Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der allgemeinen Formel 1
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worin entweder R, und R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R3 und R4 je eine niedere Alkylgruppe bedeuten, bzw. R3 und Ri zusammen die Tetramethylenoder die Pentamethylengruppe bilden, oder R4 für eine niedere Alkylgruppe steht und R3 entweder mit Ri oder mit R2 zusammen eine Di-, Tri-oder Tetramethylengruppe bildet, und ihrer Säureadditionssalze mit organischen und anorganischen Säuren.
Erfindungsgemäss gelangt man zu diesen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Salzen, indem man 9, 10-Dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on mit einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel II,
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worin Rt, R2, R3 und R, obige Bedeutung haben und Hal für ein Halogenatom steht, kondensiert, die Kon- densationsprodukte zu Verbindungen der allgemeinen Formel III,
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worin R"Re, Rs und R4 obige Bedeutung haben, hydrolysiert,
aus diesen anschliessend Wasser abspaltet und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das Verfahren kann vorteilhafterweise so ausgeführt werden, dass man eine Lösung des 9, 10-Dihydra-4H benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einer Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel II in einem organischen Lösungsmittel zutropfen und das Reaktionsge- misch einige Zeit bei Zimmertemperatur stehen lässt, bzw. anschliessend noch zum Sieden erhitzt. Die so erhaltenen Reaktionsprodukte werden auf geeignete Weise, z. B. durch Behandlung mit eiskalter wässriger Ammoniumchloridlösung, zu Verbindungen der allgemeinen Formel III hydrolysiert, die auf an sich bekannte Weise isoliert werden können.
Aus diesen Verbindungen der allgemeinen Formel III können dann durch Einwirkung geeigneter wasserabspaltender Mittel die Verbindungen der allgemeinen Formel I gewonnen werden. Als wasserabspaltende Mittel können zum Beispiel Minerasäuren, starke organische Säuren, Essigsäureanhydrid, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid verwendet werden. Die Überführung der so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in ihre Säureadditionssalze kann durch Behandlung mit organischen oder anorgani- schen Säuren in an sich bekannter Weise geschehen.
Das 9, 10-Dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on, eine bisher unbekannte Verbindung, kann auf folgendem Weg hergestellt werden : Man kondensiert Thenyl-diäthyl-phosphonat in einem geeigneten wasserfreien organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit o-Phthalaldehyd- saure ; reduziert die so erhaltene o-[2-Thienyl-(2')-vinyl]- benzoesäure zur o- [2-Thienyl-(2')-äthyl]-benzoesäure und unterwirft diese einem intramolekularen Ringschluss.
Als Reduktionsmittel kann beispielsweise Natriumamalgam in wässrigem Alkohol verwendet werden, als Kon densationsmittel für den Ringschluss Polyphosphorsäure.
Die verfahrensgemäss hergestellten neuen Verbindungen sind bei Raumtemperatur kristallin oder ölig und bilden mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze.
Die Verbindungen selbst sowie ihre Salze mit pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren zeichnen sich durch eine starke neuroleptische und antidepressive Wirkung aus und sollen daher vor allem zur Behandlung neurotischer und psychotischer Störungen Verwendung finden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
Beispiel 1 4- (3'-Dimethylamino-propyliden)-9, 10-dihydro-4H- benzoF4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-hydrochlorid a) 4- (3'-Dimethylaminopropyl)-9, 10-dihydro-4H benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-ol
2, 2 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit wenig Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen Athylenbromid versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 10, 8 g 3-Dimethyl aminopropylchlorid in 20 ml Tetrahydrofuran so zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet, und erhitzt anschlies- send noch 2 Std. zum Sieden.
Man lässt nun innert 10 Min. eine Lösung von 8, 2 g 9, 10-Dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on in 30 ml Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt unter Rühren noch weitere
10 Min. zum Sieden.
Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 30 g Ammoniumchlorid in 200 ml Wasser gegossen, 200 ml Methylenchlorid zugesetzt und das Ganze durch Hyflo abfiltriert. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird der wässrige Teil noch zweimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten Methylenchloridlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der ölige Rückstand wird aus l2ither/Petroläther kristallisiert. Smp. des 4- (3'-Dimethylaminopropyl)-9, 10-di- hydro4H-benz [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiopehn-4-ol : 101 . b) 4- (3'-Dimethylamino-propyliden)-9, 10-dihydro-4H- benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-hydrochlorid
8 g 4- (3'-Dimethylaminopropyl)-9, 10-dihydro-4H- benzo [4, 5] cyclohepta [I, 2-b] thiophen-4-ol, 80 ml Eisessig und 32 ml konz. Salzsäure werden 30 Min. unter Rückfluss gekocht, das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Athanol/Äther 1 : 1 verrieben.
Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Smp. des 4- (3'- Dimethylamino-propyliden)-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-hydrochlorid : 222-224 (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 9, 10-Dihydro4H-benzo [4, 5] cycloheptafl, 2-b] thiophen-4-on kann wie folgt erhalten werden : a) Thenyl-diäthyl-phosphonat
133 g Thenyl-chlorid (Kp. 73-75 /15 mm) werden auf 150 erhitzt, worauf man unter Rühren bei dieser Temperatur 175 g frisch destilliertes Triäthylphosphit langsam zutropfen lässt und noch weitere 2 Stunden unter Rühren auf 160-170 erhitzt.
Das Reaktionsge- misch wird dann im Hoch vakuum destilliert ; das Thenyl diäthyl-phosphonat siedet bei 120-124 /0, 06 mm. b) o-[2-Thienyl-(2')-äthylen]-benzoesäure
Zu einer Lösung von 117 g Thenyl-diäthyl-phos- phonat in 200 ml frisch destilliertem Dimethylformamid gibt man 30 g pulverisiertes, gut getrocknetes Natriummethylat, wobei sich die Lösung auf 45-50 erwärmt.
Dann stellt man den Kolben in ein Eisbad und lässt eine Lösung von 80 g o-Phthalaldehydsäure in 200 ml Dimethylformamid so zutropfen, dass die Temperatur zwischen 35-40 bleibt und rührt dann noch /2-1 Std. bei Zimmertemperatur weiter. Die Reaktionslösung wird nun unter gutem Kühlen mit 1600 ml Wasser (Temperatur 10-15 ) versetzt, wobei sich ein rotes Öl abschei- det. Man stellt dann mit Pottasche alkalisch, wobei sich das Ol wieder löst, schüttelt die rotbraune Lösung dreimal mit Benzol aus und stellt die wässrige Lösung vor- sichtig mit Salzsäure auf pH 4.
Nach einigen Stunden im Kühlschrank wird die ausgefallene Säure abfiltriert, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Smp. der o2-Thienyl- (2')-äthylen]-benzoesäure 133-135 .
Die Mutterlauge wird dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert, wobei noch eine weitere Portion Säure vom Smp. 133-135 erhalten wird. c) o- [2-Thienyl- (2')-äthyl]-benzoesäure
7, 5 g Natrium werden unter wasserfreiem Toluol ge schmolzen, worauf man unter öfterem Schütteln 375 g reines Quecksilber so zutropft, dass das Toluol siedet.
Dann erhitzt man das Gemisch unter Rühren auf 120140 und kühlt, sobald alles Toluol abdestilliert ist, auf 50 ab. Das homogene Amalgam übergiesst man nun mit einer Lösung von 20 g o¯ [2-Thienyl- (2')-äthylen]- benzoesäure in 150 ml 95prozentigem Äthanol und schüttelt die Mischung/2 Std. lang. Darauf trennt man das Quecksilber ab, wäscht es zweimal mit Äthanol und verdünnt die vereinigten äthanolischen Lösungen mit
1200 ml Wasser. Die Lösung wird durch Hyflo filtriert, mit Salzsäure angesäuert und auf 5 abgekiihlt. Nach einigen Stunden filtriert man die ausgefallene Säure ab und kristallisiert sie aus Chloroform/Hexan um. Smp.
110-111 . d) 9, 10-Dihydro-4H-benza [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen- (4)-on
59 ml 84"/oigne Phosphorsäure und 86 g Phosphorpentoxyd werden zuerst bei 125-130 1/2 Std. lang gerührt. Dann werden bei dieser Temperatur 20 g pulverisierte o-[2-Thienyl-(2')-äthyl]-benzoesäure während Va Std. eingetragen. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 2 Std. bei 125-130 , giesst es in 1 Liter Wasser, filtriert die Lösung durch Hyflo und extrahiert sie dreimal mit Methylenchlorid.
Die organische Phase wird mit 2n Sodalösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 9, 10-Dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]-thiophen- (4)-on bei 125-140 /0, 05 mm als grünes 61 übergeht. nD24 = 1, 6559.
Beispiel 2 4- {2'- [1"-Methyl-pyrrolidyl- (2")]-äthyliden}-9, 10-di hydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen a) 4-{2'-[1"-Methyl-pyrrolidyl-(2")]-äthyl}-9, 10 dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
4-ol
1, 64 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit 10 ccm Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen Äthylenbromid versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 9, 6 g 1-Methyl-2 (iS-chloräthyl)-pyrrolidin in 10 ccm Tetrahydrofuran so zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet, und erhitzt anschliessend noch 3/4 Std. zum Sieden.
Man lässt nun bei 20 innert 15 Min. eine Lösung von 7, 8 g 9, 10-Dihydro4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on in 15 ccm Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt unter Rüh- ren noch weitere 15 Min. zum Sieden. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 200 ccm 20"/oigne Am moniumchloridlösung gegossen, 200 ccm Methylenchlorid zugesetzt, und das ganze durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird der wässerige Teil noch zweimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten Methylenchloridlösungen mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 15 mm Hg eingedampft.
Der Rückstand wird mit wenig Äther verrieben, die ausgefallene Substanz abfiltriert und aus Hexan umkristallisiert. Das 4-2'- [1"-Methyl-pyrrolidyl (2")] äthyl}-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]thiophen-4-ol schmilzt bei 105-106 . b) 4-{2' < [1"-Methyl-pyrrolidyl-(2")]-äthyliden}-9, 10-di hydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
3, 27 g 4-f T- [1"-Methyl-pyrrolidyl- (2")]-äthyl)- 9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen4-ol werden in 10 ccm 2-n. isopropanolischer Salzsäure- lösung gelöst, mit 15 ccm Isopropanol verdünnt und 5 Min.
auf 50 erwännt. Unter Rühren lässt man nun langsam auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert die Lösung durch Tierkohle und dampft das Lösungsmittel bei 15 mm Hg ein. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Natronlauge unter Kühlen alkalisch gestellt und dreimal mit Äther extrahiert. Der Atherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ccm Isopropanol gelöst und mit einer Lösung von 1, 0 g Fumarsäure in 4 ccm Isopropanol versetzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Fumarat abfiltriert und aus Methanonsopropanol umkristallisiert.
Man erhält 4-- (2'- [1"-Methyl-pyrrolidyl- (2") l-äthyliden1-9, 10dihydro-4-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-hydro- gen-fumarat vom Smp. 203-205 (Zers.).
Beispiel 3 4- {2'- [l"-Methylpiperidyl- (2")]-äthyliden}-9, 10-di hydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
1, 2 g mit Jod aktiviertes Magnesium wird mit Tetra hydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen Äthylenbromid versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 7, 9 g 2- [1'-Methylpiperidyl- (2')]-äthylchlcrid in 10 ml Tetrahydrofuran so zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet, und erhitzt noch 1 Std. zum Sieden.
Man lässt nun innert 15 Min. eine Lösung von 5, 2 g 9, 10-Dihydro-4H-benza [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on in 10 ml Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt noch unter Rühren weitere 15 Min. zum Sieden. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung 30 g Ammoniumchlorid in 150 ml Wasser gegossen, mit 150 ml Methylenchlorid verdünnt und das Ganze durch Hyflo filtriert. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Phase zweimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten Methylenchloridlösungen mit Wasser gewaschen, über Pottasche getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft.
Der ölige Rückstand wird in l Seiger Salzsäure gelöst, die Lösung zweimal mit Äther gewaschen, unter Kühlung mit Soda alkalisch gestellt und dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Der Methylenchloridextrakt wird über Pottasche getrocknet, das Lösungs mittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Smp. des 4-f2'- [l"-Methyl- piperidyl- (2")]-äthyliden}-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5]- cyclohepta [1, 2-b] thiophen : 115-115, 5 .
Beispiel 4 4-(3'-DiäthylaminoWpropyliden)-9, 10-dihydro-4H- benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen a) 4- (3'-Diäthylaminopropyl)-9, 10-dihydro-4H-benzo- 1 [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-ol
1, 64 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit 10 ml Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen Äthylenbromid versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 9, 8 g 3-Diäthyl- aminopropylenchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran so zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet und erhitzt anschliessend noch 1t/2 Std. zum Sieden.
Man lässt nun bei 20 innert 15 Min. eine Lösung von 7, 8 g 9, 10-Dihydro4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on in 15 ml Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt unter Rühren noch weitere 30 Min. zum Sieden.
Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 200 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen, 200 ml Methylenchlorid zugesetzt und das Ganze durch hochgereinigte Fullererde abfiltriert. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird der wässrige Teil noch zweimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten Methylenchloridlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert und liefert 4- (3'-Diäthylamino propyl)-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-ol vom Smp. 104, 5-105, 5 . b) 4- (3'-Diäthylamino-propyliden)-9, 10-dihydro-4H benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
6 g 4-(3'-Diäthylaminopropyl)-9, 10-dihydro-4H- benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-ol, 80 ml Eisessig und 32 ml konz. Salzsäure werden 1 Std. unter Rückfluss gekocht, das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst.
Die wässrige Lösung wird mit Natronlauge stark alkalisch gestellt, dann dreimal mit Äther ausgeschüttelt, das Extrakt mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Aceton gelöst, mit einer ätherischen Chlorwasserstoff- lösung versetzt und das ausgefallene Hydrochlorid aus Isopropanol umkristallisiert. Smp. 175, 5-177 .
Beispiel 5 4- (3'-Dimethylamino-2'-methylpropyliden)-9, 10-di hydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen a) 4- (3'-Dimethylamino-2'-methylpropyl)-9, 10-di hydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-
4-ol Gemäss vorhergehendem Beispiel, aus 1, 64 g Magnesium, 8, 8 g 3-Dimethylamino-2-methyl-propylchlorid und 7, 8 g 9, 10-Dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]-thiophen-4-on in 35 ml Tetrahydrofuran. Smp.
115-116 nach Umkristallisieren aus Hexan. b) 4- (3'-Dimethylamino-2'-methylpropyliden)-9, 10-di hydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen Gemäss vorhergehendem Beispiel, aus 7, 5 g 4- (3' Dimethylamino-2'-methylpropyl)-9, 10-dihydro-4Hbenzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]thiophen-4-ol in 80 ml Eisessig und 32 ml konz. Salzsäure, durch einstündiges Erhitzen zum Sieden. Smp. des Hydrochlorides 229-231 (Zers.) nach Umkristallisieren aus Isopropanol.
Beispiel 6 4- [3'- (1"-Pyrrolidyl)-propyliden]-9, 10-dihydro-4H benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen a) 4- [3'- (1"-Pyrrolidyl)-propyl]-9, 10-dihydro-4H- benzo [4, 5] cyclohepta [l, 2-b] thiophen-4-ol Gemäss vorhergehendem Beispiel, aus 2, 13 g Magnesium, 12, 5 g 3- (1'-Pyrrolidyl)-propylchlorid und 10, 3 g 9, 10-Dihydro4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]- thiophen-4-on in 50 ml Tetrahydrofuran.
Smp. 132 133 nach Umkristallisieren aus Äthanol 95%. b) 4- [3'- (1"-Pyrrolidyl)-propyliden]-9, 10-dihydro-4H benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen Gemäss vorhergehendem Beispiel, aus 8 g 4- [3'-1"- Pyrrolidyl)-propyl]-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol in 80 ml Eisessig und 32 ml konz. SalzsÏure, durch einst ndiges Erhitzen zum Sieden.
Smp. des Hydrochlorides 215-217 (Zers.) nach Umkristallisieren aus Isopropanol/Äther.
Beispiel 7 4- [3'- (1"-Piperidyl)-propyliden]-9, 10-dihydro-4H benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen a) 4- [3'- (1"-Piperidyl)-propyl]-9, 10-dihydro-4H- benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-ol Gemäss vorhergehendem Beispiel, auf 1, 64 g Magnesium, 10,5 g 3-(1'-Piperidyl)-propylchlorid und 7,8 g 9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen4-on in 40 ml Tetrahydrofuran.
Smp. 129-130¯ nach Umkristallisieren aus ¯thanol 80 %. b) 4- [3'- (1"-Piperidyl)-propyliden]-9, 10-dihydro-4H benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen Gemäss vorhergehendem Beispiel, aus 8 g 4- [3'- (1"- Piperidyl) -propyl] - 9,10-dihydro-4H-benzo,[4,5] cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol in 80 ml Eisessig und 32 ml konz. SalzsÏure, durch einst ndiges Erhitzen zum Sieden. Die Base wird im Hochvakuum destilliert ; Sdp.
205-210 /0, 3 mm Hg. Das Destillat wird in Aceton gelöst, die Lösung mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und nach 8-10 Std. das auskristallisierte Hydrochlorid abfiltriert ; Smp. 169-170 nach Umkristallisieren aus Äthanol/Isopropanol.
Beispiel 8 4- [ (1'-Methyl-3'-pyrrolidyl)-methylen]-9, 10-dihydro-4H- benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen a) 4- [ (1'-Methyl-3'-pyrrolidyl)-methyl]-9, 10-di hydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
4-ol
Gemäss vorhergehendem Beispiel, aus 2, 46 g Magnesium, 13, 11 g (1-Methyl-3-pyrrolidyl)-methylchlorid und 11, 7 g 9, 10-Dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on in 60 ml Tetrahydrofuran. Smp.
173-174 nach Umkristallisieren aus Äthanol 80 /o. b) 4-[(1'-Methyl-3'-pyrrolidyl)-methylen]-9,10-di hydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen
GemÏss vorhergehendem Beispiel, aus 9 g 4-[(1' Methyl-3'-pyrrolidyl) -methyl]- 9,10- dihydro-4H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol in 80 ml Eisessig und 32 ml konz. SalzsÏure, durch 1st ndiges Erhitzen zum Sieden. Smp. des Hydrochlorides 189-190 nach Umkristallisieren aus Isopropanol/¯ther, 172-173 aus Dioxan.
Beispiel 9 4-[(1'-Methyl-3'-piperidyl)-methylen]-9, 10-dihydro-
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen a) 4-[(1'-Methyl-3'-piperidyl)-methyl]-9, 10-dihydro-
4H-benzo [4, 5] cyclohepta, [1, 2-b] thiophen-4-ol Gemäss vorhergehendem Beispiel, aus 1, 64 g Magnesium, 9, 6 g (1-Methyl-3-piperidyl)-methylchlorid und 7, 8 g 9, 10-Dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on in 45 ml Tetrahydrofuran. Smp.
210-211¯ nach Umkristallisieren aus Benzol/Äthanol. b) 4- [ (1'-Methyl-3'-piperidyl)-methylen]-9, 10-dihydro 4H-benza [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen Gemäss vorhergehendem Beispiel, aus 7 g 4- [ (1'- Methyl-3'-piperidyl)-methyl]-9, 10-dihydro-4H-benzo- [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-ol in 75 ml Eisessig und 30 ml konz. Salzsäure, durch einstündiges Erhitzen zum Sieden. Smp. des Hydrochlorides 175-180 (Zers.) nach Umkristallisieren aus n-Butanol/Ather.