Verfahren zur Herstellung von neuen Lysergsäure-Derivaten
Die vorl'iegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocydiischen Verbindungen der Formel I (siehe nächste Seite), worin R f r eine durch zwei Hydroxygruppen substituierte Alkylgruppe oder Aralkylgruppe steht und x y die Gruppierung g -CH=C oder-CHa-CH bedeutet und ihren Salzen.
Erfindungsgemϯ gelangt man zu den neuen Lyserg- säure-Derivaten der Formel I, worin R obige Bedeutung besitzt und ihren Säureadditionssalzen, indem man reaktionsfähige funktionelle Derivate der l-MethyL-d-lyserg- sÏur respektive der l-Methyl-9, 10-dihydro-d-lysergsÏure mit Aminen der Formel'II, worin R obige Bedeu- tung besitzt, umsetzt und die so erhaltenen Verbindun- gen der Formel I in ihre Säureadditionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren überführt.
Als reaktionsfälhige funktionelle Derivate kommen f r das vorliegende Verfahren die Azide, die Säurechl'oride-hydrochloride oder die gemischten Anhydride der Schwefelsäure mit 1-Methyl-d-lysergsäure respektive 1-Met'hyl-9, 10-dihydro-d-lysergsäure in Betracht.
Als Amine der Formel II können z. B. folgende verwendet werden : 1, 3-Dihydroxy-propyl-amin-(2), 1, 4-Dihydroxy-butylamin- (2), 1, 5-Dihydroxy-pentylamin-(2) usw.
Die Umsetzung des Azids der 1-Methyl'-d-lpserg- sÏure respektive l-Methyl-9, 10-dihydro-d-lysergsäure mit einem Amin d'er Formel II wird vorteilhafterweise wie folgt ausgeführt :
Die auf an sich bekannte Weise erhal'tene Lösung des 1-Methyl-d-lysergsÏure- bzw. 1-Methyl-9,10-di hydro-d-lysergsäureazids in einem inerten organischen Lösungsmittel wird mit einem Überschuss des Amins der Formel II (zumindest 2 Mol) versetzt, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0-5 , und das Reaktions- gemisch einige Stunden bei Zimmertemperatur stehen- gelassen. An Stelle eines Überschusses an Amiln können auEh andere säurebindende Mittel verwendet werden, so hat sich z.
B. die Verwendung einer Suspension, von Kaliumcarbonat mit einem Gemisch des Amins mit Isopropanol und abs. Äther als vorteilhaft erwiesen. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und die Isolierung der Verbindung der Formel I geschieht zweckmässigerweise nach f r Amide der Lysergsäure an sich bekannten Meth, oden, z. B. Chromatographie, Kristallisation und/oder Reinigung über Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Lysergsäureamide der Formel I, worin x y und R obige Be deutung haben, durch Umsetzung eines gemischten Anhydrids der Schwefelsäure und der l-Methyl-ddyserg- sÏure bzw. 1-Methyl-9, 10-dihydro-d-lysergsäure mit einem Amin der Formel II, worin R obige Bedeutung hat, wird'z. B. folgendermassen ausgeführt :
Man versetzt die auf an sich bekannte Weise bereitete Lösung des gemischten Anhydrids mit 3-5 MoI eines Amins der Formel II, zweckmässigerweise in Verdünnung mit dem gleichen Lösungsmittel. Zur Aufarbeitung wird der entstandene Komplex bei tiefer Temperatur durch Zusatz von Wasser zerstört und aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch die Verbindung der Formel I auf an sich bekannte Weise z.
B. durch Extraktion, Chromatographie und/oder Kristallisation isoliert und gereinigt.
Weiter können die neuen l-Methyl-dvlysergsäure- alkanolamide der Formel I erfindungsgemäss auch durch Umsetzung von Säurechloriden-hydrochloriden der 1-Methyl-d-lysergsÏure bzw. 1-Methyl-9, 10-dihydro-dlysergsäure mit den entsprechenden Aminen der Formel 11 in einem organischen Lösungsmittel gewonnen werden. Dieses Verfahren wird vorteilhafterweise so durchgeführt, dass man die Säurechloride-hydrochloride in absolutem Chloroform, Methylenchlorid, Schwefelkohlenstoff oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel mit Isopfropanol oder tert. Butanol aufschlämmt und vorzugsweise bei einer Temperatur von 0-5 mit einem Überschuss (zumindest 2 Mol) der Aminkomponente gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel ver setzt.
Statt die Amin-Komponente II in Überschuss zu nehmen, kann zur Säurebindung auch ein tert. Amin wie Pyridin oder Triäthylamin zugesetzt werden. Die Reaktionslösung wird hiernach mit Wasser verdünnt und das Amid mit einem mit Wasser nichtmischbaren Lösungsmi ! t- tel extrahiert. Nach Abdampfen dieses L¯suagsmittels kristallisiert das gewünschte Amid entweder als freie Base aus dem Eindampfrückstand oder wird durch Chromatographie und/oder Kristallisation gereinigt oder lϯt sich als Salz einer organischen oder anorganischen SÏure isolieren. Auch in dieser Verfahrensvariante kann der Überschuss eines Amins der Formel III durch ein anderes säurebindendes Mittel ersetzt werden.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I k¯nnen anschliessend auf an sich bekannte Weise durch Reaktion mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Als SÏuren kommen hierfür beispielsweise SalzsÏure, Bromwas serstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumar säure, Maleinsäure, Apfelsäure, Essigsäure oder Wein- säure in Betracht.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze mit physiologisch vertrÏglichen organischen oder anorganischen SÏuren zeichnen sich durch serotoninhemmende und vasokonstriktoische Aktivität aus und sollen daher zur Behandlung des Carcinoidsyndroms sowie von Migräne, Kreislaufst¯rungen und rheumatischen Erkrankungen dienen.
Die Verbindungen können als Arzneimittel auein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B. für Tabletten und Dragées :
Milchzucker, Stärke, Talk, StearinsÏure usw., für Sirup :
Rohrzucker-, Invertzucker-, Glukosel¯sungen u. a., für Injektionspräparate :
Wasser, Alkohole, Gtycerol, pflanzliche Íle und dergleichen, für Suppositorien : natürliche oder gehärtete Ole und d Wachse u. a. m.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konser vierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, L¯sungsvermittler, Süss-und Farbstoffe, Aromantien usw. enthatten.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erlÏutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise schmälern sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind korrigiert.
EMI2.1
Formel I Formel II
Beispiel I l-Methyl-d-lysergsÏure-l', 3'-dihydroxy- propylamid- (2')
Zu einer auf 0 gek'u'hlten Suspension von 7 g l-MethyllysergsÏure-chlorid-hydrochlorid in 400 ml Methylenchlorid gibt man unter Rühren 11 g 1, 3-Di hydroxy-propylamin-(2), gelöst in 50 ml Dimethylsulf- oxyd, r hrt noch 30 Minuten ohne Kühlung, schüttelt hierauf zwischen verdünnter Sodalösung und Chloroform aus und verdampft die über Pottasche getrocknete organische Phase am Vakuum zur Trockne. Das Rob- produkt chromatographiert man an einer SÏule aus Aluminiumoxyd. wobei die gesuchte Verbindung mit Chloroform + 3-4 o Alkohol ins Filtrat gewaschen wird.
Anschliessend führt man die amorphe Base in i'hr Bimaleinat über.
Bimaleinat : Smp. 180-182 . [a]20D= + 44 (c = 0, 5 in 50%igemÄthanoJ).KellerscheFarbreaktion : blau.
Beispiel 2 l-Methyl-9, 1 0-dihydroxy-d-lysergsäure
1', 3'-dihydroxy-propylamid-(2')
Zu einer Suspension von 5, 25 g l-Methyl-9, 10-di hydro-d-lysergsäurechl'orid=hydrochlorid in 200 ml Me thylenchlorid fügt man unter Rühren bei einer Temperatur von 2 eine Lösung von 4, 27 g 1, 3-Dihydroxy- propylamin-(2) (Serinol) in 100 ml Methylenchlorid.
Man rührt noch 1 Stunde bei Raumtemperatur und schüttelt dann zwischen wässriger Sodalösung und Methylenchtlorid aus. Die über Pottasche getrocknete organische Phase verdampft man im Vakuum zur Trockne und chromatographiert den Eindampfrückstand an einer Säule von 130 g Aluminiumoxyd. Dabei werden mit Chloroform + 2 % Alkohol Nebenprodukte und mit Chloroform + 4-8 % Alkdhol die im Titel genannte Verbindung ins Filtrat gewaschen. Sie kristallisiert aus einem Gemisch von Methylenchlorid/Methanol/Essig- ester in Nadeln vom Smp. 225-226 . [cc] D =-132 (c = 0, 5 in Pyridin).
Das als Ausgangsmaterial ben¯tigte 1-Methyl-9, 10 dihydro-d lysergsäurechlorid-hydrochilorid wird z. B. wie folgt hergestellt :
Zu 31 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man bei 0-2 9, 7 ml Phosphortrichlorid und hierauf bei der selben Temperatur 16, 2 mil abs. Chloroform. Man kühlt wiederum auf 2 ab, fügt 5, 7 g l-Methyl-9, 10-dihydro-dlysergsäure hinzu, spült mit 15 ml Chloroform nach und k hlt wiederum auf 0-2 ab. Nun tropft man bei dieser Temperatur unter energischem Rühren eine Lösung von 5, 01 g Phosphorpentachlorid in 52 ml Phosphortrichlorid hinzu und rührt noch 5 Stunden bei Raumtempera- tur.
Nach Zufügen von 250 ml abs. Petrod'äther wird filtriert, der Niederschlag gr ndtlich mit Petroläther gewaschen und am Vakuum 1 Stunde bei 40 getrocknet.
Beispiel 3 l-Methyl-d lysergsäure-1', 4'-dihydroxy- butylamid- (2')
Zu einer Lösung von 2, 96 g l-Methyl-d-isolyserg sÏurehydrazid in 100 ml 0,1n HCl f gt man 10 ml 1n wϯriger Natriumnitritl¯sung und tropft bei 2-5¯ unter R hren 15 ml ln HC1 hinzu. Man rührt noch 15 Minuten bei höchstens 5 , schüttelt dann unter Eiskühlung zwischen verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und total 2 1 ¯ther aus, trocknet die Ather-Phase 3X über Pottasche und giesst sie zu einer intensiv gerührten Suspension von 5 g Pottasche in 100 ml Ather, die eine Lösung von 1, 8 g 1, 4-Dihydroxy-butylamin-(2) (L-Asparaginol) in 100 ml Isopropanol enthält.
Man rührt noch 4 Stunden ohne Kühlung, schüttelt dann mit Wasser aus, wäscht die wässrige Phase 2X mit Chloroform und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Pottasche. Das durch Verdampfen der Lösungsmittel gewonnene Rohprodulkt chromatographiert man auf 80 g Aluminiumoxyd, wobei mit Chloroform + 1-2 % Alkahaol 1-Methyl-d-isolysergsäure-1', 4'-dihydroxy- butylamid-(2') und mit Chloroform + 4-5% Alkohol 1-Methyl-d-lysergsäure-1', 4'-dihydroxy-butylamid-(2') ins Filtrat gewaschen wird. Erstgenannte Verbindung kann bis zum Gleichgewicht, das bei etwa 50 : 50% liegt, in die zweitgenannte Verbindung umgelagert werden.
Man verfä ! hrt dabei z. B. wie folgt :
Eine Lösung von 600 mg Isolysergsäure-Verbindung in 70 ml abs. Methanol versetzt man mit einer Lösung von 1 ml 86 % HgP04 in 10 ml abs. Methanol und erwärmt das Gemisch 5 Tage auf 50 . Hierauf schüttelt man zwischen verdünnter wässriger Sodalösung und Chloroform aus und trennt das durch Verdampfen der getrockneten organischen Phase gewonnene Gemisch von Lysergsäure-und Isolysergsäure-Verbindung durch Chromatographie an Aluminiumoxyd. Das Bimaleinat des 1-Methyl-d-lysergsÏure-l',4'-dihydroxy-butylamid (2') kristallisiert aus Aceton in Nadeln vom Smp. 167 bis 168 . [a] D = + 26 (c = 0, 5 in Wasser).
Beispiel 4
1-Methyl-dzlysergsäure-l', 5'-dihydroxy- pentylamid-(2')
Aus s 1-Methyl-d-isolysergsÏure-hydrazid und 1, 5-Di hydroxy-pentylamin-(2) (L-Glutaminol) erhält man analog Beispiel 2 die im Titel genannte Verbindung. Das Bimaleinat kristallisiert aus Aceton in Nadeln vom Smp. 170-175 . Mg = + 23 (c = 0, 3 in Wasser).
Beispiel 5
1-Methyl-d-lysergsÏure- 1', 3'-dihydroxy 2'-methyl-propyLa, mid-(2')
Aus l-Methyl-d-lysergsäure-hydrazid wnd 1, 3-Di hydroxy-2-methyl-propylamin- (2) erhält man analog Beispiel 2 die im Titel genannte Verbindung. Das Bimaleinat kristallisiert aus Aceton in Nadeln vom Smp.
173 . [α] 20D=+49¯ (c=0, 5 in Wasser).