CH466266A

CH466266A - Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzhydrylidencycloalkanen mit östrogener und hypophysenhemmender Wirkung, bei denen die östrogene Wirkung im Verhältnis zu der hypophysenhemmenden Wirkung relativ schwach ist

Info

Publication number: CH466266A
Application number: CH1294161A
Authority: CH
Inventors: Gunnar Olsson Knut; Alfred Dr Wahlstam Hans Erik; Sundbeck Bertil; H Prof Barany Ernst; Francois Dr Miquel Jean
Original assignee: Ferrosan Ab
Priority date: 1960-11-22
Filing date: 1961-11-08
Publication date: 1968-12-15
Also published as: DK125082B; DK125082C; CH470331A; BE610569A; SE307784B; GB971908A; FI40164B; FR1613M; US3287397A

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzhydrylidencycloalkanen mit östrogener und hypophysenhemmender Wirkung, bei denen die östrogene Wirkung im Verhältnis zu der hypophysen hemmenden Wirkung relativ schwach ist
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eim Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Benzhydrylidencycloalkanen, die eine pharmakologische Ak tivität besitzen, die sich in Östrogenität, Antiöstrogeni- tät und Hemmung von Gonadotropinen aus der Hypophyse äussern kann.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeichnen sich dadurch aus, dass ihre östrogene Wirkung im Verhältnis zu ihrer hypophysenhemmenden Wirkung relativ schwach ist, was in vielen Fällen bei der pharmakologischen Anwendung der neuen Verbindungen vorteilhaft ist.

Die gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen haben die allgemeine Formel
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in der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylen- rest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und R1 und R2 den Rest einer ein- oder mehrbasischen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Car borsäure oder Schwefelsäure oder einer Phosphorsäure bedeuten.

Die Reste R1 und Ro sind vorzugsweise Alkan- oder Alkansäurereste, die 1 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivalyl, Capryl, Pal mitysi, Stearyl, Undecenoyl und Oleyl, Cyclopentan- und Cyclohexancarbonyl, oder Aroylreste, wie Benzoyl, oder Aralkansäurereste, wie Phenylpropionyl, oder der Zimtsäurerest. Sie können aber auch Reste mehrbasischer organischer Säuren, wie Bernsteinsäure, Malleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Hexahydrophthalsäure, sein.

Wenn eine organische oder anorganische mehrbasische Säure für die Veresterung der Hydroxylgruppen ange wandelt worden ist, können die verbleibenden freien Säure, gruppen in die entsprechenden pharmakologisch geeigneten Salze, wie die Na-, K-, Ca- und Ammonium- salze, übergefülhrt seIn.

Als Beispiel für geeignete Alkylenreste R seien ge nannt:
Trimethylen, 1- oder 2-Methyltrimethylen,
1,3-Dimethyltrimethyl, Tetramethylen,
2-Äthylentetramethylen, 1,4-Dimethyletramethylen,
Pentamethylen, 1-Methylpentamethylen,
1,5-Dimethylpentamethylen, 3-Methylpentamethylen,
2, 3-Dimethylpentamethylen,
2-Methyl-4,4-dimethylpentamethylen,
3-Isopropylpentamethylen, Hexamethylen,
1,6-Dimethylhexamethylen, Heptamethylen und
Octamethylen.

Gemäss der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I dadurch hergestellt, dass man aus einer Verbindung der Formel
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in der R: Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyialkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe und in der R9 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Aikylgruppe bedeuten und in der eines der Symbole R3 und R1 Wasserstoff und das andere der Symbole R:

3 und R4 eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, die Verbindung R3-R4 zur Abspaltung ge bracht wird, worauf anschliessend Rb und auch Ra, soweit es nicht Wasserstoff bedeutet, durch A1kaiiwirkung zur Abspaltung gebracht wird, worauf abschliessend die phenolischen Hydroxygruppen durch Veresterung in die Gruppen -OR1 und OR2 übergeführt werden. Die Abspaltung von Rs-R4 kann in manchen Fällen vorteilhafterweise in der Wärme und/oder in Gegenwart von wasser- oder säurebindenden Mitteln erfolgen.

Gemäss einer besonders geeigneten Ausführungsform der Erfindung geht man von einer Verbindung der Formel II aus, in der R eine Hydroxylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom ist, das heisst von einem Carbinol (Benthydtol) der Formel
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in der R, Ra und Rij die angegebene Bedeutung haben.

Gemäss der Erfindung werden die gewünschten Benzhydrylidencycloalkane aus einem solchen Carbinloil der Formel IIA durch Abspaltung von Wasser unter Bildung einer Doppelbindung hergestellt. Die Dehydratisierung der Carbinole (Benzhssydrole) erfolgt sehr leicht, in manchen Fällen schon bei der Freisetzung des Benzhydrols aus dem durch die Einwirkung des Grignard Reagens erhaltenen Produkt. In manchen Fällen ist eine Erwärmung notwendig, und in anderen Fällen wird die Wasserabspaltung in Gegenwart von wasserabspaltenden Mitteln vorgenommen, wobei auch die verschiedenen Mittel zur Erleichterung der Wasserabspaltung miteinander komlbiiniert werden können.

Die in Frage stehenden Carbinole der Formel IIA werden zweckmässigerweise durch eine Grignardi-Reak- tion hergestellt. Man känn auch die Carbinole durch eine andere metallorganische Reaktion, z. B. unter Anwendung von Lithium- und Cadmiumverbindungen, herstellen.

Bei Anwendung einer Grignard-Reaktion können die in Frage stehenden Carbinole aus Ketonen oder Estern, so wie dies aus der folgenden Beschreibung der vorzugsweise angewandten Verfahren hervorgeht, hergestellt werden.

A. Zum Beispiel verwendet man Ketone der Formel
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Diese Ketone können ihrerseits auf an und für sich bekannte Weise hergestellt werden, indem man eine Säure der Formel
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oder das entsprechende Chlorid mit Phenol oder einem entsprechenden Phenyläther in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. Aluminiumtrichlorid oder Bortrichlorid, umsetzt.

Ketone der Formel III können auch durch Oxydation der entsprechenden Alkohole, beispielsweise durch Anwendung von Chromtrioxyd oder Kaliumpermanganat, als Oxydationsmittel, hergestellt werden.

Als Beispiele für geeignete Ketone der Formel III können genannt werden: p-Hydroxyphenylcyclobutylketon, p-Methoxyphenyl-2,4-dimethylcyclobutylketon, p-Methoxyphenylcyclopentylketon, p-Benzyloxyphenylcyclohexylketon, p-Hydroxyphenyl-(4-methylcyclohexyl)-keton und p-Hydroxyphenylcyclononylketon.

Die Ketone der Formel III werden zur Reaktion mit der Grignard-Verbindung gebracht, die die Formel
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hat, in der X Chlor, Brom oder Jod bezeichnet. Diese Grignard-Verbindungen können auf übliche Wcise dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel
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zur Reaktion mit Magnesium in einer geeigneten Form, wie Magnesiumspäne, in einem Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, bringt.

Nach. Umsetzung der Ketone der Formel III mit der Grignard-Verbindung der Formel VII, z.B. in üblicher Weise, gewöhnlich in Ätherlösung, kann die gebildete Magnesiumkomplexverbindung zwecks Bildung des gewünschten Carbinols, z. B. durch Zusatz von Wasser oder verdünnten Säuren, wie verdünnte Salzsäure, oder einer wässrigen Ammoniumchloridlösung, zersetzt werden. Das so gebildete Carbinol der Formel II braucht, damit es für die erfindungsgemässe Herstellung der Benzhydrylidencycloalkane als Ausgangsstoff Anwendung finden kann, nicht in reinem Zustand isoliert zu werden.

Es ist ausreichend, das Carbinole aus der wasserhaltigen Reaktionsmischung durch Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel für das Carbinol, wie höhere aliphatische Alkohole, Äther, Ketone, Kohlenwasserstoffe und halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B.

Butylalkohol, Isoamylalkohol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Methylisobutylketon, Petroläther, cyclohexan, Benzol, Toluol, Tetrachlorkhlenstoff oder Trichloräthylen, zu isolieren. Die Extraktion wird zweckmässigerweise bei Zimmertemperatur ausgeführt; der erhaltene Extrakt kann z. B. mit wasserfreiem Natriumsulfat oder Magnesiumsullfat oder durch azeotropes Abdestillieren des Wassers und eines Teiles des Lösungsmittels, z. B. als Bwtanol¯Wasser, getrocknet werden. Der getrocknete Extrakt kann weiterhin von Verunreinigungen befreit werden, z. B. durch Filtration durch adsorbierende Stoffe, wie Äluminiumoxyd. Nach Abdunsten des Lösungsmittels kann das Carbinol auch durch Destillation im Hochvakuum, oder wenn es eine feste Verbindung ist, durch Umkristallisation gereinigt werden.

Der Eindunstungsrückstand wird jedoch zweckmässigerweise ohne vorangehende Reinigung als Ausgangsmaterial für die Herstellung der Renzhydrylidencycloalkane gemäss der Erfindung angewandt.

B. Man kann auch von einem Benzophenon ausgehen, das die Formel
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hat. Diese Ketone können z. B. in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt werden, dass eine Säure der Formel
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zur Reaktion mit Phenol oder einem entsprechenden Phenyläther in Gegenwart eines Katalysaters, z. B. Aluminimumtrichlorid oder Bortrifluorid, gebracht wird. Die Ketone der Formel VIII können auch durch Oxydation entsprechender Benzhydrole oder Diphenylmethane hergestellt werden. Als Beispiele besonders geeigneter Ketone können genannt werden: p,p'-Dimethoxybenzo- phenon, p,p'-Dibenzyloxybenzophenon und p-Hydroxyp'-methoxybenzophenon.

Diese Benzophenone der Formel VIII können mit einer Grignard-Verbindung, die die Formel
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hat, zur Reaktion gebracht werden. Diese Grignard-Ver- bindungen können wie oben unter A beschrieben hergestellt werden. Beispiele geeigneter Grignard-Verbindungen dieser Art sind: Cyclohexylmagnesiumbromïd, 2,3 - oder 3 ,4-Dimethylcyclohexylmagnesiumbromid und Cyclooctylmagnesiumjodid. Die bei der Reaktion gebildete Magnesiumkomplexverbindung und die hierbei erhaltenen Carbinole der Formel II können auf die gleiche Weise wie oben unter A angegeben isoliert werden.

C. Man kann auch von Estern ausgehen, die die Formel
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haben, in der R7 den Rest eines geeigneten Alkohols, vorzugsweise eines niederen aliphatischen Alkohols, wie der Rest von Methanol oder Äthanol, darstellt. Die erwähnten Ester der Formel IX können auf übliche Weise aus einer entsprechenden Säure und einem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. Schwefelsäure, oder aus dem entsprechenden Säurechlorid und Alkohol hergestellt werden.

Als Beispiele für geeignete Ester der Formel IX können genannt werden:
Cyclobutancarbonsäureäthylester,
2,4-Dimethylcyclobutancarbonsäuremethylester,
3-Methylcyclopentancarbonsäurementhylester,
2,5-Dimethylcyclopentancarbonsäurebutylester,
3,4-Dimethylcyclohexancarbonsäureäthylester,
Cycloheptancarbonsäureäthylester,
Cyclooctancarbonsäurepropylester und
Cyclononancarbonsäuremethylester.

Die Ester der Formel IX können mit 2 Mol einer Grignard-Verbindung umgesetzt werden, die die Formel VI hat. Die Reaktion wird im allgemeinen auf gleiche Weise ausgeführt und die Reaktionsmischung so wie dies unter A für die Herstellung dles gewünschten Carbinols der Formel II beschrieben ist aufgearbeitet.

D. Als Ausgangsverbindung kann man auch ein Carbinol der Formel II verwenden, in der R, Wasserstoff und R4 die Hydroxylgruppe ist. Diese Carbinole können durch eine metallorganische Reaktion, die jedoch. nicht identisch mit der gemäss A ist, hergestellt werden. Gemäss dieser Ausführungsform verwendet man vorzugsweise eine organische Lithiumverbindung an, insbesondere eine solche der Formel
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Die erwähnte Lithiumverbindung kann mit einem Keton umgesetzt werden, das die Formel
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hat. Als Beispiel für geeignete Ketone können Cyclo- hexanon, 4-Methylcyclohexanon und Cyclononanon genannt werden.

Die Lithiumverbindung wird z. B. aus dem entsprechenden Diphenylmethnn und Phenyllithium hergestellt.

Obwohl eine andere Methode angewandt wird und das erhaltene Carbinol dler Formel II eine Hydroxylgruppe an dem Cycloalkylkohlenstoffatom anstatt an dem Diphenylmethankohlenstoffatom, so wie dies bei den gemäss den Ausführungsformen A bis C erhaltenen Carbinolen der Fall ist, aufweist, kann das gebildete Carbinolauf gleiche Weise wie diese anderen Carbinole isoliert und ebenfalls auf die gleiche Weise für die erfindungsgemässe Herstellung von Benzh ydrylidencycioalkanen angewandt werden.

Das Carbinol der Formel II wird zweckmässigerweise direkt in Form des Eindunstungsrückstandes angewandt, der aus dem bei seiner Herstellung zuerst gewonnenen Extrakt erhalten wird. Die Eindunstung dieses Extraktes kann unter variierenden Bedingungen, was die Zeit, die Temperatur und den Druck betrifft, ausgeführt werden, und diese Bedingungen sind daher gewöhnlich keineswegs kn.tisch. Die Abdunstung des Lösungsmittels wird jedoch zweckmässigerweise bei relativ niedriger Temperatur und im Vakuum ausgeführt, z. B. bei einer Temperatur bis zu 50 im Wasserstrahlvakuum. In gewissen Fällen, z.

B. wenn das für die Extraktion angewandte Lösungsmittel einen Siedepunkt oberhalb 50 im Vakuum hat, können die angewandten Verbindungen Anlass zu einer partiellen Dehydratisierung geben. Eine vollständige oder partielle Dehydratisierung kann auch eintreten, wenn die oben angegebenen metallogranischen Komplexverbindungen mittels starker Säuren und unter unzureichender Kühlung zersetzt werden. In diesem Fall besteht das extrahierte Benzhydrylidencycloallkan aus einem Rohprodukt oder aus einer Mischung desselben mit dem entsprechenden Carbinol.

Die für die Isolie- rung dieses Reaktionsproduktes geeigneten Lösungsmittel sind die gleichen wie die für die Isolierung des reinen Carbinol unter A beschriebenen Lösungsmittel.

Die Dehydratisierung wird zweckmässigerweise ganz einfach dadurch ausgeführt, dlass man die Erhitzung des Rückstandes, der bei der Eindunstung des Carbinol- extraktes erhalten wird, bei einer Temperatur zwischen 50 und 3000 bei Atmosphärendruck oder im Vakuum fortsetzt. Man wendet zweckmässigerweise Vakuum an, um die Abtrennung des abgespaltenen Wassers zu er leichteren, aber der Druck im Dehydratisierungs'gefäss ist auf keine Weise kritisch. Die Dehydratisierung durch Erhitzen wird zweckmässigerweise bei einem Druck von 5-200 mm Hg ausgeführt und vorzugsweise im Wasserstrahlvakuum.

Die Zeit, die für die Dehydratisierung erforderlich ist, beruht auf der Menge des zu behandeln- den Alkohols, aber es ist zweckmässig, die Reaktion so schnell wie möglich, das heisst in 1-30 Minuten, auszuführen, damit unerwünschte Neben, reaktionen vermieden werden. Jedes geeignete Gefäss für die Ausführung von Destillationen kann angewandt werden. Wenn die Menge, die dehydratisiert werden soll, verhältnismässig gross ist, kann jedoch eine Reaktionszeit von bis zu zwei Stunden oder länger notwendig sein. In einem solchen Fall ist es zweckmässiger, eine spezielle Apparatur für die kontinuierliche Dehydratisierung anzuwenden, bei der nur eine kurze Erhitzungszeit für die über eine Erhit zungsfläche strömende Flüssigkeit notwendig ist.

Wie schon erwähnt, begünstigt die Zugabe von was serabspaftenden Mitteln die Dehydratisierung. Als geeignete wasserabspaltende Zusätze seien erwähnt: Schwefelsäure, Phosphorsäure, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentaoxyd in siedendem Benzol, Alkalibisulfat, z. B. Natrium- und Kaliumbisulfat, Kaliumpyrosulfat, Jod in Xylol, Bromwasserstoff in Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Amidoschwefelsäure, Ameisensäure und Essigsäure, und Anhydride niederer aliphatischer Carbonsäuren mit 1-6 Kohlenstoffatomen, z. B. Essigsäureanhydrid, und auch die entsprechenden Acylchloride, z. B. Acetylchlorid.

Die Dehydratisierung kann auch in wasserhaltigen oder alkoholhaltigen Alkalihydroxydlösungen, z. B. mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd, gelöst in Wasser oder in niederen Alkoholen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, oder mit entsprechenden Kalium- oder Natriumalkoholaten ausgeführt werden.

Gemäss einer modifizierten Ausführungsform des oben erwähnten Dehydratisierungsverfahrens verwendet man Ester organischer oder anorganischer Säuren als Ausgangsmaterial. Diese Ester haben die Formel
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in der Ra, Rb und R die bei der Erörterung der Formel II angegebene Bedeutung haben und in der eines der Symbole Rs und R4 Wasserstoff ist, Während das andere dieser Symbole eine veresterte Hydroxylgtuppe ist. Die Hydroxylgruppe kann insbesondere mit niederen aliphatischen Carbonsäuren, z. B. Essigsäure, aber auch mit Mineralsäuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure, verestert sein.

Die Ester mit niedleren aliphatischen Carbonsäuren werden in der Regel durch Umsetzung von Carbinolen der allgemeinen Formel II mit den in Frage stehenden Carbonsäuren oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben, wie einem Carbonsäureanhydrid, z. B. Essigsäureanhydrid, oder einem Carbonsäurechlorid, z. B.

Acetylchlorid, hergestellt. Die Ester milt Halogenwas- serstoffsäuren können durch Umsetzung des Carbinole, beispielsweise mit Chlorwasserstoff oder mit Thionylchlorid, hergestellt werden.

Es ist mögl:ich, das gewünschte Benzhydrylidencyclo- alkan direkt aus dem Ester durch Erhitzen auf die Weise zu erhalten, die in Zusammenhang mit der Dehydratisierung der entsprechenden Carbinole beschrieben Worden ist. Die Abspaltung der Verbindung R3-R4 kann in Gegenwart von alkalisch reagierenden Stoffen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd in Wasser oder Alkohol, Natrium- oder Kaliumcarbonat in Wasser und Natriumoder Kaliumalkoholat in Alkohol, ausgeführt werden.

Organische Basen, wie Pyridin, Chinolin und Diäthylanilin, sind speziell für die Abspaltung der Verbindung R3-R4 geeignet, wenn diese Chlorwasserstoff ist.

Die so gebildeten Benzhydrylidencycloalkane können auf übliche Weise isoliert werden, z. B. durch Destillation im Valuum bei 0,001 bis 5 mm und vorzugsweise bei 0,01 bis 0,2 mm Hg. Das Produkt kann weiterhin durch Umfällung oder Umkristallisierung gereinigt werden Wenn Katalysatoren oder andere Stoffe bei der Dehydratisierung angewandt worden sind, wird die Reaktionsmischung zweckmässigerweise mit Wasser behandelt und angesäuert, worauf das gebildete Benzhydryli dencyclloallkan mit einem geeigneten Lösungsmittel aus der Gruppe, die für die Isolierung der Carbinole der Formel II angewandt wird, extrahiert wird. Der Extrakt wird zweckmässig mit Wasser gewaschen und getrocknet, wonach das Lösungsmittel abgedunstet wird.

Das Benzhydrylidencycloalkan kann dann auf die oben beschriebene Weise destilliert werden.

Die gewünschten Benzhydrylidencycloalkane werden in Form von Flüssigkeiten oder festen Stoffen in guter Ausbeute und in reinem Zustand erhalten.

Die auf die oben beschriebene Weise erhaltenen Verbindungen sind Mono- oder Dialkyläther. Die Al kyigruppe oder gruppen werden durch Alkalicinwirkung abgespalten, z. B. durch Behandlung des äthern mit Alkalihydroxyden, z. B. Natrilum-oder Kaliumhydroxyd, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten polaren organischen Lösungsmittels, gewöhnlich einem niederen Alkohol mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, z. B. Äthanol und Propanol, oder einem Glykoläther, z. B. Triäthylenglykol, in wasserhaltigem oder wasserfreiem Zusatz, üblicherweise bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 150 bis 2500 C. Der Druck hängt selbstverständlich von dem angewandten Lösungsmittel ab.

Die niederen Alkohole setzen im allgemeinen die Anwendung eines Druckgefässes voraus, das einem Druck bis zu ungefähr 100 Atmosphären widersteht, während Triäthylenglykol bei Atmosphärendruck angewandt werden kann. Das erhaltene p,p-Dihydroxybenzhydrylidencycloalkan kann z. B. auf folgende Weise isoliert werden:
Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und mit einer geeigneten Säure, wie verdünnte Salzsäure oder Essigsäure, neutralisiert. Das gebildete Benzhydrylidencycloalkan wird mit einem Lösungsmittel extrahiert, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die in Zusammenhang mit der Extraktion des entsprechenden Carbinols beschrieben ist. Diese Lösung wird z.

B. mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird dann abdestilliert, und das Benzhyd'rylidencyclo- alkan kann im Vakuum destilliert werden, vorzugsweise bei 0,001 bis 0,1 mm Hg. Die Substanz kann aber auch direkt ohne Reinigung zur weiteren Synthese, Veräthe- rung oder Veresterung Anwendung finden. Die Dihydroxyverbindung kann auch umkristallisiert werden.

Die erhaltenen Dihydroxyverbindungen werden in an sich bekannter Weise zu Diestern verestert.

Bei der Herstellung der Ester kann man die freien Säuren anwenden. Man kannauch mit Vorteil reaktionsfähige Derivate, wie Acylchloride und Anhydride, anwenden. Die Veresterung kann in Gegenwart von gewöhnlichen Veresterungskatalysatoren, wie Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Kat ionenaustauschcrh arzen mit Sulfonsäuregruppen, ausgefuhrt werden. Die Veresterung kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, durchge führt werden.

Als Beispiel für geeignete Säuren zur Herstellung von Estern seien erwähnt:
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
Phenylpropionsäure, Buttersäure, tertiäre Butylessigsäure, Capronsäure, Caprylsäure,
Caprinsäure, Bernsteinsäure, Ölsäure,
Stearinsäure, Äthoxyessigsäure, Äthylmercaptoessigsäure, Milchsäure,
Hexahydrophthalsäure, Pivalinsäure,
Phosphorsäure oder Schwefelsäure.

Die Ester können auf folgende Weise isoliert werden: Die Reaktionsmischung wird mit Wasser behandelt und der Ester mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die in Zu sammenhang mit der Isolierung des früher hergestellten' Benzhydrols beschrieben ist. Der Extrakt wird getrocknet, worauf das Lösungsmittel im Vakuum abgedenstet und der Ester im Vakuum bei 0,01 bils 0,1 mm Hg destilliert wird. Nach der Destillation kann der Ester umknstaliisiert werden.

Die gemäss der Erfindung hergestellten neuen Verbindungen können als therapeutische Mittel und als Zwischenprodukte für die Herstellung von therapeutischen Mitteln angewandt werden. Die hergestellten Benzhydrylidencycloalkane haben das Vermögen, de Ausscheidung verschiedener Gonadotropine aus der Hypophyse bei Mann und Frau zu beeinflussen, ohne dass sie gleichzeitig kräftige Östrogene sind. Einige der Benzhydrylidencycloalkane bewirken eine günstige Störung der bei postmenopausalen Frauen noch bestehen- den Bildung von Östrogenen, wahrscheinlich durch Einwirkung auf die Nebennierenrinde. Gewisse der Verbindungen haben eine antagonistische Wirkung gegen über den peripheren Wirkungen der Östrogene.

Diese Eigenschaften, die einzeln oder in Kombination auftreten können, machen die Verbindung zu wertvollen Mitteln bei der Behandlung von verschiedenen Krank heitszuständen. Ein besonderer Vorteil der Verbindungen ist es, dass sie, Ida sie nicht vom Steroidtyp sind, durch Stoffwechsel nicht in Verbindung mit androgener, corticoider oder progestationaler Wirkung umgewandelt werden können. In dieser Beziehung unterscheiden sich die neuen Verbindungen von Steroiden mit sonst ähn zeichen Wirkungen.

Beim Mann sind einige der neuen Verbindungen wertvoll bei der Bekämpfung von Prostatakrebs und von Hauterkrankungen, wie Akne, in welchen Fällen eine Reduktion der Produktion von Androgenen erwünscht ist. Da einige der Verbindungen die Sekretion solcher Gonadotropine hemmen, die Spermafogenese verursachen, können sie zur Verringerung der Fruchtbarkeit von Männern verwendet werden. Gewisse der neuen Verbindungen mögen sich auch als nützlich für die Her- absetzung des Sexualtriebes bei Sexualverbrechern erweisen. Ferner können die neuen Verbindungen in speziellen Fällen der Hypertropie der Prostata und manchmal1 auch bei Diabetes verwendet werden.

Bei allen die sen Anwendungen beim Mann ist die relativ geringe östrogene Wirksamkeit der neuen Verbindungen ein ausgesprochener Vorteil, da eine Feminisation un- erwünscht ist.

Bei der Frau sind die neuen Verbindungen in einer Reihe von gynäkologischen Störungen wertvoll, und zwar nicht nur vor den Wechseljahren, sonder auch während derselben und danach. Bei vielen dieser Störungen hat das Vermögen der neuen Verbindungen, die GonaÅaotropinFAusscheidung zu hemmen, ohne dass sie gleichzeitig starke Östrogene sind, es ermöglicht, therapeutisch erwünschte Ergebnisse zu erzielen. Bei Patientinnen in den Wechseljahren vermindern die neuen Verbindungen die depressiven Zustände.

Bei der menstruierenden Frau sind die neuen Verbindungen nützlich bei der Behandlung von Vormenstruationsspannunlgen. In Fällen von Hyperöstrogenismus können die neuen Verbindungen wegen ihrer hypophysenhemmenden und peripher antiöstrogenen Wirkung verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind nützlich in Fällen von Dys menorrhöe, Metropathia haemorrhagica cystica, chronischer cystischer Mastitis, Mastodynie und Endo metriose. Da die neuen Verbindungen die normale und gestörte Ovulation und die Funktion des Geibkörpers beeinflussen, können einige von ihnen bei der Behand lung von Sterilitäts- und Fertilitätsproblemen angewandt werden.

In geeigneten Dosen können die neuen Verbindungen zur Hemmung der Lactation verwendet werden.

Wegen ii1res peripheren antiöstrogenen Effektes und ihres Vermögens, die Produktion vo

Longfellow o mg p mg olp
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Chinoin
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Solmssen
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Verbindung gemäss der Erfindung
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(Ac bedeutet den Acetylrest.)
Die Tatsache, dass bei den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Quotient o/p einen sehr viel höheren Wert hat als bei den ähnlichen anderen Verbindungen, beweist, dass sie eine relativ schwächere östrogene Wirkung im Verhältnis zur hypophysenhemmenden Wirkung haben als die vorbekannten Verbindungen.

Die Verabreichung der erfindungsgemäss hergestell- ten therapeutisch wirksamen Verbindungen kann als solche oder zusammen mit geeigneten Trägern, die vom pharmakologischen Standpunkt aus zweckmässig sind, erfolgen. Der Träger wird in Abhängigkeit von der Verabreichungsart und der pharmakologischen Eigenschaften der in Frage stehenden Verbindungen ausgewählt.

Der behandelnde Arzt hat die anzuwendende Dosis unter Berücksichtigung des zu behandelínden Falles zu wählen, aber im allgemeinen werden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in ungefähr derselben Dosis angewandt wie ähnliche Verbindungen für die Behandlung ähnlicher Krankheitszustände.

Für die perorale Verabreichung können die Verbindungen in Form von Tabletten, die die üblichen Zusätze und Füllmittel, wie Stärke oder Milchzucker, enthalten, gegeben werden. Auch wässrige Suspensionen und sonstige Zubereitungen können verwendet werden und enthalten gewöhnlich die üblichen süssmachenden und geschmackgebenden Zusätze. Bei der Behandlung gewisser Krankheitserscheinungen können die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen auch lokal appliziert werden unter Verwendung der üblichen Grundsubstanzen für Salben oder sonstige Einreibepräparate.

Die Verbindungen können auch parenteral verwandt werden, wobei die Herstellung derartiger Präparate gemäss der üblichen pharmazeutischen Praxis erfolgt.

Beispiel 1 A. p,p'-Dimethoxybenzhydrylidencyclohexan
Zu einer Grignard-Lösung von 29 g Magnesium (1,2 Mol) und 225 g 4-methoxybrombenzol (1,2 Mol) in 500 ml trockenem Äther wurden tropfenweise unter kräftigem Rühren 63 g Cycl'ohexancarborrsäureäthyllester (0,4 Mol), in 500 ml trockenem Äther gelöst, zugesetzt.

Nach beendetem Zusatz wurde die Reaktionsmischung 2,5 Stunden unter Umrähren und Rückfluss gekocht und dann abgekühlt; darauf wurde eine Lösung von 10 Mol Ammomumchlorid in 2 Liter Wasser zugesetzt. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und destilliert, wobei das aus dem primär gebildeten terträren Carbinol durch Wasserabspaltung gebildete p,p' Dimethoxy-benzhydrylidencyclohexan einen Siedepunkt von 195 bis 207 bei 0,3 mm Hg aufweist. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol war der Schmelzpunkt der Verbindung 110 bis 111 . Ausbeute: 82 g (66%).

B. p,p'-Dihydroxybenzhydrylidencyclohexan
Eine Lösung von 10 g p,p'-Dimethoxybenzhydrylidencyclohexan (0,033 Mol) und 25 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Äthanol wurde in einem Autoklav auf 200
12 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung wurde die Reaktionsmischung in 500 ml Wasser gegossen und mit Ather gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 6n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert, worauf die Verbindung kristallisierte. Die Kristalle wurden durch Absaugen auf dem Filter gewonnen und mit 50%igem (Volumen/Volumen) Äthanol gewaschen.

Nach Umkristallisation aus Cyclohexan war die Ausbeute 7 g (77 %) und der Schmelzpunkt 242 bis 2450.

C. p,p'-Diacetoxybenzhydrylidencyclohexan
56 g p,p'-Dihydroxybenzhydrylidencyclohexan (0,2 Mol) wurden mit 250 ml Essigsäureanhydrid und 500 ml Pyridin gemischt. Die Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann in Wasser gegossen, wobei die Verbindung auskristallisierte. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

Dann wurden sie aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 135 bis 1360. Ausbeute: 62 g (85'%).

Beispiel 2 A. p-Hydroxy-p'-methoxybenzhydrylidencyclohexan
Zu einer Grignard-Lösung aus 110 g Magnesium (4,5 Mol) und 840 g p-Bromanisol (4,5 Mol) in einem Liter wassferfreiem Äther wurden tropfenweise unter kraftigem Ruhren 307 g p-Hydroxyphenylcyclohexylketon (1,5 Mol), aufgelöst in einem Liter wasserfreiem Äther, zugesetzt. Nach beendeterm Zusatz wurde die Reaktionsmischung 2,5 Stunden unter Umrühren und Rückfluss gekocht und dann gekühlt; darauf wurden 15 Mol Ammoniumchlorid, aufgelöst in 3 liter Wasser, zugesetzt.

Die ätherische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und destilliert, wobei das aus dem primär gebildeten tertiären Carbinol durch Wasserabspaltung gebildete p-Hydroxy-p'-methobenzhydrylidencyclohexan entsteht. Die Ausbeute an dem Produkt, das bei 180 bis 190 und einem Druck von 0,1 mm Hg siedete, war 370 g (84%). Die Substanz wurde aus einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Petroläther umkristallisiert. Der Schmelzpunkt war 145 bis 1460.

B. p,p'-Dihydroxybenzhydrylidencycloh ex an
Eine Mischung von 118 g p-Hydroxy-p'-methoxy- benzhydrylidencyclohexan (0,4 Mol), 120 g Kaliumhydroxyd in Pastillenform und 500 ml Triäthylenglykol wurde 4 Stunden bei 2200 gerührt. Als die Reaktionsmischung in Wasser gegossen wurde, kristallisierte die Verbindung, und die Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Verbindung wurde dann aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther umkristallisiert. Die Ausbeute war 104 g (93S). Der Schmelzpunkt war 235 bis 2360.

C. Die Weiterverarbeitung zur p,p'-Diacetoxyver- bindung erfolgte wie in Beispiel 1 C.

Beispiel 3 p,p'-Dicaproyloxybenzhydrylidencyclohexan
Zu einer Lösung von 1,5 g p,p'-Dihydroxybenzhydrylldencyclohexan, erhalten gemäss Beispiel 1 A und 1 B, in Essigsäureanhydrid wurden 2 g Caproylchlorid zugesetzt. Die Mischung wurde eine Stunde bei 200 ge rührt und dann in einen Überschuss von 2n Salzsäure und Eis gegossen. Das gebildete Öl wurde mit Äther extra Iliert. Der ätherische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde dann abgedampft und die gebildete Verbindung bei 195 bis 2050 und einem Druck von 0,005 mm Hg destilliert. nD20 = 1,5469.

Die Destillationsausbeute war 1,5 g (59).

Beispiel 4 A. p,p'-Dimethoxybenzhydrylidencycloheptan
Diese Verbindung wurde aus Cycloheptancarbon- säureäthylester, wie in Beispiel 1 A beschrieben, hergestellt. Der Siedepunkt war 225 bis 2350 bei 0,03 mm Hg. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmolz das Produkt bei 64 bis 660. Ausbeute: 65%.

B. p,p'-Dihydroxybenzhydrylidencycloheptan
Diese Verbindung wurde aus p,p'-Dimethoxybenz- hydrylidencycloheptan, wie in Beispiel 1 B beschrieben, hergestellt. Nach Umkristallisation aus einer Mischung aus Äthanol und Benzol war die Ausbeute 75 % und der Schmelzpunkt 195 bis 1980.

C. p,p'-Diacetoxybenzhydrylidencycloheptan
Diese Verbindung wurde aus p, p'-Dihydiroxybenz- hydrylidencycloheptan, wie in Beispiel 1 C beschrieben, hergestellt. Die Substanz wurde bei 207 bis 2150 bei 0,07 mm Hg destilliert. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmolz das Produkt bei 98 bis 1010. Ausbeute: 80%.

In den folgenden Beispielen wird das Desalkylierungsprodukt (freies Diphenol) ohne weitere Reinigung acyliert.

Beispiel 5 A. p-Hydroxy-p'-methoxybenzhydrylidencyclopentan
Diese Substanz wurde aus p-Hydroxyphenylcyclopentylketon und Anisylmagnesiumbromid, wie in Beispiel 2A beschrieben, hergestellt. Der Siedepunkt war 193 bis 1970 bei 0,2 mm Hg. Nach Umkristallisation aus Tetrachiorkohlenstoff schmolz die Verbindung bei 139 bis 1400. Ausbeute: 80%.

B. p,p'-Diacetoxybenzhydrylidencyclopentan
Eine Mischung von 98 g p-Hydroxy-p'-methoxy- benzhydrylidencyclopentan (0,35 Mol), 100 g Kaliumhydroxyd in Pastillenform und 400 ml Triäthylenglykol wurden 5 Stunden bei 2200 gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in Wasser gegossen und mit Äther gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 5n Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 angesäuert und dann mit Äther extrahiert. Darauf wurde die ätherische Phase mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der zur Trockene eingedampfte Rückstand bildete Kristalle.

Das so erhaltene Rohprodukt in einer Ausbeute von 93 g wurde in 400 ml Essigsäure anhydrid gelöst und eilen Tropfen konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt. Nach halbstündigem Erhitzen auf dem Dampfbad wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen, und die sich abscheidenden Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und mit Wasser und verdünntem Alkohol gewaschen. Schliesslich wurde die Substanz bei 203 bis 2080 und einem Druck von 0,2 mm Hg destilliert.

Nach Umkristallisation aus Äthanol erz, hält man 65 g (53 %) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 1290.

Beispiel 6 A. p,p'-Dimethoxybenzhydrylidencyclopentan
Diese Verbindung wurde aus Cyclobutancarbonsäureäthylester, wie in Beispiel 1 A beschrieben, hergestellt. Der Siedepunkt war 173 bis 1750 bei 0,03 mm Hg.

Nach Umkristallisierung aus Alkohol hatte das Produkt einen Schmelzpunkt von 116 bis 1170. Ausbeute: 60 %.

B. p,p'-Diacetoxybenzhydrylidencyclobutan
Diese Verbindung wurde aus dem p,p'-Dimethoxy- benzhydrylidencyclobutan dadurch hergestellt, dass man in gleicher Weise vorging wie in Beispiel 5 B. Der Siedepunkt war 205 bis 2120 bei 0,2 mm Hg. Ausbeute: 50 %.

Beispiel 7 A. p,p'-Dimethoxybenzhydrylidencyclooctan
Diese Verbindung wurde aus 4-Methoxybrombenzol und Cyclooctancarbonsäureäthylester, wie in Beispiel 1 A beschrieben, hergestellt. Der Siedepunkt war 190 bis 2000 bi 0,05 mm Hg. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmolz die Verbindung bei 68 bis 700. Aus beute: 65 S.

B. p,p-Diacetoxybenzhydrylidencyclooctan
Zur Herstellung dieser Verbindung ging man von dem auf obige Weise hergestellten p,p'-Dimethoxybenzhydrylidencyclooctan aus und verfuhr wie in Beispiel 5B. Der Siedepunkt war 214 bis 2170 bei 0,05 mm Hg.

Nach Umkristallisierung aus Äthanol war der SchJmelz- punkt 111 bis 1130. Ausbeute: 50%.

Beispiel 8 A. p,p'-Dimethoxybenzhydryliden-(4-methyl cyclohexan)
Diese Verbindung wurde aus 4-Methoxybrombenzol und 4-Methylcyclohexancarbonsäureäthylester, wie in Beispiel 1 A beschrieben, hergestellt. Der Siedepunkt war 166 bis 1680. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmolz das Produkt bei 47 bis 500. Ausbeute: 60%.

B. p,p'-diacetoxybenzhydryliden-(4-methyl cyclohexan)
Zur Herstellung dieser Verbindung ging man vom erhaltenen p,p'-Dimethoxybenzhydryliden-(4-methyl cficlohexan) aus und verfuhr wie in Beispiel 5B. Der Siedepunkt war 196 bis 1980 bei 0,15 mm Hg. Nach Umkristallisierung aus Isopropylketon und aus Äthanol schmolz das Produkt bei 121 bis 1240. Ausbeute: 45 %.

Beispiel 9 A. p,p'-Dimethoxybenzhydryliden-(3,4-dimethyl cyclohexan)
Diese Verbindung wurde aus 4-Methoxybrombenzol und 3,4-Dimethylcyclohexancarbonsäureäthylester, wie in Beispiel 1A beschrieben, hergestellt. Der Siedepunkt war 180 bis 190 (0,1 mm Hg). Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmolz der Verbindung bei 64 bis 66 .

Ausbeute: 55%.

B. p,p'-Diacetoxybenzhydryliden-(3,4-dimethyl cyclobexan)
Zur Herstellung dieser Verbindung ging man von dem erhaltenen p,p'-Dimethoxybenzhydryliden-(3,4-dimethoxycyclohexan) aus und verfuhr wie in Beispiel 5 B.

Der Siedepunkt war 222 bis 224 bei 0,35 mm Hg. Aus Leichtbenzin umkristallisiert schmolz diese Substanz bei 86 bis 88 . Ausbeute: 40%.

Beispiel 10 A. p,p'-Dimethoxybenzhydryliden-2-methylcyclohexan
Diese Substanz wird aus 2-Methylcyelohexancarbon- säureäthylester auf die in Beispiel 1A beschriebene Weise hergestellt. Der Siedepunkt der Substanz ist 176 bis 1780 bei 0,1 mm Hg. Schmelzpunkt: 82 bis 830.

Ausbeute: 64 %.

B. p, p'-Diacetexybenzh, ydryliden-2-methlylcyclohexan p,p'-Dihydroxybenzhydryliden-2-methylcyclo hexan wird aus der entsprechenden Methoxyverbindung auf die in Beispiel 1B beschriebene Weise hergestellt.

Die Dihydroxyverbindung wird ohne vorangehende Reinigung gemäss Beispiel 1 C mit Essigsäureanhydrid acetyliert. Die so erhaltene Diacetylverbindung stellt ein Öl dar, das bei 204 bis 2050 bei 0,3 mm Hg siedet und nach Aufbewahrung kristallisiert. Schmelzpunkt: 101 bis 1030. Ausbeute: 50%.

Beispielll A. p,p'-Dimethoxybenzhydryliden-2,6-transdimethyl cyclohexan
Zu einer Lösung von p-Anisyllithium, die aus 75 g (G, 4 Mol) 4-Methoxybrombenzol und 5,6 g (0,8 Mol) Lithium in 500 ml trockenem Äther hergestellt worden ist, werden tropfenweise unter Rühren 25,6 g (0,1 Mol) p-Methoxyphenyl-2,6-trans-dimethylcyclohexylketon, gelöst in 75 ml Äther, zugesetzt.

Nach beendetem Zusatz wird die Mischung unter Rücklaufkochen 2 Stunden gerührt, worauf sie abgekühlt wird. Danach wird die Mischung mit ungefähr 150 ml 5n Salzsäure angesäuert. Die abgetrennte Äther- schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert. Die Substanz destilliert bei 192 bis 1950 bei 0,3 mm Hg und kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Äthanol ist der Schmelzpunkt 109 bis 1100. Ausbeute: 26 g (77%).

B. p,p'-Diacetoxybenzhydryliden-2,6-trans-dimethyl cyclohexan
Das erhaltene p,p'-Dimethoxybenzhydryliden-2,6 transdimethyicyclohexan wird, wie in Beispiel 5B angegeben, zuerst gespalten, und dann werden die phenolischen Hydroxylgruppen mit Essigsäure verestert. Nach Umkristallisation aus Di-isopropylketon und aus Atlha- nol hat die erhaltene Substanz den Schmelzpunkt 134 bis 1350 Ausbeute: 50%.

Bei den in den Beispielen angegebenen GriSgnard Reaktionen mit anschliessender Zerlegung der gebildeten Komplexverbindung mit Wasser bzw. Ammoniumchloridlösung werden zuerst tertiäre Akohole (Carbinole) gebildet. Aus diiesen tertiären Alkoholen bzw. aus den gemäss einer Modifikation der Erfindung statt dessen hergestellten Estern dieser Alkohole wird man erfin den ; gsgemäss Wasser oder Säure unter Bildung der ent sprechenden B enzhydrylidencyeloalkane abgespalten.

Im allgemeinen ist es nicht notwendig, die tertiären Al kohle oder ihre Ester zu isolieren, sondern beim Abdampfen des Lösungsmittels, in dem die tertiären Alkohole oder ihre Ester gelöst sind, und/oder bei der Destillation der in Frage stehenden tertiären Alkohole oder ihrer Ester tritt die erwähnte Wasser- oder Säurealbspal- tung unter Bildung der Benzhydrylidencycloalkane ein.

In den Lösungen der Carbinole lassen sich diese durch das für die Carbinole charakteristische Infrarotspektrum nachweisen. Beispielsweise hat das Bis-(pmethoxyphenyl)-cyclohexylcarbinol (Zwischenprodukt des Beispiels 1 A) ein scharfes Absorptionsmaximum bei #=2,756 . Dieses Absorptionsmaximum verschwindet schon bei 20minutigem Erhitzen auf 100 oder bei einer Destillation bei etwa 2000 im Vakuum von 0,3 mm Hg; statt dessen bildet sich ein neues Absorptionsmaximum bei #=6,4 aus, welches charakteristisch für die Doppelbindung des durch die Wasserabspaltung gebildeten p,p'-Dimethoxybenzhydrylidencyclohexans (Endprodukt des Beispiels 1 A) ist.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von substituierten Benz hydrylidencycloalkanen mit östrogener und hypophysenhemmender Wirkung, bei denen die östrogene Wirkung im Verhältnis zur hypophysenhemmenden Wirkung relativ schwach ist, der Formel EMI8.1 in der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylen- rest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und R1 und R2 Reste von ein- oder mehrbasischer aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäuren oder Schwefelsäure oder einer Phosphorsäure bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass aus einer Verbindung der Formel EMI8.2 in der Ra Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkyl, gruppe und in der Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bedeuten und in der eines der Symbole R3 und R4 Wasserstoff und das andere der Symbole R. und R4 eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, die Verbindung Rs-R4 zur Abspaltung gebracht wird, worauf anschliessend Rb und auch Ra, soweit es nicht Wasserstoff bedeutet, durch Alkalieinwirkung zur Abspaltung gebracht wird, worauf anschliessend die phenolischen Hydroxyl, gruppen,

durch Veresterung in die Gruppen -OR1 und-OR2 übergeführt werden.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Abspaltung von R3-R4 durch Wärmeeinwirkung und/oder in Gegenwart von wasser- oder säurebindenden Mitteln erfolgt.

2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unter an spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Abspaltung der Reste R, und Rb durch Alkali-Einwirkung in Gegenwart eines inerten polaren organischen Lösungsmittels, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen dem Siedepunkt des Lösungsmittels und 150 bis 250 und einem Druck von 1 bis 50 Atmosphären, durchgeführt wird.