgenommen werden. Sie erfolgt bereits bei Raum temperatur oder schwach erhöhter Temperatur.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben optisch aktive Zentren. Die Racemate können auf übliche Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation der Camphersulfonate, in die optischen Antipoden auf gespalten werden.
Die pharmakologisch verträglichen Säureadditions salze der erfindungsgemässen Verbindungen können wie üblich durch Umsetzung der freien Base mit einer anor ganischen oder organischen Säure, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, Sulfaminsäure oder 8-Chlortheophyllin, hergestellt werden. Das nachstehende Beispiel erläutert die Erfindung, ahne sie zu beschränken.
<I>Beispiel</I> 2n-Propylaminobutyrophenon(1) 0,5 g 1-Phenyl-2-n-propylaminobutanol(1) werden mit dem nach Sarett (J. Am. Chem. Soc. 75, S. 427, 1953) aus 0,186 g Cr03 und 15 g Pyridin hergestellten Komplex versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Unter Rühren wird sodann in Wasser gegos sen, alkalisch gestellt und ausgeäthert. Der Ätherrück stand enthält in ca. 50%iger Ausbeute 2-n-Propylamino- butyrophenon(1), das nach Reinigen und Umkristalli sieren in Farm des Hydrochlorids bei 205 C schmilzt.
Analog Beispiel 1 kann aus 1-Phenyl-2-äthylamino- pentanol(1) durch Oxydation mit dem Sarett-Komplex das 1-Phenyl-2-äthylaminopentanon(1) gewonnen wer den. Fp. des Hydrochlorids: 203 C.
Process for the preparation of new secondary a-aminoketones US Pat. No. 3,001910 describes tertiary aminoketones as appetite suppressants. For secondary aminoketones, only asthmolytic, blood pressure-increasing and muscle-contracting effects (Chem. Abstr. [1956], page 2062c) or blood sugar-increasing effects (J. Am. Chem. Soc. Vol. 50, page 2287 ff.) Have been named . In the last-mentioned work, those amino ketones are named as the most effective compounds that have a short alkyl chain (aminoacetophenones).
It has now been found that secondary amino ketones of the formula
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<U>, </U> where R1 and R2, which are each different, mean an ethyl or n-propyl group, have valuable therapeutic properties. In particular, they are excellent appetite suppressants with very little central arousal.
It is well known that all appetite suppressants introduced so far have a considerable central stimulating side effect, which is often noticeable in an unpleasant manner, particularly in sensitive patients.
There is therefore an urgent need for appetite suppressants with the lowest possible central arousal. For this reason, the ratio of the central stimulating to the appetite suppressing effect (usually referred to as specificity S) is considered a good measure of the value of new substances with an appetite suppressing effect.
The lowest possible toxicity is naturally important for appetite suppressants. In general, the therapeutic index J (the quotient of the toxicity and the hunger-suppressing effect) is given as a measure. An undistorted picture of the quality of an appetite suppressant can only be obtained if the values for S and J are considered together.
As can be seen from the table below, the substances prepared according to the invention are now clearly superior to the substances from the above-mentioned prior art, at least with regard to one of the two decisive values, but mostly clearly in both values. Compared to the closest prior art, there is a maximum of therapeutic effectiveness with a minimum of side effects and toxicity, for which both the length of the carbon chain of R1 and that of R2 should be decisive.
In the table means:
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<I> table </I>
<tb> Substance <SEP> RI <SEP> R2 <SEP> F <SEP> Z <SEP> LD50 <SEP> S <SEP> J
<tb> Known <SEP> Subst.
<tb> 2-diethylamino propiophenone (1) <SEP> 11.0 <SEP> 5.2 <SEP> 345 <SEP> 0.5 <SEP> 32
<tb> (US patent <SEP> 3 <SEP> 001910)
<tb> 2-methylamino butyrophenone (1) <SEP> 12.8 <SEP> 18.0 <SEP> 260 <SEP> 1.4 <SEP> 20
<tb> (JACS <SEP> 50, <SEP> S. <SEP> 2287)
<tb> 2-methylamino valerophenone (1) <SEP> 4.1 <SEP> 8.8 <SEP> 135 <SEP> 2.1 <SEP> 33
<tb> (JACS <SEP> 50, <SEP> S.
<SEP> 2287)
<tb> <I> According to the invention </I>
<tb> <I> manufactured </I>
<tb> <I> Substances </I>
<tb> 1-Phenyl-2-propylamino-butanone- (1) <SEP> CH "<SEP> CH, <SEP> 5.8 <SEP> 20.0 <SEP> 500 <SEP> 3.5 < SEP> 83
<tb> 1-Phenyl-2-ethylamino-pentanone- (1) <SEP> C3H7, <SEP> C2H5, <SEP> 2.0 <SEP> 6.0 <SEP> 230 <SEP> 3.0 < SEP> 110 The compounds are prepared by oxidation of the corresponding amino alcohols of the formula
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for example with chromic acid or alkali metal dichromates, to the ketones of the formula I. The oxidation can, for. B. be made in an aqueous solvent with acidic pH. It takes place at room temperature or at a slightly elevated temperature.
The compounds prepared according to the invention have optically active centers. The racemates can be carried out in a conventional manner, e.g. B. by fractional crystallization of camphorsulfonates, are split into the optical antipodes.
The pharmacologically acceptable acid addition salts of the compounds according to the invention can be prepared as usual by reacting the free base with an inorganic or organic acid, such as hydrogen chloride, sulfuric acid, acetic acid, tartaric acid, sulfamic acid or 8-chlorotheophylline. The following example explains the invention without limiting it.
<I> Example </I> 2n-propylaminobutyrophenone (1) 0.5 g of 1-phenyl-2-n-propylaminobutanol (1) are mixed with the method according to Sarett (J. Am. Chem. Soc. 75, p. 427, 1953) is added to the complex made from 0.186 g of CrO3 and 15 g of pyridine and left at room temperature overnight. The mixture is then poured into water, made alkaline and extracted with ether. The ether residue contains 2-n-propylaminobutyrophenone (1) in about 50% yield, which melts at 205 C after cleaning and recrystallization in the form of the hydrochloride.
Analogously to Example 1, 1-phenyl-2-ethylaminopentanone (1) can be obtained from 1-phenyl-2-ethylaminopentanol (1) by oxidation with the Sarett complex. M.p. of the hydrochloride: 203 C.