Verfahren zur Racemisierung organischer Nitrile Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Racemisierung organischer Nitrile, die ein quater näres asymmetrisches Kohlenstoffatom, enthaltend die Nitrilgruppe und eine Acylaminogruppe, deren Acyl- rest der Rest einer Carbonsäure ist, aufweisen.
Die Entwicklung von α-Methyl-3,4-dioxy-phenyl- alanin zu einem wichtigen neuen antihypertensiven Heil mittel hat gewisse neue Verbesserungen in seiner Chemie notwendig gemacht. Dieses antihypertensive Mittel wird mit Hilfe eines 4- oder 5-Stufen-Herstellungsverfahrens erhalten und dann in seine optisch aktiven Isomere zerlegt, nachdem die antihypertensive Wirkung nur der L-Form eigen ist. Dies führt zu einer Anreicherung der unbrauchbaren D-Form. Es wurden viele Versuche zur Auffindung eines Verfahrens der Regenerierung der D- Form oder ihrer Racemisierung in die L-Form durch geführt, um dieselbe gleichfalls verwenden zu können.
Diese Verfahren erforderten bis jetzt eine Rückbildung der D-Verbindung zu einem Zwischenprodukt, so dass dasselbe in das Verfahren wieder recycliert werden kann, nachdem kein praktisch durchführbarer Weg der direkten Racemisierung der Aminosäure gefunden wer den konnte. Neuerdings wurde ein Verfahren zur Her stellung der L -Form entwickelt, welches Verfahren auf der Trennung in die optisch aktiven Isomere in der Aminonitrilstufe, durch Bildung der N-Acyl- derivate beruht. Obwohl dieses Verfahren die Recyclie- rung der D-Form erlaubt, muss diese Recyclierung durch eine Regenerierung des Ausgangsketons, mit Hilfe eines Abbaus und einer Resynthese des Aminonitrils erfolgen.
Sämtliche diese genannten Verfahren zur Wiedergewin nung der unbenützbaren D -Form machten den Abbau zur notwendigen Verfahrensstufe.
Ähnliche Probleme kommen mit anderen bei der Herstellung von α-substituierten α-Aminosäuren ver wendeten tertiären Aminonitrilen wie α-Methyl-5-oxy- tryptophan, α-Methylhistidin, α-Methyltryptophan und ähnlichen vor. Deshalb entstand für ein gutes Racemi- sierungsverfahren eines α-Aminonitril die Notwendigkeit, einen quaternären Kohlenstoff in der α-Stellung zu haben.
Letztens wurde festgestellt, dass die Racemisierung von α-Aminosäuren und ihrer Derivate leicht erfolgt, falls die α-Aminosäure einen Wasserstoff am α-Kohlen- stoff gebunden hat. Die Racemisierung kann dann auf dem Wege einer Enolisierung oder einer ähnlichen ungesättigten Form erhalten werden. Bis jetzt wurde als unmöglich gehalten, einen quaternären Kohlenstoff zu racemisieren, nachdem dieser eine solche Doppelbin dung, ohne dass die Spaltung des Moleküls verhindert wird, nicht bilden kann. Die Lösung des oben ge nannten Problems stand bis vor kurzem offen.
Es wurde nun gefunden, dass es möglich ist, ein Nitril, in welchem sowohl die α-Acylaminogruppe als auch die Nitrilgruppe Substituenten eines quaternären asymmetrischen Kohlenstoffatoms sind, insbesondere die a - Acylamino-α-niederalkyl - methoxyphenylpropio- nitrile und höhere Alkylnitrile zu racemisieren, falls diese Verbindung mit mindestens 0,01 Molen pro Mol Nitril einer Base, die fähig ist, ein Wasserstoff von einem Amidstickstoff zu entfernen, behandelt wird. Solche Katalysatoren sind hauptsächlich die Cyanide, Hydride und Carbonate von Alkalimetallen oder die Cyanide von quaternären Ammoniumverbindungen.
Es ist somit sehr unerwartet und beispiellos, dass ein quaternäres asymmetrisches Kohlenstoffatom, an dem nur Stickstoff oder Kohlenstoff gebunden ist, ohne Schwierigkeiten racemisiert werden kann. Eine mög liche Erklärung besteht darin, dass sich das Cyanidion, unter gleichzeitiger Bildung einer Doppelbindung am Stickstoff, separiert und das Cyanidion sich wieder vereinigt. Diese Erklärung ist besonders durch die Tat sache begründet, dass die wirksamen Katalysatoren jene Basen sind, die fähig sind, ein Wasserstoff aus einem Amidstickstoff zu extrahieren.
Es sind aber auch andere Reaktionsmechanismen möglich, und es wird hier nicht versucht, sich an irgendeiner theoretischen Erklärung dieser oben genannten Reaktion festzusetzen. Ein Vorteil des vorliegenden erfindungsgemässen Herstellungsverfahrens besteht darin, dass es erlaubt, die unerwünschten Enantiomorphe in die Synthese der Aminosäuren, unter minimalen Auflagen, zu recyclieren.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemässen Ver fahrens besteht darin, dass die Recyclierung des uner wünschten Enantiomorphs durchgeführt werden kann, ohne dass dabei ein Abbau in das vorangehende Keton erforderlich ist. Die Verbindung, welche getrennt wird, bleibt dieselbe und kann in das Trennungsverfahren recycliert werden.
Die Verbindungen, welche mit Hilfe des vorliegen den erfindungsgemässen Verfahrens racemisiert werden können, umfassen jegliches Nitril, in welchem ein quaternäres asymmetrisches Kohlenstoffatom sowohl die Nitrilgruppe als auch eine Acylaminogruppe ent hält. Solche Verbindungen werden normalerweise mit Hilfe einer Strecker-Reaktion auf Ketone hergestellt; diese Reaktion besteht in einer Kondensation mit Am- moniumcyanid, unter Bildung des Aminonitrils, worauf dann das Aminonitril mit einem Säureanhydrid acyliert wird. Die so erzeugten Racemate werden durch chemi sche Methoden oder durch direktes Kristallisieren ge trennt.
Als Beispiele von Verbindungen, welche ver wendet werden können, sind zu erwähnen: α-Phenyl-α-acetaminopropionitril, a-Benzyl-α-acetaminopropionitril, 1-Cyano-1-acetaminocyclohexan (erhalten aus Cyclohexanon), α-Imidazolylmethyl-α-acetamino-nieder-alkyl-nitrile, α-5-Hydroxy-3-indolylmethyl-α-acetamino-nieder- alkyl-nitrile und ähnliche.
Als Acylgruppe am Acylamino-Substituenten kann jede Carboxy-carbonsäure-acylgruppe, wie Nieder- alkanoyl- Nieder-alkenoyl, Benzoyl und substituiertes Benzoyl, wie Chlor- und Brombenzoyl, Toluyl, Di- methylbenzoyl, halogeniertes Alkanoyl, wie Monochlor- acetyl, Dichloroacetyl, Trichloroacetyl, Trifluoracetyl und Phenyl-niedriges-alkanoyl, wie Phenylacetyl, sein. Die Natur der Acylgruppe wird nicht durch die Reaktion beeinflusst, ausgenommen im Falle, wo Substituenten zugefügt werden, die gegenüber der Base empfindlich sind. Solche Substituenten müssen deshalb abwesend sein.
Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren kann insbesondere auf Verbindungen vom Typus der a-Acyl- amino-α-substituierten-benzyl - nieder - alkyl - nitrile der Struktur:
EMI0002.0016
angewendet werden, in welcher Struktur R1 ein Nieder alkyl, R2 Nieder-alkanoyl, Nieder-alkenoyl, Benzoyl, Chlorbenzoyl, Brombenzoyl, Toluyl, Dimethylbenzoyl, Halogen-nieder-alkanoyl, Dihalogen - nieder - alkanoyl, Trihalogen-nieder-alkanoyl oder Phenyl-nieder-alkanoyl ist. R3 und R4 können Wasserstoff, Methyl oder zu sammen, falls R30 und R40 zueinander in der Ortho- Stellung stehen, Methylen sein, X steht für Nieder-alkyl, Halogen oder Trifluormethyl, a für 1 oder 2 und b für 0 oder 1.
Die wichtigsten für das vorliegende erfindungs- gemässe Verfahren nützlichen Verbindungen sind Ver bindungen der Strukturformel: vor liegende
EMI0002.0021
in welchen R1, R9, R3 und R4 dasselbe bedeuten wie oben angeführt.
Diese Verbindungen sind deshalb wich tig, da sie sich als Zwischenprodukte bei der Synthese von a - Methyl-3,4 - dioxyphenylalanin bilden, welche Zwischenprodukte leicht mit Hilfe eines direkten Tren nungsverfahrens voneinander getrennt werden können. Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren kann in diesem Fall als Ergänzungsverfahren zum oben ge nannten Verfahren dienen, indem das unerwünschte D- Isomer direkt zur Trennung, nachdem es der Racemie- rung in die DL-Form unterworfen wurde, recycliert wird.
Zur Verhinderung der Anreicherung des uner wünschten D-Isomes bei der Herstellung des kom merziellen antihypertensiven Mittels besteht ein unmit telbarer Bedarf eines guten technisch durchführbaren Verfahrens, wobei dieses D-Isomer durch das erfindungsgemässe Verfahren an grösser Be deutung gewinnt.
Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren wird so durchgeführt, dass man das Enantiomorph, welches racemisiert werden soll, mit einer Base, die fähig ist, den Wasserstoff aus einem Amidstickstoff zu entfernen, behandelt. Dieses Verfahren kann in einem Lösungs mittel oder in einer Schmelze des zu racemisierenden Materials bewerkstelligt werden. Es kann bei Tempera turen von der umgebenden Temperatur bis zu ganz hohen Temperaturen erfolgen. Das Ergebnis der Race- misierung ist eine Funktion der Kombination der ver schiedenen Verfahrensvariablen, wie Zeit, Temperatur, Konzentration des Acylaminonitrils, Verwendung und Natur des Katalysators usw.
Dieses Ergebnis scheint aus dem Wettkampf zwischen Reaktionen hervorzu gehen, auf welche die Berührungsdauer des Kataly sators einen wichtigen Einfluss, im Hinblick auf den er warteten Ertrag, hat. Es ist dieser Wettkampf zwischen der gewünschten Racemisierung und einer möglichen Zersetzung, welcher es wünschenswert macht, dieses Verfahren bei höheren Temperaturen und kurzen Re aktionszeiten durchzuführen. Temperaturen, die grösser sind als 100 C, werden bevorzugt, wobei die von 140 C aufwärts, begrenzt nur durch die Siedepunkte der Lösungsmittel oder durch den verwendeten Druck, die zweckmässigsten sind.
Die Zeit wird dann zur voll ständigen Racemisierung unter einer minimalen Zer setzung auf wenige Minuten abgekürzt. Bei niedrigeren Temperaturen ist eine viel längere Zeit notwendig als bei der bevorzugten Temperatur von I90 C.
Bei Zimmertemperatur wird das L-α-Acetamido-α-vanillyl- propionitril in Dimethylsulfoxyd mit Hilfe von Natrium- hydrid innerhalb von 16 Stunden zu 12 %, aber voll ständig bei 190 C in nur wenigen Minuten racemisiert. Die Katalysatoren, mit Hilfe welcher die Racemisierung im erfindungsgemässen Verfahren erfolgt, sind in der AIkaIinität genug starke Basen, damit dieselben ein Proton aus einem Amidstickstoff extrahieren.
Im all gemeinen sind diese Basen, deren Kationen Alkali- oder Erdalkalimetallionen oder quaternäre Ammonium ionen sind. Das Anion kann Hydroxyl, Carbonat, Cyanid, Hydrid oder auch Phenoxyd sein; z. B. falls Natriumhydrid zu D-α-Methyl-α-vanillylpropionitril in Lösung zugefügt wird, entwickelt sich in der Kälte Wasserstoff, und es bildet sich das Natriumphenolat- salz des Aminonitrils, welche Lösung nach Erhitzen gleich racemisiert. Vorteilhafterweise besteht das An ion aus Cyanid, da die Massenwirkung des Cyanid- ions das Gleichgewicht der oben genannten Gleichung nach links verschiebt.
Falls andere Anione benützt werden, sind die Ertragnisse kleiner, da eine Zersetzung, wahrscheinlich durch Endacylierung des Amids, statt findet. Infolgedessen sollen in Fällen solcher Anione nur begrenzte Mengen, das ist weniger als 0,6 Mole, solcher Katalysatoren verwendet werden, um die Mög lichkeit einer solchen Zersetzung herabzusetzen, ob schon mit den Cyaniden eine solche Begrenzung von kleinrer Bedeutung ist. Die so verwendbaren Katalysa toren sind vor allem die Cyanide, Hydroxyde, Hydride und Carbonate der Alkali- und Erdalkalimetalle.
Zum Beispiel können Verbindungen wie Natriumcyanid, Na- triumhydrid, Natriumcarbonat, Kaliumcyanid, Kalium- hydrid, Kaliumcarbonat, Lithiumcyanid, Rubidium- cyanid, Cesiumcyanid und ähnliche benützt werden. Diese umfassen auch die Cyanide einer quaternären Ammoniumverbindung, insbesondere die Cyanide der sehr basischen Tetraalkyl-ammonium-Verbindungen, wie z. B. Tetraäthyl-ammonium-cyanid. Besonders vorteil haft als Katalysator ist ein Alkalicyanid, wie Natrium cyanid. Der Katalysator wird in Mengen von mindestens 0,01 Molen pro Mol der anwesenden Acylaminonitrile verwendet.
Die vorteilhaften Mengen bewegen sich im Rahmen von 0,4 bis 0,6 Molen pro Mol des Nitrils, üblicherweise werden 0,5 Mole verwendet.
Obschon ein Lösungsmittel bevorzugt wird, kann das erfindungsgemässe Racemisierungsverfahren gleich falls in einer Schmelze des zu racemisierenden Acyl- aminonitrils erfolgen. Die Temperatur ist viel wichtiger als die Anwesenheit oder Abwesenheit des Lösungsmit tels; dagegen erlaubt die Verwendung der Lösungsmittel die Erreichung von passenden und gewünschten Tempera turen. Überdies haben gewisse Lösungsmittel, wie Sulf- oxyde, die Eigenschaft, den Katalysator zu lösen und er lauben auf diese Weise eine innigere Berührung der Re aktionsteilnehmer.
Die Lösungsmittel sind auch bekannt dafür, dass sie eine Entfernung des Protons, unter nicht stereospezifischen Bedingungen, erleichtern. Aus diesen Gründen werden die Lösungsmittel sehr bevorzugt. Diese müssen aber frei von Hydroxylgruppen sein. übliche Lösungsmittel können somit als hochsiedende, nicht hydroxylierte, Diacylaminonitrile lösende Lösungsmittel definiert werden. Insbesondere werden die Di-nieder- alkylsulfoxyde, wie Dimethylsulfoxyd, Methyläthylsulf- oxyd, Diäthylsulfoxyd, Dipropylsulfoxyd, Dibutylsulf- oxyd, und ähnliche bevorzugt.
Es können aber auch andere Sulfoxyde, welche bei der Reaktionstemperatur flüssig sind, wie Methylphenylsulfoxyd, Ditolylsulfoxyd, Diallylsulfoxyd und ähnliche, verwendet werden. Falls das Sulfoxyd bei Zimmertemperatur ein Feststoff ist, braucht er nur einen genügend tiefen Schmelzpunkt zu haben, damit er bei in dieser Reaktion verwendeten höheren Temperaturen ein Flüssigkeit ist. Das Acyl- aminonitril wird vorzugsweise in solch einer Konzen tration benützt, dass in der Lösung mehr als 2 Volum- einheiten des Lösungsmittels der Gewichtseinheit des Nitrils anwesend sind.
Unter Volumeinheit und Ge- wichtseinheit wird hier solch ein Vergleichsverhältnis wie ml zu g gemeint, wobei die Volumeinheit als das durch eine Gewichtseinheit von Wasser ausgefüllte Volumen definiert wird. Zweckmässigerweise beträgt die Konzentration des Acylaminonitrils im Lösungsmittel etwa 4 Volumeinheiten pro Gewichtseinheit des Nitrils. Andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Diäthy- lenglykolmethyläther und ähnliche können gleichfalls bei der Durchführung des erfindungsgemässen Ver fahrens Verwendung finden.
Im allgemeinen ist der Ausschluss von Luft bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens er wünscht. In jenen Fällen, wo die Oxyphenylradikale anwesend sind, wie in im vorliegenden erfindungs gemässen Verfahren verwendeten besonderen Verbin dungen, nämlich bei Dioxybenzoyl oder Vanillylacyl- aminonitril, ist es von Vorteil, bei Luftabschluss zu arbeiten, um eine Zersetzung der zu racemisierenden Materialien durch Oxydation zu verhindern. Der Luft abschluss wird am besten so bewerkstelligt, dass man durch das Reaktionsgefäss Stickstoff durchleitet, so die Luft verdrängt und dann die Reaktion unter Stickstoff durchführt.
<I>Beispiel 1</I> Durch eine Aufschlämmung von 1 g D-α-acetamino- α-vanillylpropionitril und 100 mg Natriumcyanid in 4 ml Dimethylsulfoxyd wird Stickstoff durchgeleitet. Das gerührte Gemisch wird dann schnell auf die Rück flusstemperatur von 194 C gebracht, wobei die ge lösten Salze unter dem Siedepunkt bleiben, unter Ver wendung eines Ölheizbades bei 200 C in einer Minute erhitzt und bei diesem Siedepunkt während 3 Minuten gehalten. Während dieser Zeitspanne lösen sich sämt liche Feststoffe auf, und man erhält eine hellgelbe Lösung. Das Reaktionsgemisch wird dann vom Öl bad abgenommen und schnell in einem Eisbad auf eine Temperatur von 60 bis 70 C, etwa innerhalb einer Minute, gekühlt.
Der Überschuss an Dimethylsulfoxyd wird im Vakuum innerhalb 1 bis 2 Minuten in einem Wasserbad von 60 bis 70 C abgedampft.
Der erhaltene braune viskose Sirup wird dann, unter Zugabe von 10 ml einer 0,6n HCl, auf O' C unter Rühren abgeschreckt. Die Temperatur des abge schreckten Gemisches wird dann bei 5 bis 10 C ge halten. Auf den sich bei dieser Reaktion entwickelnden Cyanwasserstoff muss sehr geachtet werden. Während des Rührens bei 5 C während 30 Minuten kristallisiert das Produkt. Dieses wird dann filtriert und nachein ander mit zweimal 1 ml Wasser von 0 bis 5 C und zweimal mit 5 ml kaltem, sekundärem Butanol ge waschen. Es werden dabei 916 mg, in 91,6 % iger Aus beute, an racemischem N-Acetylaminonitril mit F 171 bis 176 C, gewonnen. Die Phasenlöslichkeits analyse zeigt an, dass dieser Körper einen Reinheits grad von 96 bis 97 % hat.
<I>Beispiel 2</I> Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, unter Verwendung von D-α-Acetamino-α-veratrylpropio- nitril mit F- 142 bis 143 C, D-α-Acetamino-α-3,4-di- hydroxy-benzylpropionitril mit F - 189 bis 192 C, D-α-Acetamino-α-vanillylbutyronitril, D-α-Acetamino-α- vanillylvaleronitril statt von D-α-Acetamino-α
-vanillyl- propionitril und D-a-Acetamino-a-piperonylpropionitril, welche durch Verbindungen erhalten wurden, durch Auflösen der entsprechenden Racemate und welche durch Einwirkung von Essigsäureanhydrid auf die ent- sprechenden Aminonitrile hergestellt wurden. Die ge wonnenen Produkte waren im wesentlichen vollständig racemisiert; man erhielt z. B. DL-α-Acetamino-α-vera- trylpropionitril mit F - 139 bis 144 C und DL-α- Acetamino-α-3,4-dihydroxy-benzylpropionitril mit F 202 bis 204 C.
<I>Beispiel 3</I> Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt unter Verwendung von D-α-Propionamido-α-vanillylpropionitril, D-α-Butyramido-α-vanillylpropionitril, D-α-Valeramido-α-vanillylpropionitril, D-α-Acrylamido-α-vanillylpropionitril, D-α-Benzamido-α-vanillylpropionitril, D-α-p-Chlorbenzamido-α-vanillylpropionitril, D-α-o-Brombenzamido-α-vanillylpropionitril, D-α-p-Tolamido-α-vanillylpropionitril, D-α-2,4-Dimethylbenzamido-α-vanillylpropionitril, D-α-Chloracetamino-α-vanillylpropionitril, D-α-Dichloracetamino-α-vanillylpropionitril, D-α-Trichloroacetamino-α-vanillylpropionitril, D-α-Trifluoroacetamino-α-vanillylpropionitril und D-α-Phenylacetamino-α
-vanillylpropionitril statt der in jenem Beispiel verwendeten Nitrile, wobei die ersteren Verbindungen durch Einwirkung des ent sprechenden Essigsäureanhydrids oder von DL-α-Amino- α-vanillylpropionitril und nachfolgender Trennung er halten wurden. Die Produkte waren wesentlich race- misiert.
<I>Beispiel 4</I> Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt unter Verwendung von D-α-Phenyl-D-α-acet- aminopropionitril aus Acetophenon; von D-α-Benzyl-α- acetaminopropionitril aus Methylbenzylketon; von L-1- Cyano-l-acetaminocyclohexan aus Cyclohexanon; von α-4-Imidazolylmethyl - a - acetaminopropionitril aus 4- Imidazolylaceton und von α-5-Hydroxy-3-indolyl-me- thyl-α-acetaminopropionitril aus 5-Oxy-3-indolylaceton statt des in jenem Beispiel verwendeten Nitrils.
Die er haltenen Produkte waren im wesentlichen racemisiert. Aus dem oben angeführten D-α-Benzyl-α-acetamino- propionitril mit F - 171-173 C erhielt man das Racemat mit F - 141-143 C. Ausser oben genannten Verbindungen wurden D-α-p-Methoxybenzyl - a - acet- amino-propionitril mit F- 145 C der einen kristallinen Form und mit F - 161 C der zweiten kristallinen Form in das entsprechende Racemat mit F - 113 bis 117 C und D-α-p-Hydroxybenzyl-α-acetaminopropio- nitril mit 214-216 C in das entsprechende Racemat mit F -117-178 C überführt.
<I>Beispiel 5</I> Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von Kaliumcyanid statt des Natrium- cyanids wiederholt. Dabei wurde die gewünschte prak tisch 100%ige (99,7 % ige) Racemisierung des Acet- aminonitrils mit einer 90 % igen Ausbeute erzielt.
<I>Beispiel 6</I> Bei Durchführung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und unter Verwendung von Natriumhydrid statt des Natriumcyanids erhielt man eine 82 % ige Aus beute des praktisch 100 % igen Racemats.
Bei Verwendung von Natriumcarbonat statt von Natriumcyanid wurde eine 80%ige Ausbeute an prak tisch 100 % igem Racemat erreicht. <I>Beispiel 7</I> Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt unter Verwendung der zweifachen Menge an Natriumcyanid. Es wurde eine vollständige Racemisie- rung festgestellt. Die Ausbeute des gereinigten Pro duktes nach Entfernung der gefärbten Nebenprodukte betrug 85% an praktisch 100%igem Racemat.
Bei Verwendung einer nur halben Menge der in Beispiel 1 verwendeten Menge von Natriumcyanid ist die Racemisierung nur 91,6% bei 86%iger Ausbeute. <I>Beispiel 8</I> Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt unter Verwendung des halben Volumens an Dimethyl- sulfoxyd. Die Ausbeute an racemisiertem Produkt ist 91,6% an praktisch 100%igem Racemat.
<I>Beispiel 9</I> Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt unter Verwendung von Diäthylsulfoxyd, Di- butylsulfoxyd und Diphenylsulfoxyd statt von Dimethyl- sulfoxyd. Im Falle von Diphenylsulfoxyd wird das Gemisch auf 80 C erhitzt, währenddem Stickstoff durchgeleitet wird, um das Gemisch im flüssigen Zu stand zu erhalten. Es erfolgt eine wesentliche Race- misierung.
<I>Beispiel 10</I> Durch ein Gemisch von 1,0g D-Acetamido-α-vanil- lylpropionitril und 100 mg Natriumcyanid in 4 ml Dimethylformamid wird Stickstoff durchgeleitet und das Gemisch auf Rückflusstemperatur, das ist etwa 155 C, innerhalb von 10 Minuten erhitzt. Das Lö sungsmittel wird dann im Vakuum entfernt, und das Produkt kristallisiert durch Rühren des zurückgebliebe nen Öls mit 10 ml von 0,6n HCl aus. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser und kaltem Isopropanol ge waschen und ergibt 940 mg eines Feststoffes mit F - 180-197 C einer optischen Reinheit von 70 %, d. h. einer 30%igen Racemisierung.
Bei Wiederholung des oben angeführten Verfahrens und unter Verwendung von 4 ml des Dimethyläthers von Diäthylenglykol statt von Dimethylformamid ge langt man zu 938 mg mit F - 190-198 C einer optischen Reinheit von 85 %, das ist eine 15 % ige Racemisierung.
<I>Beispiel 11</I> Ein Gemisch von 2 g D-α-Acetamido-α-vanillyl- propionitril und 200 mg Natriumcyanid werden in einem Mörser zu Pulver verrieben. Das Gemisch wird dann gut mit Stickstoff bespült und dann in ein auf 210 C vorerhitztes Ölbad gegeben. Auf diese Weise schmilzt das Gemisch allmählich und wird innerhalb einer Zeit spanne von 5 Minuten dunkel. Die Schmelze wird dann gekühlt und mit 20 ml von 0,6n HCl zerrieben. Der so erhaltene dunkelbraune Feststoff wird filtriert, mit 0,6n HCl und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,7g mit F- 164-174 C.
Das Material wurde nacheinander aus Methanol und Isopropanol umkristallisiert und ergab 0,98g mit F - 175-197 C und einer optischen Reinheit von 55 %, d. h. einer 45 % igen Racemisierung.