Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonyl-cyclohexylharnstoffen Es ist bekannt, dass Benzolsulfonylharnstoff-Derivate b1utzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und somit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind. Insbesondere der N-(4-Methyll-benzolsulfonyl)-N'-n- butyl-harnstoff halt aufgrund seiner guten blutzucker senkenden Eigenschaften und seiner guten Verträglich keit in der Diabetestherapie grosse Bedeutung erlangt.
Es wurde nun gefunden, dass auch Verbindungen der Formel
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in der R und RÚ Wasserstoff, Halogen, eine niedrigmole kulare Alkyl- bzw. Alkoxygruppe, R - falls RÚ für Wasserstoff steht - auch die Azidogruppe, die Trifluor- methylgruppe oder eine niedrigmolekulare Acrylgruppe bedeutet und Rê für eine Alkylgruppe mit 2-4 Kohlen stoffatomen steht, und deren Salze wertvolle Arzneimit tel darstellen und sieh durch eine starke und insbeson dere langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels aus zeichnen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Her stellung derartiger Benzolsulfonylharnstoffe, wobei al's Herstellungsverfahren solche in Betracht kommen, die allgemein zur Gewinnung von Sulfonylharnstoffen her angezogen werden können.
Man kann beispielsweise R,RÚ-substituierte Benzol- sulfonylisocyanate mit einem Rê-substituierten Cyclo- hexylamin umsetzen; anstelle von Rê-substituierten Cyclohexylaminen kann man auch Derivate dieser Ver bindungen, beispielsweise entsprechend acylierte Cyclo- hexylamine, einsetzen und den in den Reaktionsproduk ten enthaltenen Acylrest anschliessend in üblicher Weise wieder abspalten.
Man kann aber auch in umgekehrter Reaktion die gewünschten Benzalsulfonylharnstoffe da- durch gewinnen, dass man ein Rê-substituiertes Cyclo- hexylisocyanat mit R,RÚ-substituierten Benzolsulfon- säureamiden, zweckmässig in Form ihrer Salze, zur Re aktion bringt.
Anstelle von entsprechenden Benzolsulfo- nylisocyanaten können allgemein solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlauf der Reaktion der artige Benzolsulfonylisocyanate bilden oder wie der artige Benzolsulfonylisocyanate, reagieren, abgesehen von später noch aufgeführten Verbindungen, beispiels weise Umsetzungsprodukte von Benzolsulfonylisocyana- ten mit Säureamiden, wie Caprolactam, Butyrolactam usw., ferner mit schwach basischen Aminen, wie Carb- azolen usw.
Auch anstelle eines Rê-substituierten Cyclo- hexylisocyanats können solche Verbindungen als Aus- ganigsstoffe eingesetzt werden, die im Verlauf der Re aktion derartige Isocyanate bilden oder wie derartige Isocyanate reagieren.
Man kann auch R, RÚ-substituierte Benzolsulfonylcarbaminsäureester, die in der Esterkom ponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen bzw. auch entsprechende Benzol- sulfonylmonothiocarbaminsäureester mit Rê-substituier- ten Cyclohexylaminen oder in umgekehrter Weise Carb- aminsäureester der Formel
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worin R einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest bedeutet, bzw. entsprechende Monothiocarb- aminsäureester mit Benzolsulfonamiden zur Umsetzung bringen. Auch Carbaminsäurehalogenide lassen sich mit Erfolg verwenden.
So kann man die gewünschten Ver bindungen aus R,RÚ-substituierten Benzolsulfonylcarb- aminsäurehalogeniden und einem Rê-substituierten Cy- clohexylamin bzw. auch umgekehrt aus einem Rê-sub- stituierten Cyclohexylcarbaminsäurehalogenid und ent sprechenden Benzolsulfönamiden erhalten.
Weiterhin. lassen sich auch entsprechende, an der der Sulfonyl- gruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls un- subsituierte oder durch andere Alkylreste oder Ary1- reste ein- oder zweifach substituierte Benzolsulfonylharn- stoffe durch Umsetzung mit Rê-substituierten Cyclo- hexylaminen, gegebenenfalls in Form von deren Salzen, in die gewünschten Verbindungen überführen.
Anstelle in solcher Weise substituierter Benzolsulfonylharnstoffe sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl- harn- stoffe bzw. auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu ver wenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzol- sulfonyl)- harnstoffe oder N - Benzolsulfonyl - N' - acyl- harnstoffe mit Rê substituierten Cyclohexylaminen be handeln und die erhaltenen Salze auf Temperaturen oberhalb 100 C erhitzen.
Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel
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oder acylierten Harnstoffen der Formel
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worin Acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen ali phatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitro- gruppe bedeutet, bzw. von Diphenylharnstoffen der Formel
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wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über eine Alkylen- oder Heteroatombrücke verbunden sein können, oder von Dicyclohexylharnstoffen der Formel
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auszugehen und diese mit R,RÚ-substituierten Benzoll sulfonamiden umzusetzen.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reak tionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmit teln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Tempera tur durchgeführt werden.
Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen R,RÚ-substituierten Benzalrest enthalten. Als Reste R und RÚ, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, kommen in Frage: Wasserstoff, Halogene, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod, insbesondere Chlor und Brom; niedrigmolekulare Alkyl- und Alkoxygruppen, insbesondere Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.- Butyl- und tert-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- und Butyloxy-gruppen. Falls RÚ für Was serstoff steht, kann R ausser der für R und RÚ oben angegebenen Bedeutung auch noch für die Azido-, die Trifluormethyl oder eine niedrigmolekulare Acylgruppe, wie beispielsweise die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Benzoylgruppe stehen.
Anderseits werden als Ausgangs verbindungen solche verwendet, die in 2,3- oder 4-Stel- 1ung durch Rê-substituierte Cyclohexylreste enthalten. Als Reste Rê kommen in Frage: Äthyl, n-Propyl, Iso- propyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyll. Dabei kann der Cyclohexylrest in verschiedenen Stellungen durch die Alkylgruppe substituiert sein, so dass auch cis-trans-Isomere entstehen können. Diese Amine kön nen sowohl als cis-trans-Gemisch als auch in Gestalt der angereicherten oder einer cis- oder trans-Form eingesetzt werden.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung er hältlichen Sulfonylharnstoff-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich vor allem durch eine starke und vor allem lang anhaltende, blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z.B. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte in den üblichen Dosen von 400 mg/kg verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen über eine längere Zeitdauer hinaus bestimmte. So wurde z. B. er mittelt, dass der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-iso- propyl - cyclohexyl) - harnstoff eine Blutzuckersenkung von 45% bewirkt, die nach 24 Stunden immer noch 26 beträgt.
Durch Verabreichung von N-(4-Methoxy-ben- zolsulfonyl)- N' -(4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff wird der Blutzuckerspiege1 maximal sogar um 50% erniedrigt, und nach 24 Stunden beträgt die Senkung immer noch 40%. Eine ausgeprägte Langzeitwirkung zergt z. B. auch der N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl- cyclohexyl)- harnstoff, nach dessen Applikation unter den gleichen Versuchsbedingungen eine Blutzuckersen kung von 28% nach 6 Stunden, von 35% nach 24 Stun den und von 25% nach 48 Stunden beobachtet werden kann.
Demgegenüber bewirkte beim Vergleichsversuch der als orales Antidiabetikum bekannte und weltweit als Arzneimittel verwendete N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)- N'-n-butyl-harnstoff in der oben angegebenen Dosie rung eine Blutzuckersenkung von etwa 40%, die nach 24 Stunden wieder auf 0 zurückgegangen ist.
Nach Ver abreichung der wesentlich niedrigeren Dosis von 50 mg/kg an Kaninchen, welche eine differenziertere Be stimmung der blutzuckersenkenden Wirksamkeit erlaubt, und der therapeutischen Dosierung näherkommt, wurde gefunden, dass der neue N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)- N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff nach 6 Stunden eine Blutzuckersenkung von 38% und der neue N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl- cyclohexyl)-harnstoff nach der gleichen Zeit eine solche von sogar 47% be wirken. Die sehr starke Langzeitwirkung z.
B. des N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropy1- cyclohexyl)-harnstoffes kommt auch bei einer Dosierung von 50 mg/kg am Kaninchen in einer Blutzuckersenkung von 36% nach 6 Stunden, 23% ,nach 24 Stunden, 10% nach 48 Stünden und 4% ,nach 72 Stunden zum Ausdruck. Die blützuk- kersenkende Wirksamkeit des bekannten N-(4-Methyl- benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoffs beträgt in diesem Falle 32% nach 6 Stunden.
Die orale Verabreichung von 5 mg/kg N-(4aMethyl=benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl= cyclöhexyl)=harustoff führt am Hund zu folgenden Werten für die blutzucker senkende Wirksamkeit
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nach <SEP> 6 <SEP> h <SEP> 24 <SEP> h <SEP> 48 <SEP> h <SEP> 72 <SEP> h <SEP> 96 <SEP> h
<tb> 15% <SEP> 15% <SEP> 20% <SEP> 25% <SEP> - Demgegenüber beträgt die Blutzuckersenkung am Hund mit 5 mg/kg nach Verabreichung des bekannten N-(4-Methyl-benzol-sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoffs
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nach <SEP> 6 <SEP> h <SEP> 24 <SEP> h <SEP> 48 <SEP> h
<tb> 24% <SEP> 7% <SEP> - Auch aus dieser Gegenüberstellung ist ersichtlich, dass die Verfahrenserzeugnisse eine besonders lang an haltende blutzuckersenkende Wirksamkeit entfalten.
Infolge des Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe weisen die Verfahrensprodukte keine chemotherapeuti sche Wirksamkeit auf, so dass bei ihrem Einsatz in der Humanmedizin nicht die Gefahr einer Schädigung der Darmflora bzw. einer Resistenzentwicklung pathogener Keime usw. besteht. Infolge dieser Eigenschaften unter scheiden sie sich vorteilhaft von dem ebenfalls als orales Antidiabetikum in der Praxis verwendeten N-(4-Amino- benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff.
Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreich baren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate. Die Dosierungsmengen können vorzugsweise zwischen 0,1 und 1,0 g liegen. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant, Magnesiumstearat usw. ent halten.
Beispiel 1 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)- harnstäff 12,7 g 4-Äthylcyclohexylamin werden in etwa 50 ml Äther gelöst und unter Kühlung und Schütteln tropfen weise mit 19,7 g p-Toluolsulfonylisocyanat, das mit etwas Äther verdünnt ist, versetzt. Man lässt das Reak tionsgemisch nach Beendigung des Zutropfens noch etwas bei Zimmertemperatur stehen, saugt das auskri stallisierte Produkt ab, fällt dieses aus viel 1% igem Ammoniak um und kristallisiert es aus Athanol-Wasser um. Der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-äthyl-cyclo- hexyl)-harnstoff schmilzt bei 181-183 C.
Beispiel 2 N-(4-MethyI-benzolsulfonyl)-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)- harnstoff 23 g p-Toluolsulfonylurethan werden mit 12,7 g 4-Äthylcyclohexylamin im Ölbad eine Stunde auf 130 C erhitzt. Es entsteht eine klare Schmelze, aus der Me thanol entweicht. Man lässt die Schmelze erkalten und kristallisiert das Reaktionsprodukt aus Äthanol-Wasser um. Der erhaltene N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4- äthyl-cyclohexyl)-harnstoff schmilzt bei 181-183 C.
In analoger Weise erhält man den
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Schmp.
<tb> oC
<tb> N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N' (4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 158-160
<tb> N-(4-Äthyl-benzolsulfonyl)-N' (4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 170-l72
<tb> N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N' (4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 191-193
<tb> N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N' (4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 199-201
<tb> N-(4-Azido-benzolsulfonyl)-N' (4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 164-165
<tb> N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N' (4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 148-150
<tb> N-Benzolsulfonyl-N'-(4-äthyl <SEP> -cyclohexyl) harnstoff <SEP> 149-15l
<tb> N-(4-Methyl-benzolsulfony1)-N'-(2-äthyl cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 160-162
<tb> N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N' (4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 185-186
<tb> N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)
-N' (4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 195-196
<tb> N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N' 4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 205-207
<tb> N-(Benzolsulfonyl-N'-(4=isopropyl
<tb> cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 151-153
<tb> N-(4-Äthyl-benzolsulfonyl)-N' (4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 164-166
<tb> N-(4-Azido-benzolsulfonyl)-N' (4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 163-165
<tb> N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N' (4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 173
<tb> N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N' (4-tert.-butys-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 145-147
<tb> N-(4-Äthoxy-benzolsulfonyl) <SEP> N' (4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 187-188
<tb> N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N' (4-n-butyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 174-176
<tb> N-(3-Methyl-benzolsulfonyl)-N' (4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 171-173
<tb> N-(2-Methyl-benzolsulfonyl)
-N' (4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 199-201
<tb> N-(4-Chlor <SEP> benzolsulfonyl)-N' (2-äthylcyclohexyl)-harnstoff <SEP> 162-164
<tb> N-(3,4-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-N' (4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 202-204
<tb> N-(3-Chlor-4-methoxy-benzolsulfonyl N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 210-211
<tb> N-(3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonyl)-N' (4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 178-180
<tb> N-(3,4-Dimethyl-benzolsulfony1)-N' (4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 193-195
<tb> N-(4-Propionyl-benzolsulfonyl)-N' (4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 173-175
<tb> N-(4-Prapibnyl-benzolsufonyl)-N' (4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 144-146
<tb> N-(3-Methyl-4-methoxy-benzolsulfonyl) N'-(2-äthyl-cyclbhexyl)-hamsto!ff <SEP> 175177
EMI0004.0000
Schmp.
<tb> C
<tb> N-(3-Methyl-4-methoxybenzolsulfonyl)
N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 202-204
<tb> N-(4-tert.-Butyl-benzolsulfonyl)-N' (4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 179-18l
<tb> N-(3,4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-N' (4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 188-189
<tb> N-(3,4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-N' (4-sek.-Butyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 161-l63
<tb> N'-(3,4-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-N' (4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 203-204 Beispiel 3 N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl- cyclohexyl)-harnstoff 20 g 4-Isopropyl-benzolsulfonamid werden in 200 ml Aceton gelöst und mit der Lösung von 4 g Natrium hydroxyd in 25 ml Wasser versetzt.
Dann tropft man bei 5-10 C unter Rühren 18 g 4-Isopropyl-cyclohexyl- isocyanat(Kp.4,5 89-90 C, hergestellt aus 4-Isopropyl- cyclohexyl-aminhydrochlorid und Phosgen) zu, rührt zwei Stunden nach,filtriert,versetzt das Filtrat mit Was ser und säuert an. Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Der N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl- cyclohexyl)-harnstoff schmilzt bei l73 C.
In analoger Weise erhält man aus 3-Trifluormethyl- benzolsulfonamid und 4-Isopropyl-cyclohexyl-isocyanat den N-(3-Trifluormethylbenzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl- cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 182-183 C. Beispiel 4 N-(4-Isopropoxy-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl cyclohexyl)-harnstoff 36,6 g 4-Isopropoxy-benzolsulfonyl-harnstoff wer den in 300 ml Toluol mit 9,9 g Eisessig und 23,2 g 4-Isopropylcyclohexylamin zwei Stunden unter Rühren am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Man lässt das Reaktionsgemisch erkalten, saugt das ausgefallene Pro dukt ab, engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand zusammen mit dem ab gesaugten Material aus Äthanol um.
Der N-(4-Isopropoxy-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl- cyclohexyl)-harnstoff schmilzt bei 193-195 C. In analoger Weise erhält man den N-(4-Benzoyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl- cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt l64-166 C und den N-(4-Benzoyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-äthyl- cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 169-171 C.
Beispiel 5 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropy- cyclohexyl)-harnstoff 12,8 g N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-acetyl harn- stoff werden mit 7,1 g 4-Isopropyl-cyclohexylamin im Ölbad eine Stunde auf 130-140 C erhitzt. Man lässt das Reaktionsgemisch erkalten, behandelt das Reak tionsprodukt mit etwas verdünntem Ammoniak unter Erwärmen, saugt die ungelöste Substanz nach Kühlung ab und kristallisiert sie aus Äthanol um. Der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl- cyclohexyl)-harnstoff schmilzt bei 185-186 C.
Beispiel 6 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl- cyclohexyl)-harnstoff 18,4 g Bis-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-harnstoff wer den mit 7,1 g 4-Isopropyl-cyclohexylamin gut gemischt und das entstehende Salz im Ölbad eine Stunde auf 130 C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reak tionsgemisch aus Äthanol umkristallisiert, und man er hält den N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl- cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 185-186 C.
Beispiel 7 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)- harnstoff 12g 4-Methyl-benzolsulfonyl-carbaminsäurechlorid werden unter Kühlung in überschüssiges 4 Äthyl-cyclo- hexylamin eingetragen. Nach Beendigung der Reaktion gibt man das Gemisch in Wasser und säuert mit ver dünnter Salzsäure an. Die Fällung wird abgesaugt, aus viel 1% igem Ammoniak umgefällt und aus Äthanol/ Wasser umkristallisiert. Der N-(4-Methyl-benzolsulfo- nyl)-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff schmilzt bei 181 bis 183 C.
Beispiel 8 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl- cyclohexyl)-harnstoff 9,6 g p-Toluolsulfonamid-Natrium und 33,6g N,N- Diphenyl-N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff (herge stellt aus Diphenyl-carbaminsäurechlorid und 4-Iso- propyl-cyclohexylamin in Benzol) werden in 200 ml Dimethylformamid unter Rühren sechs Stunden auf 100 C erhitzt. Man lässt abkühlen, giesst in 2 1 Wasser, äthert die milchige Lösung aus und säuert an. Das Re aktionsprodukt wird abgesaugt und aus Äthanol umkri stallisiert.
Der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-iso- propyl-cyclohexyl)-harnstoff schmilzt bei 185-186 C.