Verfahren zur Racemisierung organischer Nitrile Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Racemisierung organischer Nitrile, die ein quater näres asymmetrisches Kohlenstoffatom, enthaltend die Nitrilgruppe und eine Acylaminogruppe, deren Acyl- rest der Rest einer Carbonsäure ist, aufweisen.
Die Entwicklung von α-Methyl-3,4-dioxy-phenyl- alanin zu einem wichtigen neuen antihypertensiven Heil mittel hat gewisse neue Verbesserungen in seiner Chemie notwendig gemacht. Dieses antihypertensive Mittel wird mit Hilfe eines 4- oder 5-Stufen-Herstellungsverfahrens erhalten und dann in seine optisch aktiven Isomere zerlegt, nachdem die antihypertensive Wirkung nur der L-Form eigen ist. Dies führt zu einer Anreicherung der unbrauchbaren D-Form. Es wurden viele Versuche zur Auffindung eines Verfahrens der Regenerierung der D- Form oder ihrer Racemisierung in die L-Form durch geführt, um dieselbe gleichfalls verwenden zu können.
Diese Verfahren erforderten bis jetzt eine Rückbildung der D-Verbindung zu einem Zwischenprodukt, so dass dasselbe in das Verfahren wieder recycliert werden kann, nachdem kein praktisch durchführbarer Weg der direkten Racemisierung der Aminosäure gefunden wer den konnte. Neuerdings wurde ein Verfahren zur Her stellung der L -Form entwickelt, welches Verfahren auf der Trennung in die optisch aktiven Isomere in der Aminonitrilstufe, durch Bildung der N-Acyl- derivate beruht. Obwohl dieses Verfahren die Recyclie- rung der D-Form erlaubt, muss diese Recyclierung durch eine Regenerierung des Ausgangsketons, mit Hilfe eines Abbaus und einer Resynthese des Aminonitrils erfolgen.
Sämtliche diese genannten Verfahren zur Wiedergewin nung der unbenützbaren D -Form machten den Abbau zur notwendigen Verfahrensstufe.
Ähnliche Probleme kommen mit anderen bei der Herstellung von α-substituierten α-Aminosäuren ver wendeten tertiären Aminonitrilen wie α-Methyl-5-oxy- tryptophan, α-Methylhistidin, α-Methyltryptophan und ähnlichen vor. Deshalb entstand für ein gutes Racemi- sierungsverfahren eines α-Aminonitril die Notwendigkeit, einen quaternären Kohlenstoff in der α-Stellung zu haben.
Letztens wurde festgestellt, dass die Racemisierung von α-Aminosäuren und ihrer Derivate leicht erfolgt, falls die α-Aminosäure einen Wasserstoff am α-Kohlen- stoff gebunden hat. Die Racemisierung kann dann auf dem Wege einer Enolisierung oder einer ähnlichen ungesättigten Form erhalten werden. Bis jetzt wurde als unmöglich gehalten, einen quaternären Kohlenstoff zu racemisieren, nachdem dieser eine solche Doppelbin dung, ohne dass die Spaltung des Moleküls verhindert wird, nicht bilden kann. Die Lösung des oben ge nannten Problems stand bis vor kurzem offen.
Es wurde nun gefunden, dass es möglich ist, ein Nitril, in welchem sowohl die α-Acylaminogruppe als auch die Nitrilgruppe Substituenten eines quaternären asymmetrischen Kohlenstoffatoms sind, insbesondere die a - Acylamino-α-niederalkyl - methoxyphenylpropio- nitrile und höhere Alkylnitrile zu racemisieren, falls diese Verbindung mit mindestens 0,01 Molen pro Mol Nitril einer Base, die fähig ist, ein Wasserstoff von einem Amidstickstoff zu entfernen, behandelt wird. Solche Katalysatoren sind hauptsächlich die Cyanide, Hydride und Carbonate von Alkalimetallen oder die Cyanide von quaternären Ammoniumverbindungen.
Es ist somit sehr unerwartet und beispiellos, dass ein quaternäres asymmetrisches Kohlenstoffatom, an dem nur Stickstoff oder Kohlenstoff gebunden ist, ohne Schwierigkeiten racemisiert werden kann. Eine mög liche Erklärung besteht darin, dass sich das Cyanidion, unter gleichzeitiger Bildung einer Doppelbindung am Stickstoff, separiert und das Cyanidion sich wieder vereinigt. Diese Erklärung ist besonders durch die Tat sache begründet, dass die wirksamen Katalysatoren jene Basen sind, die fähig sind, ein Wasserstoff aus einem Amidstickstoff zu extrahieren.
Es sind aber auch andere Reaktionsmechanismen möglich, und es wird hier nicht versucht, sich an irgendeiner theoretischen Erklärung dieser oben genannten Reaktion festzusetzen. Ein Vorteil des vorliegenden erfindungsgemässen Herstellungsverfahrens besteht darin, dass es erlaubt, die unerwünschten Enantiomorphe in die Synthese der Aminosäuren, unter minimalen Auflagen, zu recyclieren.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemässen Ver fahrens besteht darin, dass die Recyclierung des uner wünschten Enantiomorphs durchgeführt werden kann, ohne dass dabei ein Abbau in das vorangehende Keton erforderlich ist. Die Verbindung, welche getrennt wird, bleibt dieselbe und kann in das Trennungsverfahren recycliert werden.
Die Verbindungen, welche mit Hilfe des vorliegen den erfindungsgemässen Verfahrens racemisiert werden können, umfassen jegliches Nitril, in welchem ein quaternäres asymmetrisches Kohlenstoffatom sowohl die Nitrilgruppe als auch eine Acylaminogruppe ent hält. Solche Verbindungen werden normalerweise mit Hilfe einer Strecker-Reaktion auf Ketone hergestellt; diese Reaktion besteht in einer Kondensation mit Am- moniumcyanid, unter Bildung des Aminonitrils, worauf dann das Aminonitril mit einem Säureanhydrid acyliert wird. Die so erzeugten Racemate werden durch chemi sche Methoden oder durch direktes Kristallisieren ge trennt.
Als Beispiele von Verbindungen, welche ver wendet werden können, sind zu erwähnen: α-Phenyl-α-acetaminopropionitril, a-Benzyl-α-acetaminopropionitril, 1-Cyano-1-acetaminocyclohexan (erhalten aus Cyclohexanon), α-Imidazolylmethyl-α-acetamino-nieder-alkyl-nitrile, α-5-Hydroxy-3-indolylmethyl-α-acetamino-nieder- alkyl-nitrile und ähnliche.
Als Acylgruppe am Acylamino-Substituenten kann jede Carboxy-carbonsäure-acylgruppe, wie Nieder- alkanoyl- Nieder-alkenoyl, Benzoyl und substituiertes Benzoyl, wie Chlor- und Brombenzoyl, Toluyl, Di- methylbenzoyl, halogeniertes Alkanoyl, wie Monochlor- acetyl, Dichloroacetyl, Trichloroacetyl, Trifluoracetyl und Phenyl-niedriges-alkanoyl, wie Phenylacetyl, sein. Die Natur der Acylgruppe wird nicht durch die Reaktion beeinflusst, ausgenommen im Falle, wo Substituenten zugefügt werden, die gegenüber der Base empfindlich sind. Solche Substituenten müssen deshalb abwesend sein.
Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren kann insbesondere auf Verbindungen vom Typus der a-Acyl- amino-α-substituierten-benzyl - nieder - alkyl - nitrile der Struktur:
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angewendet werden, in welcher Struktur R1 ein Nieder alkyl, R2 Nieder-alkanoyl, Nieder-alkenoyl, Benzoyl, Chlorbenzoyl, Brombenzoyl, Toluyl, Dimethylbenzoyl, Halogen-nieder-alkanoyl, Dihalogen - nieder - alkanoyl, Trihalogen-nieder-alkanoyl oder Phenyl-nieder-alkanoyl ist. R3 und R4 können Wasserstoff, Methyl oder zu sammen, falls R30 und R40 zueinander in der Ortho- Stellung stehen, Methylen sein, X steht für Nieder-alkyl, Halogen oder Trifluormethyl, a für 1 oder 2 und b für 0 oder 1.
Die wichtigsten für das vorliegende erfindungs- gemässe Verfahren nützlichen Verbindungen sind Ver bindungen der Strukturformel: vor liegende
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in welchen R1, R9, R3 und R4 dasselbe bedeuten wie oben angeführt.
Diese Verbindungen sind deshalb wich tig, da sie sich als Zwischenprodukte bei der Synthese von a - Methyl-3,4 - dioxyphenylalanin bilden, welche Zwischenprodukte leicht mit Hilfe eines direkten Tren nungsverfahrens voneinander getrennt werden können. Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren kann in diesem Fall als Ergänzungsverfahren zum oben ge nannten Verfahren dienen, indem das unerwünschte D- Isomer direkt zur Trennung, nachdem es der Racemie- rung in die DL-Form unterworfen wurde, recycliert wird.
Zur Verhinderung der Anreicherung des uner wünschten D-Isomes bei der Herstellung des kom merziellen antihypertensiven Mittels besteht ein unmit telbarer Bedarf eines guten technisch durchführbaren Verfahrens, wobei dieses D-Isomer durch das erfindungsgemässe Verfahren an grösser Be deutung gewinnt.
Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren wird so durchgeführt, dass man das Enantiomorph, welches racemisiert werden soll, mit einer Base, die fähig ist, den Wasserstoff aus einem Amidstickstoff zu entfernen, behandelt. Dieses Verfahren kann in einem Lösungs mittel oder in einer Schmelze des zu racemisierenden Materials bewerkstelligt werden. Es kann bei Tempera turen von der umgebenden Temperatur bis zu ganz hohen Temperaturen erfolgen. Das Ergebnis der Race- misierung ist eine Funktion der Kombination der ver schiedenen Verfahrensvariablen, wie Zeit, Temperatur, Konzentration des Acylaminonitrils, Verwendung und Natur des Katalysators usw.
Dieses Ergebnis scheint aus dem Wettkampf zwischen Reaktionen hervorzu gehen, auf welche die Berührungsdauer des Kataly sators einen wichtigen Einfluss, im Hinblick auf den er warteten Ertrag, hat. Es ist dieser Wettkampf zwischen der gewünschten Racemisierung und einer möglichen Zersetzung, welcher es wünschenswert macht, dieses Verfahren bei höheren Temperaturen und kurzen Re aktionszeiten durchzuführen. Temperaturen, die grösser sind als 100 C, werden bevorzugt, wobei die von 140 C aufwärts, begrenzt nur durch die Siedepunkte der Lösungsmittel oder durch den verwendeten Druck, die zweckmässigsten sind.
Die Zeit wird dann zur voll ständigen Racemisierung unter einer minimalen Zer setzung auf wenige Minuten abgekürzt. Bei niedrigeren Temperaturen ist eine viel längere Zeit notwendig als bei der bevorzugten Temperatur von I90 C.
Bei Zimmertemperatur wird das L-α-Acetamido-α-vanillyl- propionitril in Dimethylsulfoxyd mit Hilfe von Natrium- hydrid innerhalb von 16 Stunden zu 12 %, aber voll ständig bei 190 C in nur wenigen Minuten racemisiert. Die Katalysatoren, mit Hilfe welcher die Racemisierung im erfindungsgemässen Verfahren erfolgt, sind in der AIkaIinität genug starke Basen, damit dieselben ein Proton aus einem Amidstickstoff extrahieren.
Im all gemeinen sind diese Basen, deren Kationen Alkali- oder Erdalkalimetallionen oder quaternäre Ammonium ionen sind. Das Anion kann Hydroxyl, Carbonat, Cyanid, Hydrid oder auch Phenoxyd sein; z. B. falls Natriumhydrid zu D-α-Methyl-α-vanillylpropionitril in Lösung zugefügt wird, entwickelt sich in der Kälte Wasserstoff, und es bildet sich das Natriumphenolat- salz des Aminonitrils, welche Lösung nach Erhitzen gleich racemisiert. Vorteilhafterweise besteht das An ion aus Cyanid, da die Massenwirkung des Cyanid- ions das Gleichgewicht der oben genannten Gleichung nach links verschiebt.
Falls andere Anione benützt werden, sind die Ertragnisse kleiner, da eine Zersetzung, wahrscheinlich durch Endacylierung des Amids, statt findet. Infolgedessen sollen in Fällen solcher Anione nur begrenzte Mengen, das ist weniger als 0,6 Mole, solcher Katalysatoren verwendet werden, um die Mög lichkeit einer solchen Zersetzung herabzusetzen, ob schon mit den Cyaniden eine solche Begrenzung von kleinrer Bedeutung ist. Die so verwendbaren Katalysa toren sind vor allem die Cyanide, Hydroxyde, Hydride und Carbonate der Alkali- und Erdalkalimetalle.
Zum Beispiel können Verbindungen wie Natriumcyanid, Na- triumhydrid, Natriumcarbonat, Kaliumcyanid, Kalium- hydrid, Kaliumcarbonat, Lithiumcyanid, Rubidium- cyanid, Cesiumcyanid und ähnliche benützt werden. Diese umfassen auch die Cyanide einer quaternären Ammoniumverbindung, insbesondere die Cyanide der sehr basischen Tetraalkyl-ammonium-Verbindungen, wie z. B. Tetraäthyl-ammonium-cyanid. Besonders vorteil haft als Katalysator ist ein Alkalicyanid, wie Natrium cyanid. Der Katalysator wird in Mengen von mindestens 0,01 Molen pro Mol der anwesenden Acylaminonitrile verwendet.
Die vorteilhaften Mengen bewegen sich im Rahmen von 0,4 bis 0,6 Molen pro Mol des Nitrils, üblicherweise werden 0,5 Mole verwendet.
Obschon ein Lösungsmittel bevorzugt wird, kann das erfindungsgemässe Racemisierungsverfahren gleich falls in einer Schmelze des zu racemisierenden Acyl- aminonitrils erfolgen. Die Temperatur ist viel wichtiger als die Anwesenheit oder Abwesenheit des Lösungsmit tels; dagegen erlaubt die Verwendung der Lösungsmittel die Erreichung von passenden und gewünschten Tempera turen. Überdies haben gewisse Lösungsmittel, wie Sulf- oxyde, die Eigenschaft, den Katalysator zu lösen und er lauben auf diese Weise eine innigere Berührung der Re aktionsteilnehmer.
Die Lösungsmittel sind auch bekannt dafür, dass sie eine Entfernung des Protons, unter nicht stereospezifischen Bedingungen, erleichtern. Aus diesen Gründen werden die Lösungsmittel sehr bevorzugt. Diese müssen aber frei von Hydroxylgruppen sein. übliche Lösungsmittel können somit als hochsiedende, nicht hydroxylierte, Diacylaminonitrile lösende Lösungsmittel definiert werden. Insbesondere werden die Di-nieder- alkylsulfoxyde, wie Dimethylsulfoxyd, Methyläthylsulf- oxyd, Diäthylsulfoxyd, Dipropylsulfoxyd, Dibutylsulf- oxyd, und ähnliche bevorzugt.
Es können aber auch andere Sulfoxyde, welche bei der Reaktionstemperatur flüssig sind, wie Methylphenylsulfoxyd, Ditolylsulfoxyd, Diallylsulfoxyd und ähnliche, verwendet werden. Falls das Sulfoxyd bei Zimmertemperatur ein Feststoff ist, braucht er nur einen genügend tiefen Schmelzpunkt zu haben, damit er bei in dieser Reaktion verwendeten höheren Temperaturen ein Flüssigkeit ist. Das Acyl- aminonitril wird vorzugsweise in solch einer Konzen tration benützt, dass in der Lösung mehr als 2 Volum- einheiten des Lösungsmittels der Gewichtseinheit des Nitrils anwesend sind.
Unter Volumeinheit und Ge- wichtseinheit wird hier solch ein Vergleichsverhältnis wie ml zu g gemeint, wobei die Volumeinheit als das durch eine Gewichtseinheit von Wasser ausgefüllte Volumen definiert wird. Zweckmässigerweise beträgt die Konzentration des Acylaminonitrils im Lösungsmittel etwa 4 Volumeinheiten pro Gewichtseinheit des Nitrils. Andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Diäthy- lenglykolmethyläther und ähnliche können gleichfalls bei der Durchführung des erfindungsgemässen Ver fahrens Verwendung finden.
Im allgemeinen ist der Ausschluss von Luft bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens er wünscht. In jenen Fällen, wo die Oxyphenylradikale anwesend sind, wie in im vorliegenden erfindungs gemässen Verfahren verwendeten besonderen Verbin dungen, nämlich bei Dioxybenzoyl oder Vanillylacyl- aminonitril, ist es von Vorteil, bei Luftabschluss zu arbeiten, um eine Zersetzung der zu racemisierenden Materialien durch Oxydation zu verhindern. Der Luft abschluss wird am besten so bewerkstelligt, dass man durch das Reaktionsgefäss Stickstoff durchleitet, so die Luft verdrängt und dann die Reaktion unter Stickstoff durchführt.
<I>Beispiel 1</I> Durch eine Aufschlämmung von 1 g D-α-acetamino- α-vanillylpropionitril und 100 mg Natriumcyanid in 4 ml Dimethylsulfoxyd wird Stickstoff durchgeleitet. Das gerührte Gemisch wird dann schnell auf die Rück flusstemperatur von 194 C gebracht, wobei die ge lösten Salze unter dem Siedepunkt bleiben, unter Ver wendung eines Ölheizbades bei 200 C in einer Minute erhitzt und bei diesem Siedepunkt während 3 Minuten gehalten. Während dieser Zeitspanne lösen sich sämt liche Feststoffe auf, und man erhält eine hellgelbe Lösung. Das Reaktionsgemisch wird dann vom Öl bad abgenommen und schnell in einem Eisbad auf eine Temperatur von 60 bis 70 C, etwa innerhalb einer Minute, gekühlt.
Der Überschuss an Dimethylsulfoxyd wird im Vakuum innerhalb 1 bis 2 Minuten in einem Wasserbad von 60 bis 70 C abgedampft.
Der erhaltene braune viskose Sirup wird dann, unter Zugabe von 10 ml einer 0,6n HCl, auf O' C unter Rühren abgeschreckt. Die Temperatur des abge schreckten Gemisches wird dann bei 5 bis 10 C ge halten. Auf den sich bei dieser Reaktion entwickelnden Cyanwasserstoff muss sehr geachtet werden. Während des Rührens bei 5 C während 30 Minuten kristallisiert das Produkt. Dieses wird dann filtriert und nachein ander mit zweimal 1 ml Wasser von 0 bis 5 C und zweimal mit 5 ml kaltem, sekundärem Butanol ge waschen. Es werden dabei 916 mg, in 91,6 % iger Aus beute, an racemischem N-Acetylaminonitril mit F 171 bis 176 C, gewonnen. Die Phasenlöslichkeits analyse zeigt an, dass dieser Körper einen Reinheits grad von 96 bis 97 % hat.
<I>Beispiel 2</I> Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, unter Verwendung von D-α-Acetamino-α-veratrylpropio- nitril mit F- 142 bis 143 C, D-α-Acetamino-α-3,4-di- hydroxy-benzylpropionitril mit F - 189 bis 192 C, D-α-Acetamino-α-vanillylbutyronitril, D-α-Acetamino-α- vanillylvaleronitril statt von D-α-Acetamino-α
-vanillyl- propionitril und D-a-Acetamino-a-piperonylpropionitril, welche durch Verbindungen erhalten wurden, durch Auflösen der entsprechenden Racemate und welche durch Einwirkung von Essigsäureanhydrid auf die ent- sprechenden Aminonitrile hergestellt wurden. Die ge wonnenen Produkte waren im wesentlichen vollständig racemisiert; man erhielt z. B. DL-α-Acetamino-α-vera- trylpropionitril mit F - 139 bis 144 C und DL-α- Acetamino-α-3,4-dihydroxy-benzylpropionitril mit F 202 bis 204 C.
<I>Beispiel 3</I> Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt unter Verwendung von D-α-Propionamido-α-vanillylpropionitril, D-α-Butyramido-α-vanillylpropionitril, D-α-Valeramido-α-vanillylpropionitril, D-α-Acrylamido-α-vanillylpropionitril, D-α-Benzamido-α-vanillylpropionitril, D-α-p-Chlorbenzamido-α-vanillylpropionitril, D-α-o-Brombenzamido-α-vanillylpropionitril, D-α-p-Tolamido-α-vanillylpropionitril, D-α-2,4-Dimethylbenzamido-α-vanillylpropionitril, D-α-Chloracetamino-α-vanillylpropionitril, D-α-Dichloracetamino-α-vanillylpropionitril, D-α-Trichloroacetamino-α-vanillylpropionitril, D-α-Trifluoroacetamino-α-vanillylpropionitril und D-α-Phenylacetamino-α
-vanillylpropionitril statt der in jenem Beispiel verwendeten Nitrile, wobei die ersteren Verbindungen durch Einwirkung des ent sprechenden Essigsäureanhydrids oder von DL-α-Amino- α-vanillylpropionitril und nachfolgender Trennung er halten wurden. Die Produkte waren wesentlich race- misiert.
<I>Beispiel 4</I> Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt unter Verwendung von D-α-Phenyl-D-α-acet- aminopropionitril aus Acetophenon; von D-α-Benzyl-α- acetaminopropionitril aus Methylbenzylketon; von L-1- Cyano-l-acetaminocyclohexan aus Cyclohexanon; von α-4-Imidazolylmethyl - a - acetaminopropionitril aus 4- Imidazolylaceton und von α-5-Hydroxy-3-indolyl-me- thyl-α-acetaminopropionitril aus 5-Oxy-3-indolylaceton statt des in jenem Beispiel verwendeten Nitrils.
Die er haltenen Produkte waren im wesentlichen racemisiert. Aus dem oben angeführten D-α-Benzyl-α-acetamino- propionitril mit F - 171-173 C erhielt man das Racemat mit F - 141-143 C. Ausser oben genannten Verbindungen wurden D-α-p-Methoxybenzyl - a - acet- amino-propionitril mit F- 145 C der einen kristallinen Form und mit F - 161 C der zweiten kristallinen Form in das entsprechende Racemat mit F - 113 bis 117 C und D-α-p-Hydroxybenzyl-α-acetaminopropio- nitril mit 214-216 C in das entsprechende Racemat mit F -117-178 C überführt.
<I>Beispiel 5</I> Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von Kaliumcyanid statt des Natrium- cyanids wiederholt. Dabei wurde die gewünschte prak tisch 100%ige (99,7 % ige) Racemisierung des Acet- aminonitrils mit einer 90 % igen Ausbeute erzielt.
<I>Beispiel 6</I> Bei Durchführung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und unter Verwendung von Natriumhydrid statt des Natriumcyanids erhielt man eine 82 % ige Aus beute des praktisch 100 % igen Racemats.
Bei Verwendung von Natriumcarbonat statt von Natriumcyanid wurde eine 80%ige Ausbeute an prak tisch 100 % igem Racemat erreicht. <I>Beispiel 7</I> Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt unter Verwendung der zweifachen Menge an Natriumcyanid. Es wurde eine vollständige Racemisie- rung festgestellt. Die Ausbeute des gereinigten Pro duktes nach Entfernung der gefärbten Nebenprodukte betrug 85% an praktisch 100%igem Racemat.
Bei Verwendung einer nur halben Menge der in Beispiel 1 verwendeten Menge von Natriumcyanid ist die Racemisierung nur 91,6% bei 86%iger Ausbeute. <I>Beispiel 8</I> Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt unter Verwendung des halben Volumens an Dimethyl- sulfoxyd. Die Ausbeute an racemisiertem Produkt ist 91,6% an praktisch 100%igem Racemat.
<I>Beispiel 9</I> Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt unter Verwendung von Diäthylsulfoxyd, Di- butylsulfoxyd und Diphenylsulfoxyd statt von Dimethyl- sulfoxyd. Im Falle von Diphenylsulfoxyd wird das Gemisch auf 80 C erhitzt, währenddem Stickstoff durchgeleitet wird, um das Gemisch im flüssigen Zu stand zu erhalten. Es erfolgt eine wesentliche Race- misierung.
<I>Beispiel 10</I> Durch ein Gemisch von 1,0g D-Acetamido-α-vanil- lylpropionitril und 100 mg Natriumcyanid in 4 ml Dimethylformamid wird Stickstoff durchgeleitet und das Gemisch auf Rückflusstemperatur, das ist etwa 155 C, innerhalb von 10 Minuten erhitzt. Das Lö sungsmittel wird dann im Vakuum entfernt, und das Produkt kristallisiert durch Rühren des zurückgebliebe nen Öls mit 10 ml von 0,6n HCl aus. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser und kaltem Isopropanol ge waschen und ergibt 940 mg eines Feststoffes mit F - 180-197 C einer optischen Reinheit von 70 %, d. h. einer 30%igen Racemisierung.
Bei Wiederholung des oben angeführten Verfahrens und unter Verwendung von 4 ml des Dimethyläthers von Diäthylenglykol statt von Dimethylformamid ge langt man zu 938 mg mit F - 190-198 C einer optischen Reinheit von 85 %, das ist eine 15 % ige Racemisierung.
<I>Beispiel 11</I> Ein Gemisch von 2 g D-α-Acetamido-α-vanillyl- propionitril und 200 mg Natriumcyanid werden in einem Mörser zu Pulver verrieben. Das Gemisch wird dann gut mit Stickstoff bespült und dann in ein auf 210 C vorerhitztes Ölbad gegeben. Auf diese Weise schmilzt das Gemisch allmählich und wird innerhalb einer Zeit spanne von 5 Minuten dunkel. Die Schmelze wird dann gekühlt und mit 20 ml von 0,6n HCl zerrieben. Der so erhaltene dunkelbraune Feststoff wird filtriert, mit 0,6n HCl und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,7g mit F- 164-174 C.
Das Material wurde nacheinander aus Methanol und Isopropanol umkristallisiert und ergab 0,98g mit F - 175-197 C und einer optischen Reinheit von 55 %, d. h. einer 45 % igen Racemisierung.
Process for the racemization of organic nitriles The present invention relates to a process for the racemization of organic nitriles which have a quaternary asymmetric carbon atom containing the nitrile group and an acylamino group, the acyl radical of which is the radical of a carboxylic acid.
The development of α-methyl-3,4-dioxy-phenyl-alanine as an important new antihypertensive drug has necessitated certain new improvements in its chemistry. This antihypertensive agent is obtained with the help of a 4 or 5 step manufacturing process and then broken down into its optically active isomers, since the antihypertensive effect is only inherent in the L-form. This leads to an accumulation of the unusable D-shape. Many attempts have been made to find a method of regenerating the D-form or its racemization into the L-form in order to be able to use the same as well.
Up until now, these processes have required the D-compound to be converted back into an intermediate product, so that it can be recycled back into the process after no practical route of direct racemization of the amino acid could be found. Recently, a process for producing the L -form has been developed, which process is based on the separation into the optically active isomers in the aminonitrile stage by forming the N-acyl derivatives. Although this process allows the D-form to be recycled, this recycling has to take place through a regeneration of the starting ketone, with the help of a breakdown and resynthesis of the aminonitrile.
All of these mentioned processes for the recovery of the unusable D -form made the dismantling a necessary process step.
Similar problems exist with other tertiary aminonitriles used in the preparation of α-substituted α-amino acids, such as α-methyl-5-oxy-tryptophan, α-methylhistidine, α-methyltryptophan, and the like. Therefore, for a good process for racemizing an α-amino nitrile, the need arose to have a quaternary carbon in the α-position.
Recently, it has been found that the racemization of α-amino acids and their derivatives occurs easily if the α-amino acid has a hydrogen bonded to the α-carbon. The racemization can then be obtained via enolization or similar unsaturated form. Until now, it has been considered impossible to racemize a quaternary carbon after it cannot form such a double bond without preventing the molecule from being cleaved. The solution to the above-mentioned problem was open until recently.
It has now been found that it is possible to add a nitrile in which both the α-acylamino group and the nitrile group are substituents on a quaternary asymmetric carbon atom, particularly the α-acylamino-α-lower alkyl methoxyphenylpropio-nitriles and higher alkyl nitriles racemize if this compound is treated with at least 0.01 mole per mole of nitrile of a base capable of removing a hydrogen from an amide nitrogen. Such catalysts are mainly the cyanides, hydrides and carbonates of alkali metals or the cyanides of quaternary ammonium compounds.
It is thus very unexpected and unprecedented that a quaternary asymmetric carbon atom to which only nitrogen or carbon is attached can be racemized without difficulty. One possible explanation is that the cyanide ion separates while at the same time forming a double bond on nitrogen and the cyanide ion reunites. This explanation is particularly justified by the fact that the effective catalysts are those bases which are able to extract a hydrogen from an amide nitrogen.
However, other reaction mechanisms are also possible, and no attempt is made here to adhere to any theoretical explanation of the above-mentioned reaction. An advantage of the present production process according to the invention is that it allows the undesired enantiomorphs to be recycled into the synthesis of the amino acids with minimal requirements.
A further advantage of the process according to the invention is that the recycling of the undesired enantiomorph can be carried out without a breakdown into the preceding ketone being necessary. The compound that is separated remains the same and can be recycled into the separation process.
The compounds which can be racemized using the present process of the invention include any nitrile in which a quaternary asymmetric carbon atom contains both the nitrile group and an acylamino group. Such compounds are usually made using a Strecker reaction to ketones; this reaction consists in a condensation with ammonium cyanide, with formation of the aminonitrile, whereupon the aminonitrile is then acylated with an acid anhydride. The racemates generated in this way are separated by chemical methods or by direct crystallization.
As examples of compounds which can be used, there may be mentioned: α-phenyl-α-acetaminopropionitrile, α-benzyl-α-acetaminopropionitrile, 1-cyano-1-acetaminocyclohexane (obtained from cyclohexanone), α- Imidazolylmethyl-α-acetamino-lower-alkyl-nitriles, α-5-hydroxy-3-indolylmethyl-α-acetamino-lower-alkyl-nitriles and the like.
Any carboxy-carboxylic acid-acyl group, such as lower alkanoyl, lower alkenoyl, benzoyl and substituted benzoyl, such as chloro- and bromobenzoyl, toluyl, dimethylbenzoyl, halogenated alkanoyl, such as monochloroacetyl, dichloroacetyl, can be used as acyl group on the acylamino substituent. Trichloroacetyl, trifluoroacetyl and phenyl-lower-alkanoyl such as phenylacetyl. The nature of the acyl group is not affected by the reaction except in the case where substituents are added which are sensitive to the base. Such substituents must therefore be absent.
The present process according to the invention can in particular be applied to compounds of the α-acylamino-α-substituted-benzyl-lower-alkyl-nitrile type of the structure:
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are used in which structure R1 is a lower alkyl, R2 is lower alkanoyl, lower alkenoyl, benzoyl, chlorobenzoyl, bromobenzoyl, toluyl, dimethylbenzoyl, halo-lower alkanoyl, dihalo-lower-alkanoyl, trihalo-lower-alkanoyl or phenyl is lower alkanoyl. R3 and R4 can be hydrogen, methyl or together, if R30 and R40 are in the ortho position to one another, methylene, X stands for lower alkyl, halogen or trifluoromethyl, a for 1 or 2 and b for 0 or 1.
The most important compounds useful for the present inventive method are compounds of the structural formula: present
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in which R1, R9, R3 and R4 mean the same as stated above.
These compounds are important because they are formed as intermediates in the synthesis of α-methyl-3,4-dioxyphenylalanine, which intermediates can easily be separated from one another using a direct separation process. The present process according to the invention can in this case serve as a supplementary process to the abovementioned process in that the undesired D isomer is recycled directly for separation after it has been subjected to racemization into the DL form.
To prevent the accumulation of the undesired D-isome in the production of the commercial antihypertensive agent, there is an immediate need for a good technically feasible process, this D-isomer becoming more important as a result of the process according to the invention.
The present inventive process is carried out in such a way that the enantiomorph which is to be racemized is treated with a base which is capable of removing the hydrogen from an amide nitrogen. This process can be accomplished in a solvent or in a melt of the material to be racemized. It can take place at temperatures from the surrounding temperature up to very high temperatures. The result of the raceization is a function of the combination of the various process variables such as time, temperature, concentration of the acylaminonitrile, use and nature of the catalyst, etc.
This result seems to result from the competition between reactions on which the duration of contact with the catalytic converter has an important influence on the expected yield. It is this competition between the desired racemization and possible decomposition that makes it desirable to carry out this process at higher temperatures and short reaction times. Temperatures greater than 100 ° C. are preferred, those of 140 ° C. and up, limited only by the boiling points of the solvents or the pressure used, being the most expedient.
The time is then shortened to a few minutes for complete racemization with minimal decomposition. A much longer time is required at lower temperatures than at the preferred temperature of 190 C.
At room temperature, the L-α-acetamido-α-vanillyl propionitrile in dimethyl sulfoxide is racemized to the extent of 12% within 16 hours with the aid of sodium hydride, but completely at 190 ° C. in just a few minutes. The catalysts with which the racemization takes place in the process according to the invention are sufficiently strong bases in their alkalinity that they extract a proton from an amide nitrogen.
In general, these bases are those whose cations are alkali or alkaline earth metal ions or quaternary ammonium ions. The anion can be hydroxyl, carbonate, cyanide, hydride or phenoxide; z. B. if sodium hydride is added to D-α-methyl-α-vanillylpropionitrile in solution, hydrogen is evolved in the cold and the sodium phenolate salt of aminonitrile is formed, which solution racemizes immediately after heating. The anion advantageously consists of cyanide, since the mass action of the cyanide ion shifts the equilibrium of the above equation to the left.
If other anions are used, the yields are lower because decomposition, probably through endacylation of the amide, takes place. As a result, in cases of such anions, only limited amounts, that is less than 0.6 moles, of such catalysts should be used in order to reduce the possibility of such a decomposition, whether such a limitation is of minor importance with the cyanides. The catalysts that can be used in this way are mainly the cyanides, hydroxides, hydrides and carbonates of the alkali and alkaline earth metals.
For example, compounds such as sodium cyanide, sodium hydride, sodium carbonate, potassium cyanide, potassium hydride, potassium carbonate, lithium cyanide, rubidium cyanide, cesium cyanide and the like can be used. These also include the cyanides of a quaternary ammonium compound, especially the cyanides of the very basic tetraalkylammonium compounds, such as. B. tetraethyl ammonium cyanide. A particularly advantageous catalyst is an alkali metal cyanide, such as sodium cyanide. The catalyst is used in amounts of at least 0.01 moles per mole of acylaminonitriles present.
The advantageous amounts are in the range from 0.4 to 0.6 moles per mole of the nitrile, usually 0.5 moles are used.
Although a solvent is preferred, the racemization process according to the invention can also be carried out in a melt of the acylaminonitrile to be racemized. The temperature is much more important than the presence or absence of the solvent; on the other hand, the use of the solvent allows suitable and desired temperatures to be achieved. In addition, certain solvents, such as sulphoxides, have the property of dissolving the catalyst and in this way allow the reaction participants to come into closer contact.
The solvents are also known to facilitate removal of the proton under non-stereospecific conditions. For these reasons, the solvents are very preferred. However, these must be free of hydroxyl groups. Conventional solvents can thus be defined as high-boiling, non-hydroxylated, diacylaminonitrile-dissolving solvents. In particular, the di-lower alkyl sulfoxides, such as dimethyl sulfoxide, methyl ethyl sulfoxide, diethyl sulfoxide, dipropyl sulfoxide, dibutyl sulfoxide, and the like are preferred.
However, other sulfoxides which are liquid at the reaction temperature, such as methylphenyl sulfoxide, ditolyl sulfoxide, diallyl sulfoxide and the like, can also be used. If the sulfoxide is a solid at room temperature, it need only be of a sufficiently low melting point to be a liquid at the higher temperatures used in this reaction. The acylaminonitrile is preferably used in such a concentration that more than 2 units of volume of the solvent of the unit weight of the nitrile are present in the solution.
By volume unit and weight unit, such a comparative ratio as ml to g is meant, the volume unit being defined as the volume filled by one weight unit of water. The concentration of the acylaminonitrile in the solvent is expediently about 4 units by volume per unit weight of the nitrile. Other solvents such as dimethylformamide, diethylene glycol methyl ether and the like can also be used when carrying out the process according to the invention.
In general, the exclusion of air when carrying out the process according to the invention is desirable. In those cases where the oxyphenyl radicals are present, such as special compounds used in the present fiction, according to the method, namely in dioxybenzoyl or vanillylacyl aminonitrile, it is advantageous to work with exclusion of air in order to decompose the materials to be racemized by oxidation prevent. The best way to seal off air is to pass nitrogen through the reaction vessel, thereby displacing the air and then carrying out the reaction under nitrogen.
<I> Example 1 </I> Nitrogen is bubbled through a slurry of 1 g of D-α-acetamino-α-vanillylpropionitrile and 100 mg of sodium cyanide in 4 ml of dimethyl sulfoxide. The stirred mixture is then quickly brought to the reflux temperature of 194 ° C., the dissolved salts remaining below the boiling point, heated using an oil heating bath at 200 ° C. in one minute and held at this boiling point for 3 minutes. During this time, all of the solids will dissolve and a light yellow solution will be obtained. The reaction mixture is then removed from the oil bath and quickly cooled in an ice bath to a temperature of 60 to 70 ° C. within about a minute.
The excess dimethyl sulfoxide is evaporated off in a vacuum within 1 to 2 minutes in a water bath at 60 to 70 C.
The brown viscous syrup obtained is then, with the addition of 10 ml of a 0.6N HCl, quenched to O'C with stirring. The temperature of the quenched mixture is then kept at 5 to 10 C. Great attention must be paid to the hydrogen cyanide that develops during this reaction. While stirring at 5 C for 30 minutes, the product crystallizes. This is then filtered and washed in succession with twice 1 ml of water at 0 to 5 C and twice with 5 ml of cold, secondary butanol. There are 916 mg, in 91.6% from booty, of racemic N-acetylaminonitrile with F 171 to 176 C obtained. The phase solubility analysis shows that this body has a degree of purity of 96 to 97%.
<I> Example 2 </I> The procedure of Example 1 is repeated using D-α-acetamino-α-veratrylpropionitrile with F-142 to 143 C, D-α-acetamino-α -3,4-di-hydroxy-benzylpropionitrile with F-189 to 192 C, D-α-acetamino-α-vanillylbutyronitrile, D-α-acetamino-α-vanillylvaleronitrile instead of D-α-acetamino- α
vanillyl propionitrile and D-α-acetamino-α-piperonylpropionitrile, which were obtained by compounds by dissolving the corresponding racemates and which were produced by the action of acetic anhydride on the corresponding amino nitriles. The products obtained were essentially completely racemized; one received z. B. DL-α-acetamino-α-vera-trylpropionitrile with F-139 to 144 C and DL-α-acetamino-α -3,4-dihydroxy-benzylpropionitrile with F 202 to 204 C.
<I> Example 3 </I> The procedure of Example 1 is repeated using D-α-propionamido-α-vanillylpropionitrile, D-α-butyramido-α-vanillylpropionitrile, D-α-valeramido- α-vanillylpropionitrile, D-α-acrylamido-α-vanillylpropionitrile, D-α-benzamido-α-vanillylpropionitrile, D-α-p-chlorobenzamido-α-vanillylpropionitrile, D-α -— Bromobenzamido-α-vanillylpropionitrile, D-α-p-tolamido-α-vanillylpropionitrile, D-α-2,4-dimethylbenzamido-α-vanillylpropionitrile, D-α-chloroacetamino-α-vanillylpropionitrile -α-dichloroacetamino-α-vanillylpropionitrile, D-α-trichloroacetamino-α-vanillylpropionitrile, D-α-trifluoroacetamino-α-vanillylpropionitrile and D-α-phenylacetamino-α
vanillylpropionitrile instead of the nitriles used in that example, the former compounds being obtained by the action of the appropriate acetic anhydride or of DL-α-amino-α-vanillylpropionitrile and subsequent separation. The products were much racist.
<I> Example 4 </I> The procedure described in Example 1 is repeated using D-α-phenyl-D-α-acet-aminopropionitrile from acetophenone; of D-α-benzyl-α-acetaminopropionitrile from methylbenzyl ketone; of L-1-cyano-1-acetaminocyclohexane from cyclohexanone; of α-4-imidazolylmethyl-α-acetaminopropionitrile from 4-imidazolylacetone and of α-5-hydroxy-3-indolyl-methyl-α-acetaminopropionitrile from 5-oxy-3-indolylacetone instead of that used in that example Nitrile.
The products obtained were essentially racemized. From the above-mentioned D-α-benzyl-α-acetaminopropionitrile with F - 171-173 C, the racemate with F - 141-143 C was obtained. In addition to the above-mentioned compounds, D-α-p-methoxybenzyl - a - acet-amino-propionitrile with F-145 C of the one crystalline form and with F-161 C of the second crystalline form into the corresponding racemate with F-113 to 117 C and D-α-p-hydroxybenzyl-α - acetaminopropionitrile converted at 214-216 C into the corresponding racemate with F -117-178 C.
<I> Example 5 </I> The process described in Example 1 was repeated using potassium cyanide instead of sodium cyanide. The desired practically 100% (99.7%) racemization of the acetaminonitrile was achieved with a 90% yield.
<I> Example 6 </I> When carrying out the process described in Example 1 and using sodium hydride instead of sodium cyanide, an 82% yield of the practically 100% racemate was obtained.
When using sodium carbonate instead of sodium cyanide, an 80% yield of practically 100% racemate was achieved. <I> Example 7 </I> The procedure described in Example 1 is repeated using twice the amount of sodium cyanide. Complete racemization was found. The yield of the purified product after removal of the colored by-products was 85% of practically 100% racemate.
If only half the amount of sodium cyanide used in Example 1 is used, the racemization is only 91.6% with an 86% yield. <I> Example 8 </I> The process of Example 1 is repeated using half the volume of dimethyl sulfoxide. The yield of racemized product is 91.6% of practically 100% racemate.
<I> Example 9 </I> The process described in Example 1 is repeated using diethyl sulfoxide, di-butyl sulfoxide and diphenyl sulfoxide instead of dimethyl sulfoxide. In the case of diphenyl sulfoxide, the mixture is heated to 80 ° C. while nitrogen is bubbled through in order to obtain the mixture in the liquid state. There is a substantial racialization.
<I> Example 10 </I> Nitrogen is bubbled through a mixture of 1.0 g of D-acetamido-α-vanillylpropionitrile and 100 mg of sodium cyanide in 4 ml of dimethylformamide and the mixture is heated to reflux temperature, that is about 155 ° C heated for 10 minutes. The solvent is then removed in vacuo and the product crystallizes out by stirring the remaining oil with 10 ml of 0.6N HCl. The precipitate is filtered off, washed with water and cold isopropanol and gives 940 mg of a solid with F - 180-197 C an optical purity of 70%, i. H. a 30% racemization.
If the above procedure is repeated and using 4 ml of dimethyl ether of diethylene glycol instead of dimethylformamide, 938 mg of F - 190-198 C with an optical purity of 85%, that is a 15% racemization, are obtained.
<I> Example 11 </I> A mixture of 2 g of D-α-acetamido-α-vanillyl propionitrile and 200 mg of sodium cyanide are ground to a powder in a mortar. The mixture is then flushed well with nitrogen and then placed in an oil bath preheated to 210.degree. In this way, the mixture gradually melts and turns dark over a period of 5 minutes. The melt is then cooled and triturated with 20 ml of 0.6N HCl. The dark brown solid obtained in this way is filtered, washed with 0.6N HCl and then with water and dried. 1.7 g of F-164-174 C are obtained.
The material was recrystallized successively from methanol and isopropanol to give 0.98 g with F - 175-197 C and an optical purity of 55%, i.e. H. a 45% racemization.