Verfahren zur Herstellung von neuen Thiophen-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]- thiophen-Derivaten der allgemeinen Formel I
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und ihren Säureadditionssalzen, worin entweder RI und Re ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R und R4 je eine niedere Alkylgruppe bedouten bzw.
R3 und R4 zusammen eine Alkylenkette bilden, die durch ein Sauerstoffatom oder durch ein mit einer niederen Alkylgruppe substituiertes Stickstoffatom unterbrochen sein kann, oder R4 für eine niedere Alkylgruppe steht, und R., und Ri oder Rz zusammen eine Di-, Tri-oder Tetramethylengruppe bildet, eines von R, und R, fUr ein Wasserstoffatom, das andere für ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygnuppe steht und Z die Gruppierung-CH = CH-oder-CH2-CH2-bedeutet.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säure- additionssalzen, indem man 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on-Derivate der allgemeinen Formel II,
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worin R5, Rs und Z obige Bedeutung besitzen, mit einer magnesiumorganischen Halogen-Verbindung der allgemeinen Formel III,
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worin Rl, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt, das Reaktionsprodukt zum 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thio nhen-4-nl-Derivat cler alluemeinen Fnrmel TV
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worin RI, R ), R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert,
dieses anschliessend mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann vorteilhafterweise so ausgeführt werden, dass man die Lösung eines 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on Derivates der Formel II in einem geeigneten absoluten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, zu einer im gleichen Lösungs- mittel bereiteten magnesiumorganischen Halogen-Verbindung der allgemeinen Formel III zutropfen lässt und das Gemisch zweckmässig noch 15 bis 30 Minuten rührt bzw. erwärmt.
Als Ausgangsmaterialien der Formel II kommen beispielsweise in Betracht :
6-Chlor-oder 7-Chlor-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on,
6-Chlor-oder 7-Chlor-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on,
6-Methoxy-oder 7-Methoxy-4H-benzo [4, 5] cyclo hepta [1, 2-b] thiophen-4-on,
6-Methoxy-oder 7-Methoxy-9, 10-dihydro-4H- benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on, respektive die entsprechenden Athoxy-, Propoxy-oder Isopropoxy-Derivate.
Als magnesiumorganische Halogen-Verbindungen können beispielsweise verwendet werden : 3-Dialkylaminopropyl-magnesiumhalogenide, wie z. B.
Dimethyl-oder Diäthylaminopropylmagnesium- halogenide,
Pyrrolidino-. Piperidino-, Morpholino-oder
N-Alkyl-piperazino-propyl-magnesium-halogenide,
I-Alkyl-pyrrolidyl- (3)- oder
1-Alkyl-piperidyl- (3)-methyl-magnesiumhalogenide,
1-Alkyl-pyrrolidyl- (2)- oder
1-Alkyl-piperidyl- (2)-äthylmagnesium-halogenide, wobei als Halogenide Chloride, Bromide oder Jodide, und als Alkylreste Methyl, Athyl oder Isopropyl in Frage kommen.
Das Reaktionsprodukt wird anschliessend in der Kälte mit wässeriger Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, Diäthyläther oder Benzol, extrahiert. Das als Zwischenprodukt erhaltene 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thio- phen-4-ol-Derivat der allgemeinen Formel IV wird durch Kristallisation gereinigt und gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in geeignete Salze übergeführt oder direkt weiter verarbeitet.
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel IV können dann durch Einwirkung geeigneter wasserabspaltender Mittel die Verbindungen der allgemeinen Formel I gewonnen werden. Als wasserabspaltende Mittel können z. B. Mineralsäuren, starke organische Säu- ren, Essigsäureanhydrid, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid verwendet werden. Die Uberführung der so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze kann durch Behandeln mit organischen oder anorganischen Säuren in an sich bekannter Weise geschehen. Bevorzugte Salze sind beispielsweise die
Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate,
Acetate, Malonate, Fumarate, Maleinate, Tartrate.
Malate, Hexahydrobenzoate oder p-Toluolsulfonate.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre Salze mit pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren zeichnen sich bei geringer Toxizität durch eine starke neuroleptische und sedative Wirkung aus. So hemmen sie die spontane und durch Amphetamin-Verabreichung gesteigerte motorische Aktivität, sowie auch bedingte Fluchtreaktionen und verschiedene emotionelle Reaktionen bei Versuchstieren. Erst in höheren Dosen rufen sie einen kataleptischen Zustand hervor. Infolge dieser neuroleptischen Effekte können die Verbindungen zur Therapie verschiedenster psychischer Erkrankungen, z. B. Psychosen und Neurosen, verwendet werden.
4H-Benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on-Derivate sowie auch die entsprechenden 9, 10-Dihydro-Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu und können nach folgendem Verfahren hergestellt werden :
Man erhitzt ein in 5-oder 6-Stellung durch ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe substituiertes o-Phthalid während mehrerer Stunden in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrachlorkohlenstoff, mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart katalytischer Mengen Dibenzoylperoxyd und erhitzt das entsprechende 3-Brom-phthalid-Derivat mit Wasser, wobei das entsprechende Phthalaldehydsäure Derivat entsteht.
Anschliessend kondensiert man das Phthalaldehydsäure-Derivat in einem geeigneten wasserfreien organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit 2-Thenyl-diäthyl- phosphonat, reduziert das so erhaltene 2- [/3- (2'-Thienyl)- äthyliden] benzoesäure-Derivat zum 2- [13- (2'-Thienyl) äthyl]-benzoesäure-Derivat und unterwirft dieses einem intramolekularen Ringschluss, wobei das 9, 10-Dihydro- 4H-benzo [4, 5] cyclohepta [ 1, 2-b] thiophen-4-on-Derivat erhalten wird.
Als Reduktionsmittel kann beispielsweise Natriumamalgam in wässerigem Alkohol, als Kondensationsmittel für den Ringschluss Polyphosphorsäure verwendet werden.
Sind als Ausgangsmaterialien der Formel II in 9, 10 Stellung nicht hydrierte Verbindungen erwünscht, so kann die Einführung der Doppelbindung z. B. auf folgende Weise geschehen : Das oben erhaltene 9, 10-Dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1. 2-b] thiophen-4-on- Derivat wird mit N-Bromsuccinimid in abs. Tetrachlorkohlenstoff und in Gegenwart katalytischer Mengen Dibenzoylperoxyd erhitzt, und anschliessend das entstandene Reaktionsprodukt mit einem Trialkylamin erhitzt. Das gewünschte Ausgangsprodukt wird nach be kannten Methoden isoliert und gereinigt.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 a) 6-Chlor-4- (3'-dimethylamino-propyl)-9, 10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-ol
1, 1 g mit Jod aktiviertes Magnesium wird mit 10 cm3 abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen Athylenbromid versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 5, 4 g 3-Dimethylamino-propylchlorid in 10 cm3 abs. Tetrahydrofuran so zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet, und erhitzt das Gemisch anschliessend noch 1 Stunde.
Sodann lässt man bei 20 während 15 Minuten eine Lösung von 4, 8 g 6-Chlor-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5]- cyclohepta [l, 2-b] thiophen-4-on in 10 cm3 abs. Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt das Gemisch noch weitere 15 Minuten zum Sieden. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird darauf in 50 cm3 einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung gegossen, 150 cm,, Äther zugesetzt, und das Ganze durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert. Nach Abtrennen der organischen Phase wird der wässerige Anteil noch zweimal mit Ather ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rück- stand wird aus Athanol unter Behandeln mit Tierkohle kristallisiert.
Smp. 140, 5-141, 5 . b) 6-Chlor-4- (3'-dimethylamino-propyliden)-9, 10 dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
5 g 6-Chlor-4- (3'-dimethylamino-propyl)-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-ol werden in einem Gemisch von 75 cm3 Eisessig und 30 cm3 konz. Salzsäure während 1 Stunde unter Rück- fluss erhitzt, das Reaktionsgemisch darauf bei 15 mm Hg zur Hälfte eingedampft, mit 600 cm3 Wasser verdünnt und mit Natronlauge stark alkalisch gestellt.
Die wäs- serig-alkalische Lösung wird anschliessend dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte mit Wasser gewaschen und über Ma gnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand aus Ligroin (Sdp.
70-80 ) kristallisiert. Das 6-Chlor-4- (3'-dimethylamino- propyliden)-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen schmilzt bei 106-107 .
Hydrochlorid :
Die Lösung der reinen Base in Isopropanol wird mit der berechneten Menge isopropanolischer Salzsäure versetzt und das Reaktionsgemisch zur Hälfte eingedampft.
Nach einigen Stunden filtriert man das ausgefallene Hydrochlorid ab und kristallisiert es aus Isopropanol um. Smp. 261-263 (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Chlor-9, 10 dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on wie folgt hergestellt : 5-Chlor-phthalaldehydsäure
Das Gemisch von 60 g 6-Chlorphthalid, 61, 5 g N-Bromsuccinimid und 0, 15 g Benzoylperoxyd in 4000 cm3 wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren 22 Stunden zum Sieden erhitzt. Man filtriert die noch heisse Lösung ab und dampft das Filtrat bei 15 mm Hg ein. Das rohe 3-Brom-6-chlorphthalid wird anschliessend mit 400 cm3 Wasser während 8 Stunden auf 100'erhitzt, und die Lösung durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert.
Nach Abkühlen filtriert man die ausgefallene Säure ab, erhitzt die Diatomeenerde nochmals einige Stunden mit der Mutterlauge zum Sieden, filtriert heiss und dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein wenig ein, wobei noch eine weitere Portion Säure erhalten wird. Nach Trocknen im Vakuum bei 90 schmilzt die Säure bei 136 bis 138 .
5-Chlor-2-[ss-(2'-thienyl)-äthyliden]-benzoesäure
Zu einer Suspension von 45, 6 g Natriummethylat in 135 cm3 Dimethylformamid lässt man 1 bis 2 cm3 einer Lösung von 70 g 5-Chlor-phthalaldehydsäure und 89 g Thenyl-diäthylphosphonat in 135 cm3 Dimethylformamid zutropfen, wobei sich das Gemisch auf 35 bis 40 erwärmt. Dann stellt man den Kolben ins Eisbad und lässt die ganze Lösung von 6-Chlor-phthalaldehydsäure und Thenyl-diäthylphosphonat so rasch wie möglich so zutropfen, dass die innere Temperatur bei 35-40 bleibt. Dann rührt man das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur noch 30 Minuten.
Unter gutem Kühlen versetzt man die Reaktionslösung bei 10 bis 15 langsam mit 4300 cm3 Wasser und schüttelt diese wässerige Lösung mit 300 cm3 Benzol aus. Die wässerige Lösung wird dann vorsichtig bei 10-15'mit 2n Salzsäure auf ein pH von 3 bis 4 gestellt. Nach einigen Stunden wird die ausgefallene Säure abfiltriert und getrocknet. Smp. 152-153 aus Benzol.
5-Chlor-2-[ss-(2'-thienyl)-äthyl]-benzoesäure
18, 8 g Natrium werden unter wasserfreiem Toluol geschmolzen, worauf man unter öfterem Schütteln 1250 g reines Quecksilber so zutropft, dass das Toluol siedet. Dann erhitzt man das Gemisch unter Rühren auf 120-140 und kühlt, sobald alles Toluol abdestilliert ist, auf 60 ab. Das homogene Amalgam übergiesst man mit einer Lösung von 50 g 5-Chlor-2- [3- (2'- thienyl)-äthylen-benzoesäure in 350 cm3 95 % iges Athanol und schüttelt die Mischung energisch während 1 t/2 bis 2 Stunden.
Darauf trennt man das Quecksilber ab, wäscht dreimal mit Athanol und verdünnt die vereinigten äthanolischen Lösungen mit 5000 cm3 Wasser.
Die Lösung wird durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert und mit 2n Salzsäure unter Rühren und Küh- len langsam auf pH 1 gestellt. Nach einigen Stunden filtriert man die ausgefallene Säure ab und kristallisiert sie aus Athanol um. Smp. 134-135 .
6-Chlor-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on
90 cm3 84 % ige Phosphorsäure und 126 g Phosphorpentoxyd werden zuerst bei 125-130 während 30 Minuten gerührt. Dann werden bei dieser Temperatur 30 g fein pulverisierte 5-Chlor-2- [fl- (2'-thienyl) äthyl]-benzoesäure während 30 Minuten eingetragen.
Man rührt das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei 125-130 , giesst es in 1500 cm3 Eiswasser, filtriert die Lösung durch hochgereinigte Diatomeenerde und extrahiert sie dreimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird mit 2n Natriumcarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel eingedampft, und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 6-Chlor-9, 10-dihydro4H-benzo [4, 5] cyclohept [1, 2-b] thiophen-4-on bei 185 bis 195 /0, 1 mm Hg als 61 übergeht und kristallisiert.
Smp. 107-108 aus Äther.
Beispiel 2 a) 6-Chlor-4- [3'- (4"-methyl-piperazino)-propyl]-
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-ol
Analog wie in Beispiel 1 a) beschrieben, erhält man aus 7, 9 g 4-Methyl-1- (3'-chlorpropyl)-piperazin, 1, 1 g Magnesium und 4, 8 g 6-Chlor-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on in 30 cm3 Tetrahydrofuran die gewünschte Verbindung.
Smp. 178 bis 179 aus Äthanol. b) 6-Chlor-4- [3'- (4"-methyl-piperazino)-propyliden]-
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
Analog wie in Beispiel 1 b) beschrieben, erhält man durch Erhitzen von 3, 5 g der oben erhaltenen Verbindung in einem Gemisch von 50 cm3 Eisessig und 20 cm3 konz. Salzsäure die gewünschte Verbindung.
Dihydrochlorid :
Hergestellt durch Versetzen der äthanolischen Lösung der Base mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure. Smp. 260-262 (Zers.) aus Äthanol.
Beispiel 3
Analog wie in Beispiel 1 a) und b) beschrieben, erhält man aus 7, 43 g 2- (1'-Methyl-2'-piperidyl)-1-chlor- äthan, 1, 1 g Magnesium, 4, 97 g 7-Chlor-9, 10-dihydro4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on in 30 cm3 abs. Tetrahydrofuran das 7-Chlor-4- [2'- (l"-methyl-2"- piperidyl)-äthyl]-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-ol. Durch Erhitzen mit einem Gemisch von 76 g Eisessig und 31 cm3 konz. Salzsäure wird ein Mol Wasser abgespalten, wobei das 7-Chlor 4- [2'- (1"-methyl-2"-piperidyl)-äthyliden]-9, 10-dihydro4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen erhalten wird.
Smp. 126-127 aus Athanol.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Chlor-9, 10dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on wird wie folgt hergestellt : 3-Brom-5-chlor-phthalid
Das Gemisch von 72, 5 g 5-Chlor-phthalid, 76, 6 g N-Bromsuceinimid und 0, 25 g Dibenzoylperoxyd wird in 4300 cm ; abs. Tetrachlorkohlenstoff unter Rühren während 22 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten des Reaktionsgemisches filtriert man ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck bei 50 zur Trockne ein. Aus dem kristallinen Rückstand erhalt man nach Umkristallisation aus Aceton das reine 3-Brom-5-chlor-phthalid vom Smp. 108-110 .
4-Chlor-phthalaldehydsäure
59, 1 g 3-Brom-5-chlor-phthalid werden in 600 cm3 Wasser suspendiert, und die Suspension unter gutem R hren während 8 Stunden auf 100 erhitzt. Darauf kühlt man auf 0 ab filtriert die 4-Chlor-phthalaldehydsaure ab und wäscht sie mit eiskaltem Wasser neutral.
Ohne weitere Reinigung erhält man die reine 4-Chlorphthalaldehydsäure vom Smp. 184-186 .
4-Chlor-4- [j > - (2'-thienyl)-äthyliden]-benzoesäure
Die Suspension von trockenem Natriummethylat, hergestellt aus 10. 4 g Natrium in 110 cm3 Dimethylformamid, wird unter gutem R hren tropfenweise mit der Lösung des Gemisches von 36, 9 g 4-Chlor-phthal aldehydsäure und 47, 0 g 2-Thenyl-diäthylphosphonat in
130 cm ; Dimethylformamid versetzt. Die Zutropfgeschwindigkeit wird so geregelt, dass die Innentemperatur stets 35-45-beträgt. Anschliessend rührt man noch während 15 Min. bei Raumtemperatur und giesst dann auf 6000 cm : Wasser. Die alkalische wässerige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure vorsichtig bis auf pH 3 angesäuert.
Man filtriert die ausgefallene Substanz ab und erhält nach Umkristallisation des Rohproduktes aus Athanol die reine 4-Chlor-2- [3- (2'-thienyl)-äthyl- iden]-benzoesäure vom Smp. 198-200 .
4-Chlor-2- [f.- (2'-thienyl)-äthyl]-benzoesäure Natriumamalgam, hergestellt aus 7, 0 g Natrium und 520 g Quecksilber, wird bei 50 mit der Suspension von 18, 5 g 4-Chlor-2- t3-(2'-thienyl)-äthyliden]-benzoe- säure in 350 cm3 95 tigern Äthanol auf einmal versetzt. Man rührt darauf während 3 Stunden bei Raumtemperatur und trennt dann die äthanolische Lösung des Reaktionsproduktes vom Quecksilber ab. Man dampft unter vermindertem Druck bei 60¯ zur Trockne ein und l¯st dann den R ckstand in 1000 cm3 Wasser.
Die Lösung wird filtriert, und das Filtrat mit konz.
Salzsäure angesäuert. Man extrahiert das Reaktionsprodukt mit Ather, trocknet die Extrakte über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 30 ab. Der kristalline Rückstand wird aus Athanol umkristallisiert und liefert die reine 4-Chlor-2- [, - (2'-thienyl)-äthyl]-benzoesäure vom Smp.
127-128 .
7-Chlor-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]- thiophen-4-on
104 g Phosphorpentoxyd und 74 cm3 80 % ige PhosphorsÏure werden gemischt, und das Gemisch unter R hren wÏhrend 30 Minuten auf 140¯ erhitzt. Bei derselben Temperatur gibt man darauf 25, 7 g 4-Chlor-2- [- (2'-thienyl)-äthyl]-benzoesäure zu und rührt noch während weiteren 3 Stunden bei 140 .
Anschliessend wird das noch heisse Reaktionsgemisch in 1400 cm : Wasser gegossen. Man extrahiert mehrmals mit ¯ther. trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter ver mindertem Druck bei 30 ab. Der dickflüssige R ckstand wird im Heissluftbad unter stark vermindertem Druck destilliert. Sdp. 170-180 /0, 1 mm Hg. Das Destillat wird in einem Gemisch von Ather und Petrol äther zum Kristallisieren gebracht. Das reine 7-Chlor9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen4-on schmilzt bei 63-64 .
Beispiel 4 a) 7-Chlor-4- (3'-dimethylamino-propyl)-9, 10-dihydro-
4H-benzo [1, 2-b] thiophen-4-ol
Analog erhält man aus 9, 0 g 3-Dimethylamino-pro pylchlorid, 1, 71 g Magnesium und 8, 0 g 7-Chlor-9, 10dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on in 50 cm3 abs. Tetrahydrofuran die gewünschte Verbindung. Smp. 140-142 aus Athanol. b) 7-Chlor-4- (3'-dimethylamino-propyliden)-9, 10 dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen Aus 9. 0 g der sub a) erhaltenen Verbindung wird durch Erhitzen in 90 cm3 Eisessig und 36 cm,"konz.
Salzsäure die gewünschte Verbindung erhalten. Sdp. 140 bis 150¯/0, 1 mm Hg.
Hydrochlorid :
Die Base wird in Athanol gelöst und die Lösung mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure versetzt. Man dampft zur Trockne ein und kristallisiert aus Aceton/Ather. Smp. 200-201¯ (Zers.).
Beispiel S
Analog Beispiel 1 a) wird aus 13, 7 g 4-Methyl-l- (3'-chlorpropyl)-piperazin, 1, 78 g Magnesium und 8, 4g 7-Chlor-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]- thiophen-4-on in 50 cm3 abs. Tetrahydrofuran das 7 Chlor-4- [3'- (4"-methyl-piperazino)-propyl]-9, 10-dihydro4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-ol erhalten.
Durch Erhitzen mit einem Gemisch von 112 crn Eisessig und 45 cm3 konz. Salzsäure wird ein Mol Wasser abgespalten, wobei das 7-Chlor-4-[3'-(4"-methyl-piperazino)-propyliden]-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen erhalten wird.
Dihydrochlorid :
Die äthanolische Lösung der Base wird mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure versetzt. Smp.
226-231 (Zers.).
Beispiel 6 a) 7-Chlor-4- (3'-dimethylamino-propyl)-4H-benzo- [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-ol
Die Grignard-Verbindung, hergestellt aus 10, 55 g 3-Dimethylamino-propylchlorid und 1, 99 g aktiviertem Magnesium in 55 cm3 abs. Tetrahydrofuran wird unter R hren tropfenweise mit der Lösung von 9, 3 g 7-Chlor-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-] thiophen-4-on in
155 cm3 abs. Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt anschliessend während 20 Minuten bei 90 und giesst darauf das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 31 g Ammoniumchlorid in 210 cm : 3 Wasser. Man extrahiert mehrmals mit Ather, trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und dampft das Reaktionsgemisch bei 15 mm Hg zur Trockne ein.
Der dickflüssige R ckstand kristallisiert nach Verreiben mit Ather. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Athanol erhält man die gewünschte Verbindung vom Smp. 143-145 . b) 7-Chlor-4- (3'-dimethylamino-propyliden)-4H-benzo- [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
Die Lösung von 6, 6 g 7-Chlor-4- (3'-dimethylamino- propyl)-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-ol wird mit einem Gemisch von 66 cm3 Eisessig und 26, 4 cm3 konz. Salzsäure während einer Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt tund anschliessend bei
15 mm Hg auf ein kleines Volumen eingeengt. Man stellt mit 2n Natriumhydroxydlösung alkalisch und extrahiert mehrmals mit Chloroform.
Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann bei 15 mm Hg zur Trockne eingedampft. Das rohe 7-Chlor-4- (3'-dimethylamino- propyliden)-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen wird im Hochvakuum destilliert, wobei die Verbindung bei einer Luftbadtemperatur von 180-200 übergeht.
Phosphat :
Die Lösung der reinen Base in Aceton versetzt man mit der berechneten Menge In Phosphorsäure. Man dampft anschliessend zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch von Athanol und Aceton. Das reine Phosphat schmilzt bei 187-192 (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Chlor-4Hbenzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on wird folgendermassen erhalten : Das Gemisch von 24, 8 g 7-Chlor9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen4-on (Herstestellung am Schluss von Beispiel 3 beschrieben), 17, 8 g N-Bromsuccinimid und 50 mg Dibenzoylperoxyd in 2500 cm3 abs. Tetrachlorkohlenstoff wird während 22 Stunden unter Rühren auf 100 erhitzt.
Man lässt das Reaktionsgemisch erkalten, filtriert und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck bei 50 zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 250 cm3 Tri äthylamin gelöst, und die Lösung während 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird darauf unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand in 200 cm3 2n Salzsäure aufgenommen. Man extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser neutral und dampft nach Trocknen über Natriumsulfat zur Trockne ein. Zur Reinigung wird das Rohprodukt zweimal aus Aceton und einmal aus Athanol umkristallisiert. Das reine 7-Chlor-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on schmilzt bei 141-142 .
Beispiel 7 6-Chlor-4-[2-(1-methyl ; 2-piperidyl)-äthyliden]-9, 10 dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
1, 1 g mit Jod aktiviertes Magnesium wird mit Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen Athylenbromid versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 7, 2 g 2- [Methyl-piperidyl- (2)]- äthylchlorid in 10 cm3 Tetrahydrofuran so zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet, und erhitzt das Gemisch noch 2 Stunden zum Sieden. Man lässt nun innert 15 Minuten eine Lösung von 4, 8 g 6-Chlor-9, 10-dihydro4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on in 10cm3 Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt unter Rühren noch weitere 30 Minuten zum Sieden.
Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 30 g Ammoniumchlorid in 150 cm3 Wasser gegossen, mit 150 cm3 Methylenchlorid verdünnt, und das Ganze durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert.
Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird der wässerige Teil noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Methylenchloridextrakte mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel bei 15 mm Hg abgedampft.
Das rohe 6-Chlor-4- [2- (l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]- 9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
4-ol wird in 18 % iger Salzsäure gelöst, die Lösung zwei mal mit Äther gewaschen, unter Kühlung mit Natrium carbonat alkalisch gestellt und dreimal mit Methylen chlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlö sungen werden dann über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel bei 15 mm Hg eingedampft.
Der ölige Rückstand wird in Isopropanol gelöst, mit der berechneten Menge Salicylsäure in Isopropanol ver setzt, und die Lösung 24 Stunden bei 0 stehengelassen.
Man filtriert den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Isopropanol um. Smp. des 6-Chlor-4- [2- (l-methyl- 2-piperidyl)-äthyliden]-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [l, 2-b] thiophen-salicylats : 171-172, 5 .
Beispiel 8 a) 6-Chlor-4- (3-dimethylamino-2-methylpropyl)-9, 10 dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]- thiophen-4-ol 0, 82 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen Athylenbromid versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 4, 4 g 3-Dimethylamino-2 methyl-propylchlorid in 10 cm3 Tetrahydrofuran so zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet, und erhitzt anschliessend noch 2 Stunden zum Sieden. Man lässt nun bei 20 während 5 Minuten eine Lösung von 4, 5 g 6-Chlor-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on in 15 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt unter Rühren noch weitere 30 Minuten zum Sieden.
Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 200 cm3 20 % iger Ammoniumchloridlösung gegossen, und die wässerige Lösung dreimal mit Ather ausgeschüttelt. Die vereinigten Atherextrakte werden noch zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei 15 mm Hg abgedampft. Der ölige Rückstand wird aus Hexan kristallisiert. Smp. 149-151 . b) 6-Chlor-4- (3-dimethylamino-2-methyl-propyliden)-
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
5, 0 g 6-Chlor-4- (3-dimethylamino-2-methyl-propyl)-
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen4-ol werden in 50 cm3 Eisessig gelöst, mit 20 cm3 konz.
Salzsäure versetzt und 30 Minuten zum Sieden erhitzt.
Das Lösungsmittel wird nun bei 15 mm Hg abgedampft, der ölige Rückstand getrocknet und in 3 cm3 Aceton gelöst. Nach einigen Minuten fällt das Hydrochlorid aus.
Es wird abfiltriert und aus Athanol/Ather umkristalli- siert. Smp. 225-226 .
Beispiel 9 a) 6-Chlor-4- (3-dimethylamino-2-methyl-propyl)-
4H-benzof4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-ol
Gemäss Beispiel 2 a) aus 0, 82 g Magnesium, 4, 4 g 3-Dimethylamino-2-methyl-propylchlorid in Tetrahydrofuran und 4, 5 g 6-Chlor-4H-benzo- [4, 5]-cyclohepta- [1, 2-b] thiophen-4-on.
Smp. 188-190 aus Hexan. b) 6-Chlor-4- (3-dimethylamino-2-methyl-propyliden)-
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
Eine Lösung von 5, 0 g 6-Chlor-4- (3-dimethylamino- 2-methyl-propyl)-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thio- phen-4-ol in 50 cm3 Isopropanol, 50 cm3 Athanol und 1-0 cm3 6n isopropanolischer Salzsäure wird 30 Minuten bei 80 gerührt. Man dampft das Lösungsmittel bei 15 mm Hg ab und löst den Rückstand in 3 cm3 Aceton. Nach Stehen fällt das Hydrochlorid aus ; es wird abfiltriert und aus Athanol/Ather umkristallisiert.
Smp. 241-243 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Chlor-4Hbenzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on wird nach demselben Verfahren aus 6-Chlor-9, 10-dihydro-4Hbenzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on (Beispiel 1) hergestellt, wie das entsprechende 7-Chlor-Derivat (siehe Beispiel 6). Smp. 152-153 aus Benzol.
Beispiel 10 a) 6-Chlor-4- (3-dimethylamino-propyl)-4H-benzo- [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-ol
Gemäss Beispiel 2 a) aus 1, 0 g Magnesium, 4, 5 g 3-Dimethylamino-propylchlorid in Tetrahydrofuran und 3, 8 g 6-Chlor-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen- 4-on. Smp. 164-1659 aus Athanol. b) 6-Chlor-4- (3-dimethylamino-propyliden)-4H- benzoL4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
Gemäss Beispiel 3 b) aus 8, 0 g 6-Chlor-4- (3-di- methylamino-propyl)-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]thiophen-4-ol, 10 cm :'Isopropanol und 10 cm3 6n isopropanolischer Salzsäure. Das Hydrochlorid schmilzt bei
183-186 (Zers.) aus Isopropanol.
Das Hydrogenmaleinat schmilzt bei 115-118 aus Athanol/Ather.
Beispiel 11 a) 6-Chlor-4- [3- (4-methyl-piperazino]-propyl]-4H- benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-ol
Gemäss Beispiel 2 a) aus 1, 1 g Magnesium, 7, 9 g 3- (1-Methyl-piperazino)-propylchlorid in Tetrahydrofuran und 4. 8 g 6-Chlor-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]thiophen-4-on. Smp. 136, 5-137, 5 aus 95 % igem Athanol. b) 6-Chlor-4- [3- (4-methyl-piperazino)-propyliden]
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
4.0 g 6-Chlor-4-[3-(4-methyl-piperazino)-propyl]-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol werden in
10 CM3 hei¯em abs.
Athanol gelost, und die erhaltene Lösung mit 5 cl ; 6n isopropanolischer Chlorwasserstofflösung versetzt, wobei das Hydrochlorid sofort ausfällt. Es wird abfiltriert und aus Methanol/Athanol kristallisiert. Smp. 215-220 (Zers.).
Beispiel 12 a) 6-Brom-4- (3-dimethylamino-propyl)-9, 10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-ol
1, 1 g mit Jod aktiviertes Magnesium wird mit 10 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen Athylenbromid versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 5, 4 g 3-Dimethylamino-propylchlorid in 10 cm3 Tetrahydrofuran so zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet, und erhitzt das Gemisch anschliessend noch 1 Stunde zum Sieden. Dann lässt man unter Kühlen bei 20 innert
15 Minuten eine Lösung von 5, 4 g 6-Brom-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on in
15 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt das Gemisch unter R hren noch weitere 10 Minuten.
Das erkaltete Reaktionsgemisch wird darauf in 200 cm3 20 2"ige Ammoniumchloridlösung gegossen, mit Methylenchlorid mehrmals ausgeschüttelt, und die vereinigten Methylenchloridlösungen mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand aus Athanol kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Athanol schmilzt das 6-Brom-4- (3-dimethylaminopropyl)-9, 10-dihydro4H-benzo [4, 5] cyclohepta[1, 2-b] thiophen-4-ol bei 128 bis 129 . b) 6-Brom-4- (3-dimethylamino-propyliden)-9, 10 dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
Eine Lösung von 4, 2 g 6-Brom-4- (3-dimethylamino- propyl)-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]thiophen-4-ol in 10 cm3 abs.
Athanol wird mit 5 cm3 5n isopropanolischer Salzsäure versetzt, und die Lösung 30 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen werden 2 cm3 Ather zugegeben, und die Lösung stehengelassen. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert und aus Athanol/Äther unter Behanddeln mit Tierkohle umkristallisiert. Das Hydrochlorid schmilzt bei 246-248 (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Brom-9, 10dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on wird wie folgt hergestellt : 5-Brom-phthalaldehydsäure
Das Gemisch von 1000, 0 g 6-Bromphthalid, 81, 0 g N-Bromsuccinimid und 0, 2 g Dibenzoylperoxyd in 6000 cm3 wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff wird unter R hren 22 Stunden zum Sieden erhitzt. Man filtriert die noch heisse Lösung und dampft das Lösungsmittel bei 15 mm Hg ein. Das rohe 3, 6-Dibromphthalid wird anschliessend mit 2500 cm3 Wasser während 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, die erhaltene hei¯e Lösung durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert, das Filtrat abgekühlt und die ausgefallene Säure abfiltriert.
Nach Einengen der Mutterlauge auf 500 cm3 wird eine weitere Portion der Säure abgetrennt. Nach Trocknen im Hochvakuum bei 60 schmilzt die 5-Brom-phthal- aldehydsäure bei 136-138 .
5-Brom-2-[ss-(2-thienyl)-vinyl]-benzoesäure
Zu einer Suspension von 27, 4 g Natriummethylat in 100 cm3 Dimethylformamid lässt man 1-2 cm3 einer Lösung von 52, 0 g 5-Brom-phtthalaldehydsäure und 53, 4 g 2-Thenyldiäthylphosphonat in 80 cm3 Dimethylformamid zutropfen, wobei sich das Gemisch auf 35 er- wärmt. Dann stellt man den Kolben in ein Eisbad und lässt die ganze Lösung von 5-Brom-phthalaldehydsäure und 2-Thenyldiäthylphosphonat so rasch wie möglich zutropfen, so dass die Innentemperatur bei 35-40 bleibt. Anschliessend rührt man das Gemisch bei Raumtemperatur noch 30 Minuten weiter.
Unter gutem K hlen versetzt man die Reaktionslösung bei 10-15 mit 2500 cm3 Wasser und schüttelt die wässerige alkalische Lösung einmal mit 150 cm3 Benzol aus. Die wässerige Lösung wird dann vorsichtig bei 5-10 mit 2n Salzsäure auf ein pH von 3, 5 gestellt. Nach einigen Stunden filtriert man die ausgefallene Säure ab und kristallisiert sie aus Benzol/Äthanol um. Smp. 174-175 .
5-Brom-2-[ss-(2-thienyl)-äthyl]-benzoesäure
Eine Lösung von 40, 0 g 5-Brom-2- [3- (2-thienyl)- vinyl]-benzoesäure in 800 cm3 Eisessig wird auf 75 erwärmt. Bei dieser Temperatur gibt man nun 40, 0 g roten Phosphor und 220 cm3 56% ige Jodwasserstoffsäure zu und erhitzt anschliessend unter Rühren 10 Min. zum Sieden Das noch heisse Reaktionsgemisch wird dann durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert und das Filtrat langsam auf 4000 cm3 Wasser und Eis gegossen. Der wässerige Teil wird abdekantiert, und der dickflüssige Rückstand mit frischem Wasser verrieben.
Das feste Produkt wird dann abgetrennt und in 600 cm3 Benzol gelöst, die Benzollösung über Natriumsulfat ge trocknet, und das Filtrat eingeengt. und abgekühlt. Nach dem Trocknen bei 15 mm Hg und einer Temperatur von 80 schmilzt die ausgefallene Säure bei 122-124 .
6-Brom-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on
Ein Gemisch von 100 cm3 84% iger Phosphorsäure und 140 g Phosphorpentoxyd wird zuerst bei 125 bis 130 während 30 Minuten gerührt. Bei dieser Temperatur werden dann portionsweise 30 g 5-Brom-2- [/i- (2- thienyl)-äthyl]-benzoesäure in 30 Minuten eingetragen.
Das Gemisch wird dann 45 Minuten bei dieser Tem peratur weiter gerührt, auf 70 abgekühlt und unter Rühren auf 1500 cm3 Eiswasser gegossen. Das Reak tionsprodukt wird sodann dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Methylenchloridextrakte dreimal mit 2n Natriumcarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumcarbonat getrocknet, und das Lösungsmittel bei 15 mm Hg eingedampft. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 6-Brom-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on bei 200-220 /2-3 mm Hg über- geht.
Das braune Destillat wird dann in Ather gelöst, die ätherische Lösung mit 30 cm3 Athanol verdünnt, durch Aktivkohle filtriert, und der Ather abgedampft. Die äthanolische Lösung lässt man dann langsam abkühlen und filtriert das grünliche Keton vom Smp. 88-90 ab.
Nach Umkristallisieren aus Athanol schmilzt das Keton bei 93-94, 5 .
Beispiel 13 a) 6-Methoxy-4- (3-dimethylamino-propyl)-9, 10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-ol
1, 9 g mit Jod aktiviertes Magnesium wird mit 10 cm abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen Athylenbromid versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 8, 7 g 3-Dimethylaminopropylchlorid in 10 cm3 Tetrahydrofuran so zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet, und erhitzt das Gemisch anschliessend noch 1 Std. zum Sieden. Dann lässt man unter Kühlen bei 20 innert 5 Min. eine Lösung von 7, 5 g 6-Methoxy-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on in 15 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt das Gemisch noch weitere 30 Minuten.
Das erkaltete Reaktionsgemisch wird darauf in 200 cm3 20 % iger Ammoniunchloridlösung gegossen, mit Methylenchlorid mehrmals ausgeschüttelt, und die vereinigten Methylenchloridextrakte mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand aus Ather unter Behandeln mit Tierkohle kristallisiert.
Smp. 125-126 . b) 6-Methoxy-4- (3-dimethylamino-propyliden)-9, 10 dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
5, 0 g 6-Methoxy-4- (3-dimethylamino-propyl)-9, 10 dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-ol werden in 75 cm3 Eisessig gelöst, und die erhaltene Lösung mit 30 cm3 konz. Salzsäure versetzt. Die Lösung wird dann unter öfterem Schütteln 5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf 250 cm3 Eiswasser und stellt unter Kühlung die Lösung mit Natronlauge stark alkalisch.
Die wässerige Lösung wird dann dreimal mit Ather ausgeschüttelt, der ätherische Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 50 eingedampft.
Hydrochlorid :
Eine Lösung der rohen Base in Isopropanol wird mit der berechneten Menge isopropanolischem Chlorwasserstoff versetzt, mit wenig Ather verdünnt und ste hengelassen. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert und zweimal aus Isopropanol umkristallisiert.
Smp. 213-215 (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methoxy9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5]-cyclohepta [1, 2-b] thiophen4-on wird wie folgt hergestellt : 5-Methoxy-phthalaldehydsäure
Das Gemisch von 20, 5 g 6-Methoxyphthalid, 20, 5 g N-Bromsuccinimid und 0, 06 g Dibenzoylpero- xyd in 1000 cm3 wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren 22 Stunden zum Sieden erhitzt. Man filtriert die noch heisse Lösung ab und dampft das Lösungsmittel bei 15 mm Hg ein. Das rohe 3-Brom6-methoxyphthalid wird anschliessend mit 500 cm3 Wasser während 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, die erhaltene heisse Lösung durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert und das Filtrat abgekühlt.
Die ausgefallene Säure wird abfiltriert, und die Mutterlauge auf die Hälfte eingeengt, worauf eine weitere Portion der Säure abfiltriert wird. Nach Trocknen im Hochvakuum bei 60 schmilzt die Säure bei 142-143 .
5-Methoxy-2- [/3- (2-thienyl)-vinyl]-benzoesäure
Zu einer Suspension von 26, 6 g Natriummethylat in 80 cm3 Dimethylformamid lässt man 1-2 cm3 einer L¯sung von 40, 0 g 5-Methoxy-phthalaldehydsäure und 52, ou g 2-Thienyl-diäthylphosphonat in 80 cm Dimethyl- formamid zutropfen, wobei sich das Gemisch auf 30 erwärmt. Dann stellt man den Kolben in ein Eisbad und lässt die ganze Lösung von 5-Methoxy-phthalaldehydsäure und 2-Thenyl-diäthylphosphonat in 80 cm3 Dimethylformamid so rasch wie möglich zutropfen, so dass die Innentemperatur bei 30-35 bleibt. Anschlie ssend rührt man das Gemisch bei Raumtemperatur noch 30 Minuten weiter.
Unter gutem Kühlen versetzt man die Reaktionslösung bei 10-15 mit 2500 cm Wasser und schüttelt die wässerige Lösung mit 150 cm3 Benzol aus. Die wässerige Lösung wird dann vorsichtig bei 5-10 mit 2n Salzsäure auf ein pH von 3 bis 4 gestellt. Nach 2-3 Stunden filtriert man die ausgefallene Säure ab'und kristallisiert sie auf Benzol um. Smp. 170 bis 171 .
5-Methoxy-2-[ss-(2-thienyl)-äthyl]-benzoesäure
19, 0 g Natrium werden unter wasserfreiem Toluol geschmolzen, worauf man unter öfterem Schütteln 1250 g reines Quecksilber so zutropft, dass das Toluol siedet. Dann erhitzt man das Gemisch unter R hren auf 120-140 und kühlt, sobald alles Toluol abgedampft ist, auf 60 ab. Das homogene Amalgam über- gie¯t man mit einer Lösung von 49, 0 g 5-Methoxy-2 [/3- (2-thienyl)-vinyl]-benzoesdure in 400 cm3 95 o igem Athanol und schüttelt die Mischung energisch während 90 Minuten. Darauf trennt man das Quecksilber ab, wäscht es dreimal mit Athanol und verdünnt die vereinigten äthanolischen Lösungen mit 3000 ce Wasser.
Die Lösung wird durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert und unter R hren mit 2n Salzsäure langsam auf pH 1 gestellt. Nach einigen Stunden filtriert man die ausgefallene Säure ab und kristallisiert sie aus Chloroform/Hexan. Smp. 120-122 .
6-Methodxy-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on
Ein Gemisch von 80 cm3 84% iger Phosphorsäure und 112 g Phosphorpentoxyd wird zuerst bei 125 bis 130 während 30 Minuten gerührt. Dann wird die erhaltene Polyphosphorsäure auf 90 abgekühlt und mit 250 cm3 wasserfreiem Toluol überschichtet. Unter Einleiten von Stickstoff lässt man dann bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten eine Lösung von 22. 0 g 5-Methoxy-2- [/3- (2-thienyl)-äthyl]-benzoesäure in 100 cm3 Toluol zutropfen und rührt das Gemisch noch 8 Stunden.
Das Reaktionsgemisch wird dann auf 1000 cm3 Wasser gegossen, die Toluolschicht abgetrennt, und die wässerige Phase noch dreimal mit Toluol ausgeschüttelt.
Die vereinigten organischen Lösungen werden dann noch dreimal mit 2n Natriumcarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Man destilliert den Rückstand im Hochvakuum, wobei das 6-Methoxy-9, 10-dihydro-4H-benzo [4. 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-on bei 165-180 /0, 1 bis 0, 5 mm Hg destilliert. Es wird ohne weitere Rei nigung direkt weiter verarbeitet.