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CH436301A - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Chinolizin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Chinolizin-Derivaten

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Publication number
CH436301A
CH436301A CH360762A CH360762A CH436301A CH 436301 A CH436301 A CH 436301A CH 360762 A CH360762 A CH 360762A CH 360762 A CH360762 A CH 360762A CH 436301 A CH436301 A CH 436301A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
hcl
compounds
base
substituted
hydrogen
Prior art date
Application number
CH360762A
Other languages
English (en)
Inventor
Gootjes Johan
Original Assignee
Koninklijke Pharma Fab Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Description


  



  Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Chinolizin-Derivaten    Die Erfinclung bezieht sich auf    ein Verfahren   zu@    Herstellung therapeutisch wirksamer   Chinolizin-Deri-    vate.



   Nach der Erfindung werden Stoffe der Formel :
EMI1.1     
 in der   Ri    Wasserstoff, eine gegebenenfalls halogen substituierte Alkylgruppe, einen unsubstituierten oder substituierten aromatischen oder araliphatischen   Kohlen-    wasserstoffrest,   R2    Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten und   Ro einen zoveiwertigen    Rest bedeutet, der zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen des Chinolizin-Restes einen substituierten oder   unsubsti-    tuierten Benzolring oder einen substituierten oder unsubstituierten   Indol-Rest    bildet, hergestellt.



   Es sind bereits verschiedene   Benzochinolizine    und   Indolochinolizine    bekannt. Als Vertreter der ersten Gruppe seien die Verbindungen gemäss dem   österrei-    chischen Patent Nr. 195   928    erwähnt, die die folgende Strukturformel aufweisen :
EMI1.2     
 in der   Rt'und Rs'Wasserstoff,    Hydroxyl-oder Alkoxy Gruppen oder zusammen einen Alkylendioxy-Rest bedeuten   uRd R3'Alkyl-,    Cycloalkyl-, Alkenyl-oder Aralkyl-Reste sein können.



   Bezug genommen wird auf die belgische Patentschrift Nr. 554 816, die Verbindungen der folgenden Formel beschreibt :
EMI1.3     
 in der   R'und R'2 die gleichen Bedeutungen wie in    der vorangegangenen Formel besitzen und R4'eine    Alkyl-,    Alkenyl-oder Axalkyl-Gruppe ist.

   Ist R4' eine   Alkyl-Gruppe,    so kann die Kohlenwasserstoffkette durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein ErwÏhnt seien ferner die Verbindungen gemϯ der belgischen Patentschrift Nr. 565 824, die der folgenden Formel entsprechen :
EMI1.4     
 in der   R4, R     und R6 Wasserstoff, eine Alkoxy-Gruppe oder eine Alkylendioxy-Gruppe aus zweien dieser Reste zusammen, R7 ein Wasserstoffatom oder einen in   , 6-Stellung ungesättigten    Kohlenwasserstoffrest und R8 Wasserstoff oder eine Carbalkoxy-Gruppe bedeuten.



   Die Verbindungen gemäss der belgischen Patentschrift Nr. 554 816 weisen eine sehr nahe Verwandtschaft zu denen der österreichischen Patentschrift Nummer   206441    auf, die ein von dem der belgischen Patentschrift verschiedenes Verfahren beschreibt.



   Zu Stoffen der Formel :
EMI2.1     
 in der R4 und   Ra    Wasserstoff oder eine Alkoxy-Gruppe oder zusammen eine Alkylendioxy-Gruppe, Rg einen Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkenyl-oder Aralkyl-Rest, Rio eine Athinyliden-, Athenyliden-oder Athylen-Gruppe und Ru Wasserstoff, eine Alkoxy-, Alkyl-oder Aryl Gruppe bedeuten, gehören die Verbindungen gemäss der Französischen Patentschrift Nr.   1210144.   



   Endlich beschreibt die französische Patentschrift Nr.   1221027    Verbindungen der Formel :
EMI2.2     
 in der   R6'bzw. R5'eine Alkyl-oder    Aryl-Gruppe und ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Gruppe bedeuten.



  Ist R5 Wasserstoff, so kann   RE'ebenfalls    Wasserstoff sein. Der Benzolring kann auch Substituenten tragen.



   Eine Reihe der oben beschriebenen Verbindungen sind als Zwischenprodukte für die Herstellung von Emetin und ähnlichen Verbindungen gedacht, in anderen Fällen werden den Verbindungen selbst therapeutische Eigenschaften zugesprochen.



   Das Struktur-Prinzip der Indolochinolizine erscheint in vielen Alkaloid-Arten ; insbesondere bildet es einen Teil des   Yohimban-Skeletts    ; auch   Corynanthein    und seine Derivate gehören zu den Indolochinolizinen.



   Aus den sich mit Yohimbin und verwandten Alkaloiden beschäftigenden Veröffentlichungen seien erwähnt die Arbeiten von K. B. Prasad und G. A. Swan (J. Chem.



  Soc.   [1958],    2024-2051), während eine   Vbersicht    über Corynantheine von J. E. Saxton in die   Reihe   The      Alkaloidsp,    Band VII, S. 37-52, Academic Press, New   York/London    ; 1960 aufgenommen wurde.



   Hingewiesen sei ferner auf eine Mitteilung von M. F. Bartlett und W. I.   Taylor,    J. A. Chem. Soc.   82,    5941-6 (1960), die die Verbindung   1,      l-Diäthyl-    1, 2, 3, 6, 7, 12,   12b-octahydroindolo- [2, 3-a]-chinolizin    der Formel :
EMI2.3     
 zur Charakterisierung einer von ihnen aus Eburnamin hergestellten Verbindung synthetisierten.



   Zweck dieser Veröffentlichungen ist in erster Linie die Klarstellung und der Beweis der chemischen Struktur von isolierten   und/oder    synthetisierten Verbindungen ; auf die Bestimmung einer etwaigen therapeutischen Wirkung wurde keine Mühe verwandt.



   Die Herstellung der Verbindungen gemäss der Erfindung geschieht durch Reduktion von Verbindungen der Formel :
EMI2.4     

Vorzugsweise wird die Reduktion mittels Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt.



   Die gemäss dem Verfahren der Erfindung erhaltenen   iProdukte    weisen interessante pharmakologische Wirksamkeiten auf. An erster Stelle sei die adrenolytische Wirksamkeit erwähnt. Zusätzlich können sie ausgesprochene sedative Eigenschaften besitzen, während eine grosse Anzahl dieser Stoffe eine vasodilatorische Wirkung besitzt. Manche der Verbindungen erniedrigen die Körpertemperatur der Versuchstiere beträchtlich. Die Toxizität ist gering.



   Es wurde ferner festgestellt, dass der sterische Aufbau der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in gewissem Masse mitverantwortlich bzw. mitentscheidend ist für den Grad der therapeutischen Wirksamkeit.



   Die Verbindungen besitzen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und treten also in verschiedenen isomeren Formen auf. Durch Verwendung spezieller hier nicht beschriebener Methoden für die Herstellung ist die Vorbestimmung des erzeugten Isomeren möglich.



  Durch Vergleich einer auf diese Weise hergestellten Verbindung mit Verbindungen, die mittels anderer Methoden synthetisiert worden sind, kann festgestellt werden, ob die Gründe für die Zuteilung einer bestimmten Molekular-Formel fundiert sind und ob die Vermutung bezüglich des sterischen Aufbaues des Moleküls zutrifft. Auf diese Weise wurde mit Hilfe von Infrarot Spektren gefunden, dass Y. Tomimatsu   (J.    Pharm. Soc., Japan, 77, 7   [1957])    nicht die Verbindung 
EMI3.1     
 in reiner Form herstellte. Im übrigen ist dieser Ver  öffentlichung    keine Untersuchung bezüglich etwaiger therapeutischer Eigenschaften der Verbindung enthalten.



   Von besonderer Bedeutung sind die Eigenschaften der Verbindungen
9,   10-Dimethoxy-2-phenyl-1,    3, 4, 6, 7,   1      lb-hexahydro-   
2H-benzo- [a]-chinolizin und    2, Methyl-1,    2, 3, 4, 6, 7,   12,    12b-octahydro    indolo- [2, 3-a]-chinolizin    ; die erste der beiden Verbindungen hat einen stark sedativen Effekt, die zweite besitzt dämpfende Eigenschaften (Tranquillizer-Eigenschaften), die Regsamkeit wird bei Verabreichung von Dosen vermindert, die die normale Beweglichkeit nicht stören.



   Die letzterwähnte Verbindung hat die Wirkung, in hohem Masse den Serotonin-Gehalt des Gehirns zu erhöhen ; eine Eigenschaft, die sie mit zahlreichen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, insbesondere den Indolochinolizinen, teilt ; dagegen vermindern Verbindungen von mehr oder weniger verwandter Struktur, wie Reserpin und Tetrabenazin    (3-Isobutyl-1,    3, 4, 6, 7,   1 lb-hexahydro-9,    10   dimethoxy-2-oxobenzo- [a]-chinolizin),    den Serotonin-Gehalt.



   Beispiel   A.    Herstellung von in   3-Stellung    substituierten    Glutarsäureanhydriden.   



   Das Verfahren ist hauptsächlich das von W. F.



  Smith c. s., J. Am. Chem. Soc. 72,   1877    (1950) beschriebene.



   120 g   (1    Mol) p-Methylbenzaldehyd,
260 g (2 Mol) Athylacetoacetat,
50 cm3 Athanol und 20   cm3    Piperidin werden gemischt.



   Nach mehreren Stunden kristallisieren 112 g   Diäthyl-2,      4-diacetyl-3- (4-methyl-phenyl)-glutarat    vom Schmelzpunkt : 133-133,   5  C    aus. Lässt man das Gemisch mehrere Wochen stehen, so kann ein zweiter Anteil des gleichen Esters erhalten werden.



   112 g dieses Esters, gelöst in 1, 5 Liter Athanol, werden unter Rückflusssieden während einer Stunde mit 1, 8 kg einer   50%    igen Natronlauge behandelt. Nach Entfernen des Alkohols durch Destillation und Ansäuern wird durch Filtrieren kristalline   3- (4-Methyl-    phenyl)-glutarsäure erhalten. Die Extraktion   der Mutter-    lauge mit Ather liefert eine weitere Menge des Produktes.



   Die Ausbeute beträgt 56 g   (82%)    ; der Schmelzpunkt ist :   164/165  C.   



   Durch Rückflusserhitzen der Säure mit der doppelten Menge Essigsäureanhydrid kann das Anhydrid erhalten werden. Gewünschtenfalls kann Essigsäure als Lösungsmittel verwendet werden. Die folgende Tabelle bringt Daten der Anhydride. Meist ist es kaum not wendig, die oben erwähnten Zwischenprodukte zu reini gen, so dass die Synthese unmittelbar fortgeführt werden kann.



   Tabelle   1    ¯-substituierte Glutarsäureanhydride der Formel
EMI3.2     
 substituiert   in-Stellung      
Schmelzpunkt Siedepunkt Literatur
Ri R. oc o C/mm Quecksilber L    Phenyl H 105 217/15 Beilstein 17, 495 4¯Methoxyphenyl H 155-157 USA-Patent Nr.   2 792 418    3, 4-Methylendioxy- H 183-185 phenyl 4-Methylphenyl H 156-158, 5 Trifluormethyl H 90-91 n-Propyl H   180/20    Beilstein   17,      II,    437    Schmelzpunkt Siedepunkt
R1 R2 ¯C ¯C/mm Quecksilber Literatur   
Benzyl H   85    Beilstein   17,    497
4-Chlorphenyl H 131-133 USA-Patent Nr. 2792418
Athyl Athyl 112-116/4-6
Methyl H 42-42, 5 J. Am. Chem. Soc.   78,    2489 (1956) B.

   Reaktion von 3-substituierten Glutarsäureanhydriden mit primären Aminen.



   Reaktionsschema I
EMI4.1     

20, 4 g   2-(3, 4-Methylendioxyphenyl)-äthylamin    in 50 cm3 Benzol wird langsam zu 23, 5 g 3-Phenylglutarsäureanhydrid in 250 cm. Benzol zugegeben.



   Eine exotherme Reaktion findet statt, wonach das Amid bald zu kristallisieren beginnt.



   Nach dem Kühlen des Reaktionsgemisches konnten 40, 7 g   (92 ils)    3-Phenylglutar-homopiperonylamid iso  siert    werden.



   Die Verbindung schmilzt nach mehrfachem Umkri  stallisieren    aus Aceton-Wasser bei 136, 5 bis 137,   5  C.   



   Die Tabelle II zeigt die Daten einer Anzahl   ähn-    licher Amide   an ; diese    Verbindungen wurden in der oben beschriebenen Weise hergestellt.



   Tabelle   II       HOOC-CH2CRiR2-CH2-CO-NH-CH2-CH2-R3   
Ri   Ra ru    Schmelzpunkt in   C Ausbeute
Phenyl H   Ai    152-153, 5   60   
Phenyl H A2 136, 5-137, 5 80
Phenyl H B 157-159, 5 70
4-Methylphenyl H   A,    128, 5-130 75
4-Methoxyphenyl H   Ai    117,   5-120    90
3,   4-Methylen-H Ar    132-133 90 dioxyphenyl
Trifluormethyl H Ai 166-167 95
Athyl Athyl   Ai    100 90
Athyl Athyl B 121-127 98 (Rohprodukt) n-Propyl H   Ai    80-81 83 n-Propyl H B   O1    70
Benzyl H   Ai    132,

   5-134 92
4-Chlorphenyl H   Ai    124-125 96
Methyl H Ai 113-115 98
Methyl H B   61    60   Ai    = R3 = 3, 4-Dimethoxyphenyl A2 = R3 = 3, 4-Methylendioxyphenyl B = R3 =   3-Indolyl     C. Umwandlung der gemäss B erhaltenen Amide in Dihydropyridin-Derivate.



   Reaktionsschema II
EMI5.1     

Für diese Umsetzung kann die   Bischler-Napieralski-    Isochinolinsynthese (Org. Reactions VI 74-150) verwendet werden.



   Der durch die Wirkung von frisch destilliertem   POCl3    erfolgte Ringschluss folgt stets der Veresterung der freien Carboxylgruppe, z.   B.    mit Diazomethan.



   Eine Lösung von Diazomethan in Äther wird langsam zu 19 g   N-[2- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-äther]-3- (4-      methoxyphenyl)-glutaramidsäure    in 50 cm3 Ather und 5 cm3 Methanol zugegeben.



   Es entwickelt sich Stickstoff, und die gelbe Diazomethan-Farbe verschwindet, während der gebildete Ester sich in dem Reaktionsgemisch löst. Unter vermindertem Druck wird Ather entfernt ; der ölige Rückstand wird unter Rückfluss mit 50 cm3 frisch destilliertem   POC13    und   50    cm3 wasserfreiem Benzol   wahrend    45 Minuten erhitzt ; während des Verfahrens entwickelt sich   HCI.    Nach Entfernung des Benzols und des überschüssigen POCl3 durch Destillieren unter vermindertem Druck wird das restliche   POC13    mit Methanol unter Kühlen zersetzt.



   Das Reaktionsgemisch wird alkalisch gemacht und mehrere Male mit   Ather    extrahiert. Zu der getrockneten ätherischen Lösung werden 5 g Oxalsäure in ¯ther zugef gt. Die Ausbeute betrÏgt 17,1 g des Oxalates (73,2%) mit einem Schmelzpunkt von 132-134¯ C.



   Tabelle   III   
Dihydropyridin-Derivate gemäss dem Reaktionsschema II
Ri R2   R3    Schmelzpunkt in     C    Ausbeute in % Salz mit Phenyl   H      Ai    125, 5-126, 5 80 Oxalsäure Phenyl H A2 159, 5-160   35      4-Methylphenyl H   Ai    137-139, 5        3,   4-Methylen-H Àí    167-169 95   p    dioxyphenyl Trifluormethyl H   Ai    128,

   5 81        Trifluormethyl H   Ai    192   HC1    Athyl Athyl   Ai    107-108 98 Oxalsäure n-Propyl H Ai 125-127 72 ¯ Benzyl H   Ai    137-139 83 ¯ 4-Chlorphenyl H   Ai    135-137 92        Methyl H   Ai    136-138   90    ¯ 2-Chlorphenyl H   Ai    135-136        4-Bromphenyl H   Ai    106-115          4-Fluorphenyl    H   Ai    141, 5        3-Chlorphenyl H   Ai    103, 5-106 ¯ Phenyl H B 150-151 70 ¯ Athyl Athyl B 163s.



  Methyl H B 165-167 43        A1 = 3, 4-Dimethoxybenzo   Az =    3, 4-Methylendioxybenzo B = Indolo  D. Hydrierung der Dihydropyridin-Derivate zu Tetrahydropyridin-Derivaten.



   Reaktionsschema III
EMI6.1     

Das Hydrieren der Dihydropyridin-Derivate, bei dem sich Platin als geeigneter Katalysator erwiesen hat, geht für gewöhnlich leicht vor sich, wobei die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert wird.



   Das Resultat dieser Reaktion ist die Schaffung eines zweiten asymmetrischen Zentrums, so dass zwei Isomere erwartet werden können.



   Oft ist es schwierig, die beiden Isomeren zu trennen ; dieses Problem wird noch erschwert, da die erhaltenen Amino-Ester zur spontanen Umwandlung in das entsprechende Lactam neigen.



   Da diese Lactame, wenn sie nicht spontan gebildet werden, in der nächsten Stufe erhalten werden, so werden die Tetrahydropyridin-Derivate für gewöhnlich nicht isoliert, sondern als solche der nächsten Umsetzung unterworfen.



   5, 5 g Methyl-4- (3,   4-dihydro-ss-carbolin-1-yl)-3-    phenyl-butyrat als Salz der Oxalsäure, hergestellt gemäss Absatz C, wird in 150 cm3 Methanol mit etwas Wasser gelöst mit Wasserstoff in Gegenwart von 25 mg Platinoxyd (Adams Katalysator) geschüttelt ; während   2l/2    Stunden werden 335 cm3 Wasserstoff absorbiert.



   Nach Entfernen des Katalysators durch Filtrieren wird die Lösung des Oxalats unter vermindertem Druck konzentriert.



   Die Behandlung des sirupösen Rückstandes mit Aceton ergibt 2, 7 g   des ss-Carbolin-Derivats    als Oxalat vom Schmelzpunkt 172-172,   5     nach Kristallisieren aus Methanol-Aceton. Das Isomere wurde als a-Isomeres bezeichnet.



   Nach Verdampfen und Behandeln mit Athylacetat können aus der   Aceton-Mutterlauge    2, 2 g des kristallinen   ss-Isomeren    erhalten werden ; das Isomere hat einen Schmelzpunkt von   151-152  C.   



   Beim Bestimmen des Mischschmelzpunktes mit dem a-Isomeren wurde eine Schmelzpunkterniedrigung von 5 C festgestellt.



   Anstelle der Ester können als Ausgangsprodukte für die Reduktion die entsprechenden Säuren verwendet werden. E. Ringschluss der Tetrahydropyridin-Derivate zu Chinolizinonen.



   Reaktionsschema IV
EMI6.2     

Der Ringschluss der Aminoester (Tetrahydropyridin Derivate) zu Lactamen (Chinolizinonen) geht manchmal weniger leicht vor sich, wenn Salze der Aminoester als Ausgangsmaterial verwendet werden. Anderseits bietet das Freisetzen des Aminoesters aus dem Salz in manchen Fällen Schwierigkeiten : infolgedessen ist es angebracht, in der Praxis festzustellen, welches Ausgangsprodukt für die betreffende Reaktion vorteilhaft ist.



   Die Verbindung   1,    2, 3, 6, 7,   11b-Hexahydro-9,    10  methylendioxy-2-phenyl-2H-benzo- [a]-chinolizin-4-on    kann ausgehend von   Methyl-4- (1,    2, 3, 4-tetrahydro-6, 7  methylendioxy-isochino-1-yl)-3-phenylbutyrat    folgendermassen hergestellt werden.



   4, 5 g dieses Isochinolin-Derivats, in Form des Oxalats, wird während einer Stunde unter Rückfluss in Xylol erhitzt ; beim Abkühlen kristalliert Oxalsäure aus.



   Das Xylol wird abgedampft und der Rückstand aus einem Methanol-Ather-Gemisch kristallisiert. Man erhält 1 g   1,    3, 4, 6, 7, llb-Hexahydro-9, 10-methylendioxy2-phenyl-2H-benzo-   [a]-chinolizin-4-on    mit einem Schmelzpunkt von   162-163     C, während 1, 5 g eines bei etwa 121-126  C schmelzenden Produktes erhalten wird. Das Produkt scheint ein Gemisch der beiden isomeren Lactame zu sein.



   Der Ringschluss kann nicht nur mit den Aminoestern bewirkt werden, sondern auch mit den Aminosäuren. 



   Tabelle IV Substituierte Chinolizinone, hergestellt nach dem Reaktionsschema IV
Ri R2   R3      Schmelzpunkt in  C   
Phenyl H Ai   70-75   
4-Methylphenyl H Ai 178-181
4-Methoxyphenyl H   AI    unscharf
3, 4-Methylen dioxyphenyl H   Ai      bl   
Trifluormethyl H   Ai 149       Äthyl Äthyl Ai    96 n-Propyl H   Ai    94-95
Benzyl H   Ai    154, 5-155, 4   (cis)    90-91 (trans)
4-Chlorphenyl H Ai 149-150
Methyl H Ai   01   
2-Chlorphenyl H   A1    nicht isoliert
4-Bromphenyl H Ai 167-170 (cis) 136-139 (trans)    4-Fluorphenyl    H   Ai    173-174 (cis) 130 (trans)

  
3-Chlorphenyl H   Ai    nicht isoliert
Phenyl H B 259-260 (cis) 272-273 (trans)
Athyl Athyl B 241-242
Methyl H B 195
Ai = 3, 4-Dimethoxybenzo
B = Indolo F. Reduktion von Chinolizinonen zu Chinolizinen.



   Reaktionsschema V
EMI7.1     

Die Reduktion des Lactams zu dem entsprechenden Amin kann mit Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt werden, wobei mindestens   1/2    Mol Hydrid und oft ein   tlberschuss    pro Mol Lactam verwendet wird.



   Als Lösungsmittel werden Äther oder Tetrahydrofuran verwendet.



   Da die isomeren Lactame mitunter schwer zu trennen sind, so wird üblicherweise ein Gemisch der Lactame reduziert. Die gebildete Amin-Fraktion wird aus dem Reaktionsgemisch isoliert und der fraktionierten Kristallisation zur Erhaltung der Amine unterworfen.



   Die Verbindung 1, 3, 4, 6, 7,   1 lb-Hexahydro-9,    10-di methoxy-2-   (4 ^ methylphenyl)-2H-benzo-[a]-chinolizin    kann folgendermassen hergestellt werden : 2, 1 g eines Ge misches von isomeren 1, 3, 4, 6, 7,   11b-Hexahydro-9,    10   dimethoxy-2- (4-methylphenyl)-2H-benzo- [a]-chinolizin-   
4-on mit dem Schmelzbereich von   164-174  C,    in der
Hauptsache bestehend aus dem Lactam mit dem
Schmelzbereich   178-181   C,    wird in wasserfreiem
Tetrahydrofuran gelöst und zu 0, 4 g Lithiumalumi niumhydrid im 50 cm3 Tetrahydrofuran zugegeben ; das
Gemisch wird während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird der   tSberschuss    von LiAlH4 mit wenig Wasser zersetzt.

   Das gebildete Aluminiumhydroxyd wird durch Filtrieren entfernt und mit Äther gewaschen. Das Tetrahydrofuran wird durch   Destillie-    ren entfernt ; der Rückstand wird mit Wasser und   Ather    aufgenommen. Die ätherische Lösung wird getrocknet und konzentriert.



   Dabei kristallisiert die cis-Base   (1,    2   g = 60%)    in Form langer nadelförmiger Kristalle aus. Nach Kristallisieren aus Petroläther vom Siedebereich   60-80  C    beträgt der Schmelzpunkt 117-118,   5     C.



   Das Hydrochlorid der Base, im Äther hergestellt, wird beim Behandeln mit Aceton kristallin ; es schmilzt nach Kristallisieren aus einem Gemisch aus Alkohol und Athylacetat bei   245-247  C.    Das Salz ist leichter zu reinigen als die freie Base.



   Durch Zuführen einer ätherischen Salzsäurelösung zu der Mutterlauge der cis-Base kann das trans-Hydro chlorid isoliert werden (Ausbeute   40      %)    ; dieses Salz kann aus Alkohol mit etwas Wasser kristallisiert werden ;
Schmelzpunkt :   264-266  C.   



   Die aus diesem Salz freigesetzte Base schmilzt nach
Kristallisieren aus Petroläther bei   65-66  C.   



   Die obige relative Lage der Schmelzpunkte der erfindungsgemäss hergestellten Chinolizine ist eine
Regel.



   Die freie cis-Base hat einen höheren Schmelzpunkt als die trans-Base, während es bei den Hydrochloriden umgekehrt liegt. Mitunter sind die bei den gereinigten
Verbindungen gefundenen Unterschiede so gering, dass nicht allzu viel Wert auf diese Regel zu legen ist, insbe sondere wenn es sich um ungenügend gereinigte Reak tionsprodukte handelt.



   Das Infrarot-Spektrum gibt zuverlässige Anhalts punkte für den sterischen Aufbau des   Molekiils ;    die
Spektren der   cis-und    trans-Isomeren weichen hin reichend voneinander ab, um eine eindeutige Bestimmung der cis-oder trans-Form zu gestatten. Es wurden also Infrarot-Spektren aller Chinolizine festgestellt.



   Aus der Arbeit von Bohlman, Ber.   91,    S. 2157 (1958) ergibt sich, dass die cis-Verbindungen Absorp  tions-Maxima    bei etwa 2750 und 2805 cm-1 aufweisen, während die trans-Verbindungen diese Maxima nicht zeigen.



   Die Tabelle V bringt die Daten einer Anzahl hergestellter Chinolizine ; soweit die Schmelzpunkte der Salze aufgeführt sind, sei bemerkt, dass die Salze unter Zersetzen schmelzen.



   Tabelle V
Chinolizine gemäss Formel I
Trans Cis
Ri   Ro    R3 Salz mit Schmelzpunkt Salz mit Schmelzpunkt   C  C
Phenyl H   Ai      Ha    228-230
Oxalsäure 196-198
Fumarsäure 187-188 Fumarsäure 187-190    HePtCls    211-212   H2PtCls    210-212
Phenyl H A2 Oxalsäure 140-142 HCl 278-282
Base 126
4-Methylphenyl H   Ai    HCl 264-266 HCl   245-250   
Base 65-66 Base 117-118, 5
4-Methoxyphenyl H   Ai      HCl    227-235 HCl 203-208
Base 92-94, 5 Base 123-128
3,

     4-Methylen-H Al HCl    245-248 HCl 244-248 dioxyphenyl Base   102-103    Base 136-137
Trifluormethyl H   Ai    Pikrinsäure   204-205    Pikrinsäure 195-196    HCl    221, 5-222, 5   HCl    213-215
Athyl Athyl Ai   Hui*    236-237* n-Propyl H   Ai    HCl 222-224   HCl    222-224
Base Öl Base 90, 5-91, 5
Benzyl H Ai   HCl    224-228   HCl    72-74,

   5
Base 206-208
4-Chlorphenyl H   Ai      HCl      264-266      HCl    254-256
Base 123-124 Base   127-130   
Methyl H   Ai    HCl 212-213
2-Chlorphenyl H   Ai    HCl 238-240 Oxalsäure 193
4-Bromphenyl H   Ai    HCI 258-260 HCl 165-167
Base   130-132       4-Fluorphenyl    H Ai   HCl    256   HCl    259-260
3-Chlorphenyl H Ar   HCl    247, 5-248   HCl    233-235
Phenyl H B Fumarsäure 244-247   HCl    345-347
Base 170-171
Athyl Athyl B   HCl    290-295 (Symmetrische Verb.)

  
Base   132-133   
N-Propyl H B HCl   279-281   
Athyl H B   Hd    278-282   Hd    315-320
Base 128-130 Base 163-164 * symmetrische Verbindung Ai = 3, 4-Dimethoxybenzo   A2 =    3, 4-Methylendioxybenzo B = Indolo

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  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von therapeutisch aktiver Chinolizin-Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass Ver bindungen der Formel EMI9.1 in der Ri Wasserstoff, eine gegebenenfalls halogensubsituierte Alkylgruppe oder ein unsubstituierter ode] substituierter aromatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoff-Rest, Ro Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R3 ein zweiwertiger Rest ist, der zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen des Chinolizin Restes einen substituierten oder unsubstituierten Benzol Ring oder einen substituierten oder unsubstituierten Indol-Rest bildet, hergestellt werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel : EMI9.2
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