Verfahren zur Herstellung von neuen sekundären a-Aminoketonen In der USA-Patentschrift 3 001910 werden tertiäre Aminoketone als Appetitzügler beschrieben. Für sekun däre Aminoketone sind bisher nur asthmolytische, blut druckerhöhende und muskelkontrahierende (Chem. Abstr. [1956], Seite 2062e) bzw. blutzuckererhöhende Wirkungen (J. Am. Chem. Soc. Bd. 50, Seite 2287 ff.) ge nannt worden. In der letztgenannten Arbeit werden die jenigen Aminoketone als die wirksamsten Verbindungen genannt, die eine kurze Alkylkette besitzen (Aminoaceto- phenone).
Es wurde nun gefunden, dass sekundäre Amino- ketone der Formel
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<U>.</U> worin R1 und R2, die jeweils verschieden sind, eine Äthyl- oder n-Propylgruppe bedeuten, wertvolle thera peutische Eigenschaften haben. Sie sind insbesondere hervorragende Appetitzügler mit sehr geringer Zentral erregung.
Bekanntlich haben alle bisher eingeführten Appetit zügler eine beachtliche zentralerregende Nebenwirkung, die sich besonders bei sensiblen Patienten häufig unan genehm bemerkbar macht.
Es besteht daher ein dringendes Bedürfnis nach Appetitzüglern mit möglichst verminderter Zentral erregung. Das Verhältnis von zentralerregender zu appetitzügelnder Wirkung (meist als Spezifität S be zeichnet) gilt aus diesem Grunde als ein gutes Mass für den Wert von neuen appetitzügelnd wirksamen Sub stanzen.
Auch eine möglichst geringe Toxizität ist für Appe titzügler naturgemäss wichtig. Im allgemeinen wird da für der therapeutische Index J (der Quotient aus der Toxizität und der hungerdämpfenden Wirkung) als Masszahl angegeben. Nur wenn die Werte für S und J gemeinsam in Betracht gezogen werden, ergibt sich ein unverzerrtes Bild von der Qualität eines Appetitzüglers.
Die erfindungsgemäss hergestellten Substanzen sind nun, wie sich aus der nachfolgenden Tabelle ergibt, den Substanzen aus dem oben genannten Stand der Technik zumindest in Hinblick auf einen der beiden entscheiden den Werte, meist aber in beiden Werten deutlich über legen. Gegenüber dem nächstliegenden Stand der Tech nik ist ein Maximum an therapeutischer Wirksamkeit bei einem Minimum an Nebenwirkungen und Toxizität vorhanden, wofür sowohl die Länge der Kohlenstoff kette von R1 wie auch der von R2 bestimmend sein dürfte.
In der Tabelle bedeutet: mg/kg
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<I>Tabelle</I>
<tb> Substanz <SEP> R, <SEP> R2 <SEP> F <SEP> Z <SEP> LD50 <SEP> S <SEP> J
<tb> Bekannte <SEP> Subst.
<tb> 2-Diäthylamino propiophenon(1) <SEP> 11,0 <SEP> 5,2 <SEP> 345 <SEP> 0,5 <SEP> 32
<tb> (US-Patent <SEP> 3 <SEP> 001910)
<tb> 2-Methylamino butyrophenon(1) <SEP> 12,8 <SEP> 18,0 <SEP> 260 <SEP> 1,4 <SEP> 20
<tb> (JACS <SEP> 50, <SEP> S.2287)
<tb> 2-Methylamino valerophenon(1) <SEP> 4,1 <SEP> 8,8 <SEP> 135 <SEP> 2,1 <SEP> 33
<tb> (JACS <SEP> 50, <SEP> S.
<SEP> 2287)
<tb> <I>Erfindungsgemäss</I>
<tb> <I>hergestellte</I>
<tb> <I>Substanzen</I>
<tb> 1-Phenyl-2-propyl amino-butanon-(1) <SEP> CH, <SEP> C3H7 <SEP> 5,8 <SEP> 20,0 <SEP> 500 <SEP> 3,5 <SEP> 83
<tb> 1-Phenyl-2-äthyl amino-pentanon-(1) <SEP> C3H7 <SEP> C2H5 <SEP> 2,0 <SEP> 6,0 <SEP> 230 <SEP> 3,0 <SEP> 110 Die Herstellung der Verbindungen erfolgt durch Monoalkylierung der entsprechenden primären α-Amino- ketone der Formel
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z. B. durch Umsetzung mit Alkylhalogeniden, Alkylsul faten oder Sulfonsäure-alkylestern, worin die Alkyl gruppe die Bedeutung von R2 hat, vorzugsweise in Ge genwart von säurebindenden Mitteln, wie Alkalien oder Alkalialkoholaten, zweckmässig in wässriger Suspension oder organischen Lösungsmitteln.
Zur Vermeidung der Bildung tertiärer Amine arbeitet man vorzugsweise in stöchiometrischem Verhältnis, evtl. mit einem Unter- schuss an Amin oder indem man das Alkylierungsmittel langsam zugibt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben optisch aktive Zentren. Die Racemate können auf übliche Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation der Camphersulfonate, in die optischen Antipoden auf gespalten werden.
Die pharmakologisch verträglichen Säureadditions salze der erfindungsgemässen Verbindungen können wie üblich durch Umsetzung der freien Base mit einer anor- ganischen oder organischen Säure, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, Sulfaminsäure oder 8-Chlortheophyllin, hergestellt werden.
Das nachstehende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
<I>Beispiel</I> 2n-Propylaminobutyrophenon(1) 0,75 g 2-Aminobutyrophenon(1) werden in 30 ml Acetonitril gelöst und 0,39 g n-Propyljodid sowie 1,0 g NaHCO3 zugegeben. Nach zweitägigem Stehen bei Raumtemperatur wird kurz erhitzt, im Vakuum einge engt, mit Wasser aufgenommen und mit Äther ausge schüttelt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels bleibt 2- Propylaminobutyrophenon(1) zurück, das nach Überfüh rung in sein Hydrochlorid und Umkristallisation aus Äthanol/Äther bei 205 C schmilzt.
Analog dem vorstehenden Beispiel wurde aus 2- Aminochlorphenon(1) und Äthyljodid das 2-Äthyl- aminovalerophenon(1) hergestellt. Fp. des Hydrochlo rids: 202 C.
Process for the preparation of new secondary a-aminoketones US Pat. No. 3,001910 describes tertiary aminoketones as appetite suppressants. For secondary aminoketones, only asthmolytic, blood pressure-increasing and muscle-contracting effects (Chem. Abstr. [1956], page 2062e) or blood sugar-increasing effects (J. Am. Chem. Soc. Vol. 50, page 2287 ff.) Have been mentioned so far . In the last-mentioned work, those amino ketones are named as the most effective compounds that have a short alkyl chain (aminoacetophenones).
It has now been found that secondary amino ketones of the formula
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<U>. </U> where R1 and R2, which are each different, represent an ethyl or n-propyl group, have valuable therapeutic properties. In particular, they are excellent appetite suppressants with very little central arousal.
It is well known that all appetite suppressants introduced so far have a considerable central stimulating side effect, which is often noticeable in an unpleasant manner, particularly in sensitive patients.
There is therefore an urgent need for appetite suppressants with the lowest possible central arousal. For this reason, the ratio of the central stimulating to the appetite suppressing effect (usually referred to as specificity S) is considered a good measure of the value of new substances with an appetite suppressing effect.
The lowest possible toxicity is naturally important for appetite suppressants. In general, the therapeutic index J (the quotient of the toxicity and the hunger-suppressing effect) is given as a measure. An undistorted picture of the quality of an appetite suppressant can only be obtained if the values for S and J are considered together.
As can be seen from the table below, the substances prepared according to the invention are now clearly superior to the substances from the above-mentioned prior art, at least with regard to one of the two decisive values, but mostly clearly in both values. Compared to the closest prior art, there is a maximum of therapeutic effectiveness with a minimum of side effects and toxicity, for which both the length of the carbon chain of R1 and that of R2 should be decisive.
In the table means: mg / kg
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<I> table </I>
<tb> Substance <SEP> R, <SEP> R2 <SEP> F <SEP> Z <SEP> LD50 <SEP> S <SEP> J
<tb> Known <SEP> Subst.
<tb> 2-diethylamino propiophenone (1) <SEP> 11.0 <SEP> 5.2 <SEP> 345 <SEP> 0.5 <SEP> 32
<tb> (US patent <SEP> 3 <SEP> 001910)
<tb> 2-methylamino butyrophenone (1) <SEP> 12.8 <SEP> 18.0 <SEP> 260 <SEP> 1.4 <SEP> 20
<tb> (JACS <SEP> 50, <SEP> S.2287)
<tb> 2-methylamino valerophenone (1) <SEP> 4.1 <SEP> 8.8 <SEP> 135 <SEP> 2.1 <SEP> 33
<tb> (JACS <SEP> 50, <SEP> S.
<SEP> 2287)
<tb> <I> According to the invention </I>
<tb> <I> manufactured </I>
<tb> <I> Substances </I>
<tb> 1-Phenyl-2-propylamino-butanone- (1) <SEP> CH, <SEP> C3H7 <SEP> 5.8 <SEP> 20.0 <SEP> 500 <SEP> 3.5 <SEP > 83
<tb> 1-Phenyl-2-ethylamino-pentanone- (1) <SEP> C3H7 <SEP> C2H5 <SEP> 2.0 <SEP> 6.0 <SEP> 230 <SEP> 3.0 <SEP> 110 The compounds are prepared by monoalkylation of the corresponding primary α-amino ketones of the formula
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z. B. by reaction with alkyl halides, alkyl sulfates or sulfonic acid alkyl esters, in which the alkyl group has the meaning of R2, preferably in the presence of acid-binding agents, such as alkalis or alkali metal alcoholates, advantageously in aqueous suspension or organic solvents.
To avoid the formation of tertiary amines, it is preferable to work in a stoichiometric ratio, possibly with a deficit of amine or by slowly adding the alkylating agent.
The compounds prepared according to the invention have optically active centers. The racemates can be carried out in a conventional manner, e.g. B. by fractional crystallization of camphorsulfonates, are split into the optical antipodes.
The pharmacologically acceptable acid addition salts of the compounds according to the invention can be prepared as usual by reacting the free base with an inorganic or organic acid, such as hydrogen chloride, sulfuric acid, acetic acid, tartaric acid, sulfamic acid or 8-chlorotheophylline.
The following example explains the invention without restricting it.
<I> Example </I> 2n-propylaminobutyrophenone (1) 0.75 g of 2-aminobutyrophenone (1) are dissolved in 30 ml of acetonitrile and 0.39 g of n-propyl iodide and 1.0 g of NaHCO3 are added. After standing for two days at room temperature, the mixture is heated briefly, concentrated in vacuo, taken up with water and shaken out with ether. After evaporation of the solvent, 2-propylaminobutyrophenone (1) remains, which melts at 205 ° C. after transferring it into its hydrochloride and recrystallization from ethanol / ether.
Analogously to the above example, 2-ethyl aminovalerophenone (1) was prepared from 2-aminochlorophenone (1) and ethyl iodide. Fp. Of the hydrochloride: 202 C.