Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno-benzothiopyran- Derivaten der Formel I, worin R1, R2 und Rs je Was serstoff oder eine Methylgruppe bedeuten und R4 und R5 je für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder zusammen für eine Alkylenkette stehen,
die ge gebenenfalls durch ein mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Stickstoffatom oder durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, oder R5 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen be deutet und R4 zusammen mit entweder R1, R2 oder R3 für eine 2-4 Kohlenstoffatome in gerader Kette ent haltende Alkylenkette steht und RE Halogen,
eine Alk- oxy- oder eine Alkylmercaptogruppe mit je 1-4 Kohlen stoffatomen bedeutet.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man ein Thieno-benzothiopyran der Formel II mit einer metallorganischen Verbindung der Formel III, worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt, das Reaktionsprodukt zum Thieno- benzothiopyran-Derivat der Formel IV hydrolysiert und dieses anschliessend mit wasserabspaltenden Mitteln be handelt.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls anschliessend in an sich bekannter Weise in ihre cis- oder transisomeren Formen aufgetrennt und/oder in ihre Säureadditions- salze übergeführt werden. Die allgemeine Formel I lässt erkennen, dass durch Äthylenisomerie die Bildung zweier Isomeren möglich ist.
Das Verfahren wird beispielsweise folgendermassen ausgeführt: Man überschichtet aktivierte Magnesium- späne mit einem wasserfreien offenkettigen oder cycli- schen Äther, z. B. Tetrahyd'rofuran, und lässt ein basi sches Halogenid, wobei als Halogen Chlor, Brom oder Jod in Frage kommen, zutropfen. Die Aktivierung des Magnesiums kann nach bekannten Methoden erfolgen, z.
B. mit Jod, Brom oder H9C12. Anstelle von reinem Magnesium kann auch eine Magnesium-Kupfer-Legie- rung (nach Gilman) verwendet werden. Die so bereitete Grignard-Lösung wird darauf mit einem 4-Oxothieno- benzothiopyran der Formel II bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur versetzt und das Reaktions gemisch während mehrerer Stunden erhitzt. Das Lö sungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und der metallorganische Komplex mit wässriger Am moniumchloridlösung behandelt.
Aus der so erhaltenen Lösung wird das 4-Hydroxy-thienobenzothiopyran der Formel IV nach bekannten Methoden isoliert und ge reinigt.
Zur Wasserabspaltung wird das 4-Hydroxy-thieno- benzothiopyran entweder trocken erhitzt oder mit was serentziehenden Mitteln, wie beispielsweise Acetan- hydrid, Phosphoroxychlorid oder Mineralsäuren, bei er höhter oder bei Raumtemperatur behandelt.
Anschlie ssend wird die Reaktionslösung, gegebenenfalls nach Entfernen des überschüssigen wasserentziehenden Mit tels, bei vermindertem Druck auf Eis gegossen, mit einer Alkalicarbonat- oder Alkalihydroxylösung alka lisch gestellt und das Thieno-benzothiopyran der For mel I mit einem mit Wasser nicht mischbaren organi schen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Chloroform, extrahiert.
Das Endprodukt wird nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt und gegebenenfalls in seine cis- und traps isomeren Formen getrennt und/oder in seine Säureadditionssalze übergeführt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Thieno-benzo- thiopyran-Derivate sind bei Raumtemperatur zähflüssige oder kristalline Basen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden.
Hierfür sind folgende Säuren geeignet: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Fumarsäure, Gallussäure, Hexahydrobenzoesäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure usw.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R = H, sind bekannt, die anderen Verbindungen dieser Formel können beispielsweise dadurch hergestellt wer den, dass man ein Alkahmetallsalz des 2-Mereapto- thiophens und ein Alkalimetallsalz einer 2-Brom-benzoe- säure, die in 4-Stellung durch ein Halogenatom, eine Alkoxy- oder eine Alkylmercaptogruppe substituiert ist,
in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei er höhter Temperatur miteinander kondensiert und die so erhaltene, in 4-Stellung substituierte S-(2-Thienyl)- thiosalicylsäure einem intramolekularen Ringschluss, z. B. durch Erhitzen in konzentrierter Schwefelsäure, unter wirft.
Die erfindungsgemäss hergestellten Thienobenzothio- pyrane der Formel I besitzen starke neuroleptische Wirkung und können daher sowohl zur Bekämpfung von Wahnideen und Halluzinationen bei Geisteskranken wie auch zur Dämpfung von Unruhe und Erregungs erscheinungen bei psychisch Gesunden verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Aus führung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alie Tem peraturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
EMI0002.0036
EMI0002.0037
<I>Beispiel 1</I> 7-Chlor-4-(1-methyl-piperidyliden-4)- thieno-[2,3-b] [ 1 ]-benzothiapyran a) S-(2-Thienyl)-4-chlor-thiosalicylsäure Ein Gemisch von 83,
0 g Kaliumsalz des 2-Mercapto- thiophen (freies 2-Mereapto-thiophen, Sdp. 166 ), 140 g Kaliumsalz der 2-Brom-4-chlor-benzoesäure (Smp. der freien Säure 154-155 ).
17,0 g Kaliumjodid und 2,7g Kupferbronce wird mit 320 cm3 Diäthylenglykohnonomethyläther unter Rühren während 15 Stunden bei 220 Badtemperatur am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend im Vakuum bei 150 Badtemperatur eingeengt.
Der Eindampfrückstand wird warm in 600 cm3 Wasser aufgenommen, filtriert und mit 130 cm3 Salzsäure (18 %) kongosauer gestellt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert und zweimal aus Benzol kristallisiert. Die analysenreine S-(S-Thienyl)-4-chlor- thiosalicylsäure schmilzt bei 225-227 .
b) 7-Chlor-4-oxo-thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran Ein Gemisch von 20 g S-(2-Thienyl)-4-chlor thio- salicylsäure und 50 cm3 konz. Schwefelsäure wird unter Rühren bei 110 Badtemperatur während 2 Stunden erhitzt.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch in 100 cm3 Wasser eingerührt, abgenutscht, der Nutschen- rückstand 1/,1 Stunde in einer Lösung von 25 cm2 konz. Natronlauge und, 250 ern3 Wasser aufgeschlämmt, wiederum abgenutscht und mit Wasser gut ausge waschen.
Nach dem Trocknen wird zweimal aus Xylol kochend kristallisiert. Das analysenreine 7-Chlor-4-oxo- thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran hat den Smp. 175 bis 177 .
c) 7-Chlor-4-hydroxy-4-(1-methyl-piperidyl-4)- thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran In einer gut getrockneten Apparatur werden 2,90 g Magnesiumspäne mit einem Teil von total 70 cm3 Tetrahydrofuran überschichtet und mit einem Jodkristall und einigen Tropfen Äthylenbromid angeätzt. Dann lässt man bei einer Badtemperatur von 65 15,9 g 1-Methyl-4-chlor-piperidin, gelöst im restlichen Tetra- hydrofuran,
so zutxopfen, dass die Reaktion immer in Gang bleibt. Anschliessend rührt man 1 Stunde bei 100 Ölbadtemperatur weiter, kühlt auf 40 Innentemperatur ab, trägt während 11/2 Stunden in Portionen total 20,0 g 7-Chlor-4-oxo-thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran ein und lä,sst dann noch 1 Stunde bei 65 Badtemperatur aus reagieren.
Nach dem Abkühlen wird die Organomagne- siumverbindung durch Einrühren in ein Gemisch von 18g Ammoniumehlorid, 75 cm3 Wasser und 75g Eis zersetzt. Die dabei kristallin ausgeschiedene Substanz wird abfiltriert, ausgewaschen und getrocknet. Nach zweimaligem Kristallisieren aus Essigsäureäthylester erhält man das analysenreine 7-Chlor-4-hydroxy-4-(1-methyl-piperidyl-4)- thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran vom konstanten Smp. 204-206 .
d) 7-Chlor-4-(1-methyl-piperidyliden-4)- thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran 17,95 g 7-Chlor-4-hydroxy 4-(1-methyl'-piperidyl-4)- thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran werden mit 21,7 cm3 Acetanhydrid und 2,0 g wasser freiem Natriumacetat während 5 Stunden bei 170 Badtemperatur am Rückfluss gekocht.
Der. grösste Teil des Acetanhydrids wird anschliessend im Teilvakuum abdestilliert, der Eindampfrückstand in 125 cm3 Chloro form gelöst und in ein Gemisch von 20 cm3 konz. Natronlauge und 50 g Eis eingerührt. Nach Abtrennen der Chloroformschicht wird diese mit total 50 cm3 Wasser ausgewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft.
Durch dreimaliges Kristallisieren des Eindampfrückatandes aus Aceton er hält man das analysenreine 7-Chlor-4-(1-methyl-piperidyliden-4)- thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran vom konstanten Smp. 142-144 .
<I>Beispiel 2</I> 7-Brom-4-(1-methyl-piperidyliden-4)- thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran a) S-(2-Thienyl)-4-brom-thiosalicylsäure Ein Gemisch von 154,3g Kaliumsalz des 2-Mer- captothiophens, 318,1 g Kaliumsalz der 2,4-Dibrom- benzoesäure, 20,
0 g Kaliumjodid und 10 g Kupfer bronze wird mit 1600 cm3 Diäthylenglykolmonomethyl- äther unter Rühren während 12 Stunden bei 220 Badtemperatur am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend im Vakuum bei 150 Badtemperatur eingeengt. Der Eindampfrückstand wird warm in 1600 cm3 Wasser aufgenommen, filtriert und mit 100 cm3 konz. Salzsäure kongosauer gestellt.
Die ausgefallene Substanz wird abgenutscht, getrocknet und je einmal aus Eisessig, Chlorbenzol und Methyl- isobutylketon kristallisiert. Die analysenreine S-(2 Thienyl)-4-brom-thiosalicylsäure hat den Smp. 238 bis 240 .
b) 7-Brom-4-oxo-thienol[2,3-b][1]benzothiapyran Ein Gemisch von 113,5 g S-(2-Thienyl)-4-brom- thiosalicylsäure und 245 cm3 konz. Schwefelsäure wird unter Rühren bei 110 Badtemperatur während 2 Std. erhitzt.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf 700 g Eis gegossen, abgenutscht, der Filterrückstand 1/4 Stunde in einem Gemisch von 170 cm3 10 % iger Natronlauge und 2800 cm3 Wasser aufgeschlämmt, wiederum abgenutscht und mit Wasser gut ausge waschen. Nach dem Trocknen wird einmal aus. Xylol und zweimal aus Äthylenchlorid umkristallisiert. Das analysenreine 7-Brom-4-oxo-thieno[2,3-b][1]benzothia- pyran zeigt den Smp. 217-220 .
c) 7-Brom-4-hydroxy-4-(1-methyl-piperidyl-4)- thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran In einer gut getrockneten Apparatur werden 2,58 g Magnesiumspäne mit einem Teil von total 60 em3 Tetrahydrofuran überschichtet und mit einem Jod-, kristall und einigen Tropfen Äthylenbromid angeätzt. Dann lässt man bei einer Badtemperatur von 65 14,15 g 1-Methyl-4-chlor-piperidin, gelöst im restlichen Tetra hydrofuran,
so zutropfen, dass die Reaktion immer, in Gang bleibt. Anschliessend rührt man 1 Stunde bei 100 Ölbadtemperatur weiter, kühlt auf 40 Innentemperatur ab, trägt während 11/2 Stunden in Portionen total 21,0 g 7-Brom-4-oxo-thienol[2,3-b][1]-benzothiapyran ein und lässt dann noch 1 Stunde bei 65 Badtemperatur aus reagieren. Nach dem Abkühlen wird die Organomagne- siumverbindung durch Einrühren in ein Gemvsch von 20g Ammoniumchlorid, 100 eins Wasser und 100 g Eis zersetzt.
Die kristallin ausgefallene Substanz wird abfiltriert und getrocknet. Nach zweimaligem Kristalli- sieren aus der zwanzigfachen Menge abs. Äthanol erhält man das reine 7-Brom-4-hydroxy-4-(1-methyl-piperidyl-4)- thieno[2, 3-b] [ 1 ]-benzothiapyran vom Smp. 203-205 .
d) 7-Brom-4-(1-methyl-piperidyliden-4)- thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran 19,97 g 7-Brom-4-hydroxy-4-(1-methylLpiperidyl-4)- thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran werden mit 21,4 cm3 Acetanhydrid und 2,2 g wasser freiem Natriumacetat während 5 Stunden bei 170 Bad temperatur am Rückfluss gekocht.
Der grösste Teil des Acetanhydrids wird anschliessend im Teilvakuum ab destilliert, der Eindampfrückstand in 100 cm3 Chloro form gelöst und in ein Gemisch von 30 cm3 konz. Natronlauge und 110 g Eis eingerührt. Nach Abtrennen der Chloroformschicht wird diese mit total 60 cm3 Wasser ausgewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft.
Der Eindampfrück- stand wird zweimal unter Zusatz von Entfärbungskohle aus je der zwanzigfachen Menge Aceton umkristallisiert. Das erhaltene, reine 7-Brom-4-(1-methyl-piperidyliden-4)- thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran hat den Smp. 143-145 .
<I>Beispiel 3</I> 7-Methoxy-4-(1-methyl-piperidyliden-4)- thieno[2, 3-b] [ 1 ]-benzothiapyran a) S-(2-Thienyl)-4-methoxy-thiosalicylsäure Die Kondensationsreaktion wird wie im Beispiel 1 unter a) durchgeführt; es werden dabei folgende Mengen angesetzt:
190 g Kaliumsalz des 2-Mercapto-thiophens, 332g Kaliumsalz der 2-Brom-4-methoxy-benzoesäure, 25g Kaliumjodid, 12,5g Kupferbronze und 1200 cm3 Diäthylenglykolmonomethyläther. Die Rohsubstanz wird durch zweimaliges Kristallisieren aus Äthanol gereinigt. Die analysenreine S-(2-Thienyl)-4-methoxy-thiosalicyl- säure schmilzt bei 238-240 .
b) 7-Methoxy-4-oxo-thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran Ein Gemisch von 203,5 g S-(2-Thenyl)-4-methoxy- thiosaHcylsäure und 2200 g Polyphosphorsäure wird unter Rühren bei 110 Badtemperatur während 11/4 Stunden erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsge misch auf ein Gemisch von 5700 g Eis und 5700 cm3 Wasser gegossen, abgenutscht, der Filterrückstand 1/4 Stunde in einer Lösung von 100 g Natriumkarbonat in 5000 cm3 Wasser aufgeschlämmt,
wiederum abgenutscht
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und <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> gut <SEP> ausgewaschen. <SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Trocknen
<tb> wird <SEP> das <SEP> Rohprodukt <SEP> zweimal <SEP> aus <SEP> Äthylmethylketon
<tb> kristallisiert. <SEP> Das <SEP> analysenreine <SEP> 7-Methoxy-4-oxo-thieno [2,3-b][1]-benzothiapyran <SEP> hat <SEP> den <SEP> Smp. <SEP> 148-150 .
<tb>
c) <SEP> 7-Methoxy-4-hydroxy-4-(1-methyl-piperidyl-4) thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb> Die <SEP> Reaktion <SEP> wird <SEP> wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> c) <SEP> durchgeführt,
<tb> wobei <SEP> 4,41g <SEP> Magnesiumspäne, <SEP> 110 <SEP> cm3 <SEP> Tetrahydro furan, <SEP> 24,2 <SEP> g <SEP> 1-Methyl-4-chlor-piperidin <SEP> und <SEP> 30,0 <SEP> g
<tb> 7-Methoxy-4-oxo-tlueno[2,3-b][1]-benzothiapyran <SEP> ange setzt <SEP> werden. <SEP> Die <SEP> rohe <SEP> Hydroxyverbindung <SEP> wird <SEP> zur
<tb> Reinigung <SEP> zweimal <SEP> aus <SEP> der <SEP> zwölffachen <SEP> Menge <SEP> Essig ester <SEP> umkristallisiert. <SEP> Das <SEP> analysenreine
<tb> 7-Methoxy-4-hydroxy-4-(1-methyl-piperidyl-4) thieno[2,3-b][1]-benzoth.apyran
<tb> hat <SEP> den <SEP> Smp. <SEP> 177-179 .
<tb>
d) <SEP> 7-Methoxy <SEP> 4-(1-methyl <SEP> piperidyliden-4) thieno[2,3-b][1]-benzothiapy<U>ran</U>
<tb> Die <SEP> Wasserabspaltung <SEP> wird <SEP> wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> <B>l <SEP> d)</B>
<tb> durchgeführt, <SEP> wobei <SEP> 33,8 <SEP> g
<tb> 7-Methoxy-4-hydroxy-4-(1-methyl-piperidyl-4) thieno[2,3-b][1]-benzotluapyran
<tb> 41,3 <SEP> cm3 <SEP> Acetanhydrid <SEP> und <SEP> 3,7 <SEP> g <SEP> wasserfreies <SEP> Na triumacetat <SEP> angesetzt <SEP> werden. <SEP> Der <SEP> Chloroform-Ein dampfrückstand <SEP> wird <SEP> zur <SEP> Reinigung <SEP> zweimal <SEP> aus <SEP> je
<tb> der <SEP> vierfachen <SEP> Menge <SEP> Aceton <SEP> unter <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> Ent färbungskohle <SEP> kristallisiert. <SEP> Das <SEP> analysenreine
<tb> 7-Methoxy-4-(1-methyl-piperidyliden-4) thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb> hat <SEP> den <SEP> Smp.
<SEP> 135-137 .
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 4</I>
<tb> 7-Methylmercapto-4-(1-methyl-piperidyliden-4) thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb> a) <SEP> 2 <SEP> Brom-4-meihyhnercapto-benzoesäure
<tb> Die <SEP> durch <SEP> Diazotierung <SEP> in <SEP> schwefelsaurer <SEP> Lösung
<tb> hergestellte <SEP> Diazoverbmdung <SEP> der <SEP> 2-Brom-4-amino#
<tb> benzoesäure <SEP> wird <SEP> mit <SEP> einer <SEP> äquimolaren <SEP> Menge <SEP> Kalium äthylxanthogenat <SEP> umgesetzt. <SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Versetzen <SEP> des
<tb> Reaktionsproduktes <SEP> mit <SEP> Natronlauge <SEP> wird <SEP> 2 <SEP> Stunden
<tb> zum <SEP> Sieden <SEP> erhitzt <SEP> und <SEP> anschliessend <SEP> mit <SEP> Salzsäure
<tb> kongosauer <SEP> gestellt, <SEP> wobei <SEP> die <SEP> rohe <SEP> 2-Brom-4-mercapto benzoesäure <SEP> ausfällt. <SEP> Smp.
<SEP> der <SEP> reinen <SEP> 2-Brom-4-mer captobenzoesäure <SEP> 182-184 <SEP> (aus <SEP> 40%igem <SEP> Äthanol).
<tb>
Die <SEP> Methylierung <SEP> wird <SEP> in <SEP> wässriger <SEP> Lösung <SEP> mit <SEP> Di methylsulfat <SEP> durchgeführt, <SEP> wobei <SEP> der <SEP> Lösung <SEP> ausser
<tb> Natronlauge <SEP> noch <SEP> Natriumsulfid <SEP> - <SEP> zwecks <SEP> Spaltung <SEP> von
<tb> eventuell <SEP> gebildetem <SEP> Disulfid <SEP> - <SEP> zugesetzt <SEP> wird.
<tb>
Die <SEP> erhaltene <SEP> 2 <SEP> Brom-4-methylmercapto-benzoesäure
<tb> zeigt <SEP> nach <SEP> zweimaliger <SEP> Kristallisation <SEP> aus <SEP> 50 <SEP> % <SEP> igem
<tb> Äthanol <SEP> einen <SEP> Smp. <SEP> von <SEP> 181-183 .
<tb>
b) <SEP> S-(2-Thienyl)-4-methylmercapto-thiosalicylsäure
<tb> Die <SEP> Kondensationsreaktion <SEP> wird <SEP> wie <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1
<tb> unter <SEP> a) <SEP> durchgeführt, <SEP> wobei <SEP> folgende <SEP> Mengen <SEP> angesetzt
<tb> werden: <SEP> 153,5g <SEP> Kaliumsalz <SEP> des <SEP> 2-Mercapto-thiophens,
<tb> 286g <SEP> Kaliumsalz <SEP> der <SEP> 2 <SEP> Brom-4-methyhnercapto-benzoe säure, <SEP> 20 <SEP> g <SEP> Kaliumjodid, <SEP> 10 <SEP> g <SEP> Kupferbronze <SEP> und
<tb> 1400 <SEP> cm.3 <SEP> Diäthylenglykolmonomethyläther. <SEP> Die <SEP> Roh substanz <SEP> wird <SEP> durch <SEP> zweimaliges <SEP> Kristallisieren <SEP> aus <SEP> Eis essig <SEP> gereinigt <SEP> Die <SEP> analysenreine <SEP> S-(2-Thienyl)-4 methyhnercapto-thiosalicylsäure <SEP> hat <SEP> den <SEP> Smp. <SEP> 201 <SEP> bis
<tb> 203 .
EMI0004.0002
c) <SEP> 7-Methylmercapto-4-oxo thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb> Der <SEP> Ringschluss <SEP> wird <SEP> wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 2 <SEP> unter <SEP> b)
<tb> durchgeführt; <SEP> es <SEP> werden <SEP> 79 <SEP> g <SEP> S-(2-Thienyl)-4-methyl mercapto-thiosalicylsäure <SEP> und <SEP> 825 <SEP> g <SEP> Polyphosphorsäure
<tb> angesetzt. <SEP> Das <SEP> Rohprodukt <SEP> wird <SEP> zweimal <SEP> aus <SEP> Äthylen chlori'd <SEP> kochend <SEP> umkristallisiert. <SEP> Man <SEP> erhält <SEP> so <SEP> das
<tb> analysenreine <SEP> 7-Methylmercapto-4-oxo-thieno[2,3-b][1] benzothiapyran, <SEP> welches <SEP> bei <SEP> 155-157 <SEP> schmilzt.
<tb>
d) <SEP> 7-Methyhnercapto-4 <SEP> hydroxy-4-(1-methyl piperidyl-4)-thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb> Die <SEP> Reaktion <SEP> wird <SEP> wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> c) <SEP> durchgeführt,
<tb> wobei <SEP> 3,44 <SEP> g <SEP> Magnesiumspäne, <SEP> 100 <SEP> cm3 <SEP> Tetra'hydro furan, <SEP> 18,9 <SEP> g <SEP> 1-Methyl-4-chlor-piperidin <SEP> und <SEP> 25,0 <SEP> g
<tb> 7-Methylmercapto-4-oxo thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb> angesetzt <SEP> werden. <SEP> Zur <SEP> Reinigung <SEP> der <SEP> rohen <SEP> Hydroxy verbindung <SEP> wird <SEP> diese <SEP> zweimal <SEP> aus <SEP> je <SEP> der <SEP> sechsfachen
<tb> Menge <SEP> Aceton <SEP> kristallisiert. <SEP> Das <SEP> analysenreine
<tb> 7-Methylmercapto-4 <SEP> hydroxy-4-(1-methyl piperidyl-4)-thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb> schmilzt <SEP> bei <SEP> 154-156 .
<tb>
e) <SEP> 7-Methylmercapto-4-(1-methyl <SEP> piperidylen-4) thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb> Die <SEP> Wasserabspaltung <SEP> wird <SEP> wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> <B>l <SEP> d)</B>
<tb> durchgeführt, <SEP> wobei <SEP> 18,26 <SEP> g
<tb> 7-Methylmercapto-4-hydroxy-4-(1-methyl
<tb> piperidyl-4)-thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran,
<tb> 21,3 <SEP> cm3 <SEP> Acetanhydrid <SEP> und <SEP> 2,0g <SEP> wasserfreies-Natrium acetat <SEP> angesetzt <SEP> werden. <SEP> 8,3 <SEP> g <SEP> des <SEP> Chloroform-Ein dampfrückstandes <SEP> und <SEP> 2,93g <SEP> Maleinsäure <SEP> werden <SEP> in
<tb> 40 <SEP> cm3 <SEP> abs. <SEP> Äthanol <SEP> kochend <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> kristallisieren
<tb> gelassen. <SEP> Das <SEP> erhaltene <SEP> Salz <SEP> wird <SEP> unter <SEP> Zugabe <SEP> von
<tb> Entfärbungskohle <SEP> zweimal <SEP> aus <SEP> je <SEP> 40 <SEP> cm3 <SEP> abs.
<SEP> Äthanol
<tb> kristallisiert. <SEP> Das <SEP> reine
<tb> 7-Methylmercapto-4-(1-methyl-piperidyliden-4) thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran hydrogen-malei'nat
<tb> schmilzt <SEP> bei <SEP> 157-159 .
<tb> <I>Beispiel <SEP> 5</I>
<tb> 7-Chlor-4-(3-dimethylamino-propyliden-1) tlüeno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb> a) <SEP> 7-Chlor-4-hydroxy-4-(3-dimethylamino-propyl-1) thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb> In <SEP> einer <SEP> gut <SEP> getrockneten <SEP> Apparatur <SEP> werden <SEP> 4,34 <SEP> g
<tb> Magnesiumspäne <SEP> mit <SEP> einem <SEP> Teil <SEP> von <SEP> total <SEP> 70 <SEP> cm3
<tb> Tetrahydrofuran <SEP> überschichtet <SEP> und <SEP> mit <SEP> einem <SEP> Jod kristall <SEP> und <SEP> einigen <SEP> Tropfen <SEP> Äthylenbromid <SEP> angeätzt.
<tb> Dann <SEP> lässt <SEP> man <SEP> bei <SEP> einer <SEP> Badtemperatur <SEP> von <SEP> 65 <SEP> 21,
6 <SEP> g
<tb> 3-Dimethylammo-l-chlorpropan <SEP> (Sdp. <SEP> 134 <SEP> bis <SEP> 135 /
<tb> 760 <SEP> mm), <SEP> gelöst <SEP> im <SEP> restlichen <SEP> Tetrahydrofuran, <SEP> so <SEP> zu tropfen, <SEP> dass <SEP> die <SEP> Reaktion <SEP> immer <SEP> in <SEP> Gang <SEP> bleibt. <SEP> An schliessend <SEP> rührt <SEP> man <SEP> 1 <SEP> Stunde <SEP> bei <SEP> 100 <SEP> Ölbadtempe ratur <SEP> weiter, <SEP> kühlt <SEP> auf <SEP> 40 <SEP> Innentemperatur <SEP> ab, <SEP> trägt
<tb> während <SEP> 11/2 <SEP> Stunden <SEP> in <SEP> Portionen <SEP> total <SEP> 30,0 <SEP> g
<tb> 7-Chlor-4-oxo-thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb> ein <SEP> und <SEP> lässt <SEP> dann <SEP> noch <SEP> 1 <SEP> Stunde <SEP> bei <SEP> 65 <SEP> Badtemperatur
<tb> ausreagieren.
<SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Abkühlen <SEP> wird <SEP> die <SEP> Organo magnesiumverbindung <SEP> durch <SEP> Einrühren <SEP> in <SEP> ein <SEP> Gemisch
<tb> von <SEP> 25g <SEP> Ammoniumchlorid, <SEP> 110 <SEP> cm.3 <SEP> Wasser <SEP> und <SEP> 110 <SEP> g
<tb> Eis <SEP> zersetzt. <SEP> Die <SEP> ausgefallene <SEP> Substanz <SEP> wird <SEP> mit <SEP> total
<tb> 250 <SEP> cm3 <SEP> Chloroform <SEP> extrahiert, <SEP> die <SEP> Chloroformphase
<tb> mit <SEP> 100 <SEP> cm3 <SEP> Wasser <SEP> ausgewaschen, <SEP> über <SEP> Pottasche
<tb> getrocknet, <SEP> filtriert <SEP> und <SEP> eingeengt.
<SEP> Der <SEP> Eindampfrück- stand wird in 100 cm3 Aceton warm gelöst, filtriert und das Filtrat mit 400 cm3 tiefsiedendem Petroläther versetzt. Nach nochmaligem Kristallisieren aus den gleichen Lösungsmitteln erhält man das reine 7-Chlor-4-hydroxy-4-(3-dimethylamino-propyl-1)- thieno[2,3-b][1]-benzofhnapyran vom Smp. 95-97 .
b) 7-Chlor-4-(3-dimethylamino-propyliden-1)- thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran 29,9 g 7-Chlor-4-hydroxy-4-(3-dimethylamino- propyl-1)-thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran werden mit 37,4 cm3 Acetanhydrid und 3,3g wasser freiem Natriumacetat während 5 Stunden bei 170 Badtemperatur am Rückfluss gekocht.
Der grösste Teil des Acetanhydrids wird anschliessend im Teilvakuum abdestilliert, der Eindampfrückstand in 150 cm3 Chlo roform gelöst und in ein Gem sch von 40 cm3 konz. Natronlauge und 150 g Eis eingerührt. Nach Abtren nen der Chloroformschicht wird diese mit total 75 cm3 Wasser ausgewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft.
Der Eindampfrück- stand wird in 150 cm3 Benzol gelöst und an einer Säule mit 850 g Aluminiumoxyd absorbiert. Die ersten 1,8 Liter Benzol-Eluat werden verworfen und die dar auffolgenden 3 Liter Benzol und 1 % Methanol-Eluat für sich eingeengt.
Zur weiteren Reinigung wird das Fumarat hergestellt: 4,5 g der freien Base werden mit 1,7 g Fumarsäure kochend in 25 cm3 abs. Äthanol gelöst, filtriert und das noch warme Filtrat mit 25 cm3 Äther versetzt.
Nach nochmaligem Kristallisieren des Salzes aus den gleichen Lösungsmitteln erhält man das reine 7-Chlor-4-(3-dimethylamino-propyhden-1)- thieno[2,3-b] [ 1 ]-benzothiapyran-halbfumarat vom Smp. 166-168 .
<I>Beispiel 6</I> 7-Chlor-4-[3-(piperidyl-1)-propyliden-1]- thieno[2, 3-b] [ 1 ]-benzothiapyran a) 7-Chlor-4-hydroxy-4-[3-(piperidyl-1)-propyl-1]- thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran Die Reaktion wird wie im Beispiel 1 durchgeführt, wobei 4,34 g Magnesiumspäne, 70 cm3 Tetrahydrofuran, 28,8 g 3-(Piperidyl-1)-1-chlorpropan (Sdp. 80 bis 82 / 12 mm) und 30,0 g 7-Chlor-4-oxo-thieno[2,3-b][11- benzothiapyran angesetzt werden.
Der Chloroform-Ein- dampfrückstand wird direkt für die Wasserabspaltung verwendet.
b) 7-Chlor-4-[3-(piperidyl-1)-propyliden-1]- thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran Die Wasserabspaltung wird gleich wie im Beispiel 1 durchgeführt, wobei 32,7 g 7-Chlor-4-hydroxy-4-[3-(piperidyl-1)-propyl-1 ]- thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran 36,6 cm3 Acetanhydrid und 3,6g wasserfreies Natrium acetat angesetzt werden.
Der Chloroform-Eindampf- rückstand wird in 150 cm3 Benzol gelöst und an einer Säule mit 900 g Aluminiumoxyd adsorbiert. Die ersten 900 cm3 Benzol-Eluat werden verworfen und die dar auffolgenden 1,8 Liter Benzol-Eluat für sich eingeengt.
Zur weiteren Reinigung wird das Fumarat hergestellt. 7,15 g der freien Base werden mit 2,41g Fumarsäure
EMI0005.0087
in <SEP> 40 <SEP> cm3 <SEP> abs. <SEP> Äthanol <SEP> kochend <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> dann <SEP> aus kristallisieren <SEP> gelassen. <SEP> Nach <SEP> nochmaligem <SEP> Kristalli sieren <SEP> aus <SEP> 65 <SEP> cm@ <SEP> abs. <SEP> Äthanol <SEP> erhält <SEP> man <SEP> das <SEP> reine
<tb> 7-Chlor-4-[3-(piperidyl-1)-propyliden-1] thieno[2, <SEP> 3-b] <SEP> [ <SEP> 1 <SEP> ]-benzothiapyran-fumarat
<tb> vom <SEP> Smp. <SEP> 173-175 .
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 7</I>
<tb> 7-Chlor-4-[2-(1 <SEP> rnethyl-piperidyl-2)-äthyliden-1] thieno[2, <SEP> 3-b] <SEP> [ <SEP> 1 <SEP> ]-benzothiapyran
<tb> a) <SEP> 7-Chlor-4-hydroxy-4-[2-(1-methyl-piperidyl-2) äthyl@-1] <SEP> thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb> Die <SEP> Reaktion <SEP> wird <SEP> wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> durchgeführt,
<tb> wobei <SEP> 4,34g <SEP> Magnesiumspäne, <SEP> 70 <SEP> cm3 <SEP> Tetrahydro furan, <SEP> 28,8 <SEP> g <SEP> 2-(1-Methyl-piperid'yl-2)-1-chloräthan
<tb> (Sdp. <SEP> 84 /10 <SEP> mm) <SEP> und <SEP> 30,0 <SEP> g <SEP> 7-Chlor-4-oxo-thieno [2,3-b][1]-benzothiapyran <SEP> angesetzt <SEP> werden.
<SEP> Der <SEP> Chlo roform-Eindampfrückstand <SEP> wird <SEP> zweimal <SEP> aus <SEP> je <SEP> 115 <SEP> cm3
<tb> Essigester <SEP> kristallisiert, <SEP> wobei <SEP> das <SEP> reine
<tb> 7-Chlor-4-hydroxy-4-[2-(1-methyl-piperidyl-2) äthyl-1 <SEP> ]-thieno[2,3-b] <SEP> [ <SEP> 1 <SEP> ]-benzothiapyran
<tb> vom <SEP> Smp. <SEP> 83-85 <SEP> .erhalten <SEP> wird.
<tb>
b) <SEP> 7-Chlor-4-[2-(1-methyl-piperidyl-2)-äthyliden-1] thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb> Die <SEP> Wasserabspaltung <SEP> wird <SEP> gleich <SEP> wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 1
<tb> durchgeführt; <SEP> es <SEP> werden <SEP> dabei <SEP> 42,45 <SEP> g
<tb> 7-Chlor-4-hydroxy-4-[2-(1-methyl-piperidyl-2) äthyl-1 <SEP> ]-thieno[2,3-b][11-benzothiapyran,
<tb> 47,5 <SEP> cm3 <SEP> Acetanhydrid <SEP> und <SEP> 4,7g <SEP> wasserfreies <SEP> Natrium acetat <SEP> angesetzt. <SEP> 10 <SEP> g <SEP> des <SEP> Chloroform <SEP> Eindampfrück standes <SEP> werden <SEP> in <SEP> in <SEP> 30 <SEP> cm3 <SEP> Chloroform <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> an
<tb> einer <SEP> Säule <SEP> mit <SEP> 250 <SEP> g <SEP> Kieselgel <SEP> adsorbiert.
<SEP> Die <SEP> ersten
<tb> 300 <SEP> cm3 <SEP> Chloroform <SEP> Eluat <SEP> werden <SEP> verworfen <SEP> und <SEP> die
<tb> darauffolgenden <SEP> 1000 <SEP> cm3 <SEP> Benzol <SEP> und <SEP> 2 <SEP> % <SEP> Äthanol Eluat <SEP> für <SEP> sich <SEP> eingeengt. <SEP> Zur <SEP> weiteren <SEP> Reinigung <SEP> wird
<tb> das <SEP> Fumarat <SEP> hergestellt. <SEP> 7,68 <SEP> g <SEP> der <SEP> freien <SEP> Base <SEP> werden
<tb> 2,59 <SEP> g <SEP> Fumarsäure <SEP> in <SEP> 60 <SEP> cm3 <SEP> abs. <SEP> Äthanol <SEP> heiss <SEP> gelöst
<tb> und <SEP> dann <SEP> in <SEP> der <SEP> Kälte <SEP> auskristallisieren <SEP> gelassen. <SEP> Nach
<tb> nochmaligem <SEP> Kristallisieren <SEP> aus <SEP> 30 <SEP> cm3 <SEP> abs.
<SEP> Äthanol
<tb> erhält <SEP> man <SEP> das <SEP> reine, <SEP> mit <SEP> einem <SEP> Molekül <SEP> Kristallalkohol
<tb> kristallisierende
<tb> 7-Chlor-4-[2-(1-methyl-piperidyl-2)-äthyliden-1 <SEP> ] thieno <SEP> [2, <SEP> 3-b] <SEP> [ <SEP> 1 <SEP> ]-benzothiapyran-fumarat
<tb> vom <SEP> Smp. <SEP> 90=93 <SEP> (sint. <SEP> ab <SEP> 60 ).
Process for the preparation of new heterocyclic compounds The present invention relates to a process for the preparation of new thieno-benzothiopyran derivatives of the formula I, in which R1, R2 and Rs each represent hydrogen or a methyl group and R4 and R5 each represent an alkyl group with 1- 4 carbon atoms or together represent an alkylene chain,
which may optionally be interrupted by a nitrogen atom substituted by an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms or by an oxygen atom, or R5 denotes an alkyl group with 1-4 carbon atoms and R4 together with either R1, R2 or R3 for 2-4 carbon atoms alkylene chain contained in a straight chain and RE is halogen,
denotes an alkoxy or an alkyl mercapto group with 1-4 carbon atoms each.
According to the invention, the compounds of the formula I are obtained by reacting a thienobenzothiopyran of the formula II with an organometallic compound of the formula III, in which Hal is chlorine, bromine or iodine, and the reaction product is converted to the thienobenzothiopyran derivative of the formula IV hydrolyzed and then treated with dehydrating agents.
The resulting compounds of the general formula I can, if appropriate, then be separated into their cis- or trans-isomeric forms in a manner known per se and / or converted into their acid addition salts. The general formula I shows that the formation of two isomers is possible through isomerism of ethylene.
The process is carried out as follows, for example: Activated magnesium chips are covered with an anhydrous open-chain or cyclic ether, e.g. B. Tetrahyd'rofuran, and can be a basic halide, where chlorine, bromine or iodine are possible halogen, add dropwise. The activation of the magnesium can be carried out by known methods, e.g.
B. with iodine, bromine or H9C12. Instead of pure magnesium, a magnesium-copper alloy (according to Gilman) can also be used. The Grignard solution prepared in this way is then mixed with a 4-oxothienobenzothiopyran of the formula II at room temperature or at elevated temperature and the reaction mixture is heated for several hours. The solvent is removed under reduced pressure and the organometallic complex treated with aqueous ammonium chloride solution.
The 4-hydroxy-thienobenzothiopyran of the formula IV is isolated from the solution thus obtained and purified by known methods.
In order to split off water, the 4-hydroxy-thienobenzothiopyran is either heated dry or treated with agents that remove serum, such as acetanhydride, phosphorus oxychloride or mineral acids, at higher levels or at room temperature.
The reaction solution, if necessary after removing the excess dehydrating agent, is poured onto ice under reduced pressure, made alkaline with an alkali carbonate or alkali hydroxyl solution and the thieno-benzothiopyran of formula I with a water-immiscible organic solvent, preferably with chloroform.
The end product is isolated and purified by known methods and optionally separated into its cis- and traps-isomeric forms and / or converted into its acid addition salts.
The thienobenzothiopyran derivatives prepared according to the invention are viscous or crystalline bases which are viscous at room temperature and which form stable salts which crystallize at room temperature with inorganic or organic acids.
The following acids are suitable for this: hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, sulfuric acid, citric acid, tartaric acid, succinic acid, maleic acid, malic acid, acetic acid, benzoic acid, fumaric acid, gallic acid, hexahydrobenzoic acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, benzenesulfonic acid, 1,5-naphthalene-1,5-naphthalenic acid, etc.
The compounds of the general formula II, in which R = H, are known, the other compounds of this formula can be prepared, for example, by adding an alkali metal salt of 2-mereaptothiophene and an alkali metal salt of 2-bromo-benzoic acid which is substituted in the 4-position by a halogen atom, an alkoxy or an alkyl mercapto group,
condensed with each other in a suitable organic solvent at he elevated temperature and the so obtained, substituted in 4-position S- (2-thienyl) - thiosalicylic acid an intramolecular ring closure, z. B. by heating in concentrated sulfuric acid, under throws.
The thienobenzothiopyrans of the formula I prepared according to the invention have a strong neuroleptic effect and can therefore be used both to combat delusional ideas and hallucinations in the mentally ill as well as to dampen restlessness and excitement in the mentally healthy.
In the following examples, which explain the implementation of the process, but are not intended to restrict the invention in any way, all temperature data are given in degrees Celsius and are corrected.
EMI0002.0036
EMI0002.0037
<I> Example 1 </I> 7-Chloro-4- (1-methyl-piperidylidene-4) -thieno- [2,3-b] [1] -benzothiapyran a) S- (2-thienyl) -4 -chlorothiosalicylic acid A mixture of 83,
0 g potassium salt of 2-mercaptothiophene (free 2-mereaptothiophene, boiling point 166), 140 g potassium salt of 2-bromo-4-chloro-benzoic acid (melting point of the free acid 154-155).
17.0 g of potassium iodide and 2.7 g of copper bronze are refluxed with 320 cm3 of diethylene glycol monomethyl ether while stirring for 15 hours at a bath temperature of 220. The reaction mixture is then concentrated in vacuo at a bath temperature.
The evaporation residue is taken up warm in 600 cm3 of water, filtered and acidified to Congo with 130 cm3 of hydrochloric acid (18%). The precipitated substance is filtered off and crystallized twice from benzene. The analytically pure S- (S-thienyl) -4-chlorothiosalicylic acid melts at 225-227.
b) 7-chloro-4-oxo-thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran A mixture of 20 g of S- (2-thienyl) -4-chlorothiosalicylic acid and 50 cm3 of conc. Sulfuric acid is heated with stirring at a bath temperature of 110 for 2 hours.
The reaction mixture is then stirred into 100 cm3 of water, filtered off with suction, the suction filter residue for 1/1 hour in a solution of 25 cm2 of conc. Slurried caustic soda and, 250 ern3 water, sucked off again and washed out well with water.
After drying, it is crystallized twice at the boil from xylene. The analytically pure 7-chloro-4-oxothieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran has the melting point 175 to 177.
c) 7-chloro-4-hydroxy-4- (1-methyl-piperidyl-4) - thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran In a well-dried apparatus, 2.90 g of magnesium shavings with a portion of Totally 70 cm3 of tetrahydrofuran covered and etched with an iodine crystal and a few drops of ethylene bromide. Then, at a bath temperature of 65, 15.9 g of 1-methyl-4-chloro-piperidine, dissolved in the remaining tetrahydrofuran,
so that the reaction always stays going. The mixture is then stirred for a further 1 hour at 100 oil bath temperature, cooled to internal temperature, and a total of 20.0 g of 7-chloro-4-oxo-thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran are carried in portions for 11/2 hours and then leave to react for 1 hour at a bath temperature of 65.
After cooling, the organomagnesium compound is decomposed by stirring it into a mixture of 18 g ammonium chloride, 75 cm3 water and 75 g ice. The substance precipitated in crystalline form is filtered off, washed out and dried. After two crystallizations from ethyl acetate, analytically pure 7-chloro-4-hydroxy-4- (1-methyl-piperidyl-4) -thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran of constant melting point 204-206 is obtained.
d) 7-chloro-4- (1-methyl-piperidylidene-4) -thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran 17.95 g of 7-chloro-4-hydroxy 4- (1-methyl'- piperidyl-4) - thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran are refluxed with 21.7 cm 3 of acetic anhydride and 2.0 g of anhydrous sodium acetate for 5 hours at a bath temperature of 170.
Of the. Most of the acetic anhydride is then distilled off under partial vacuum, the evaporation residue is dissolved in 125 cm3 of chlorine form and concentrated in a mixture of 20 cm3. Stir in sodium hydroxide solution and 50 g of ice. After separating the chloroform layer, it is washed out with a total of 50 cm3 of water, dried over potassium carbonate and the solvent is evaporated.
The analytically pure 7-chloro-4- (1-methyl-piperidylidene-4) -thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran of constant melting point 142-144 is obtained by crystallizing the evaporation residue three times from acetone.
<I> Example 2 </I> 7-Bromo-4- (1-methyl-piperidylidene-4) -thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran a) S- (2-thienyl) -4- bromothiosalicylic acid A mixture of 154.3g potassium salt of 2-mercaptothiophene, 318.1g potassium salt of 2,4-dibromobenzoic acid, 20,
0 g of potassium iodide and 10 g of copper bronze are refluxed with 1600 cm3 of diethylene glycol monomethyl ether with stirring for 12 hours at a bath temperature of 220. The reaction mixture is then concentrated in vacuo at a bath temperature. The evaporation residue is taken up warm in 1600 cm3 of water, filtered and concentrated with 100 cm3. Hydrochloric acid made Congo acidic.
The precipitated substance is filtered off with suction, dried and crystallized once each from glacial acetic acid, chlorobenzene and methyl isobutyl ketone. The analytically pure S- (2 thienyl) -4-bromothiosalicylic acid has the melting point 238 to 240.
b) 7-Bromo-4-oxo-thienol [2,3-b] [1] benzothiapyran A mixture of 113.5 g of S- (2-thienyl) -4-bromothiosalicylic acid and 245 cm3 of conc. Sulfuric acid is heated with stirring at a bath temperature of 110 for 2 hours.
The reaction mixture is then poured onto 700 g of ice, suction filtered, the filter residue is slurried for 1/4 hour in a mixture of 170 cm3 of 10% sodium hydroxide solution and 2800 cm3 of water, again suctioned off and washed thoroughly with water. After drying it will be off once. Xylene and recrystallized twice from ethylene chloride. The analytically pure 7-bromo-4-oxo-thieno [2,3-b] [1] benzothiapyran has the melting point 217-220.
c) 7-Bromo-4-hydroxy-4- (1-methyl-piperidyl-4) - thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran In a well-dried apparatus, 2.58 g of magnesium shavings with a portion of Totally 60 em3 tetrahydrofuran covered and etched with an iodine crystal and a few drops of ethylene bromide. Then, at a bath temperature of 65, 14.15 g of 1-methyl-4-chloro-piperidine, dissolved in the remaining tetrahydrofuran,
Drop in so that the reaction always stays going. The mixture is then stirred for a further 1 hour at 100 oil bath temperature, cooled to 40 internal temperature, a total of 21.0 g of 7-bromo-4-oxo-thienol [2,3-b] [1] -benzothiapyran is carried in portions for 11/2 hours and then lets react for a further 1 hour at a bath temperature of 65. After cooling, the organomagnesium compound is decomposed by stirring into a mixture of 20 g of ammonium chloride, 100 g of water and 100 g of ice.
The crystalline precipitated substance is filtered off and dried. After two crystallization from twenty times the amount of abs. In ethanol, pure 7-bromo-4-hydroxy-4- (1-methyl-piperidyl-4) -thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran of melting point 203-205 is obtained.
d) 7-Bromo-4- (1-methyl-piperidylidene-4) -thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran 19.97 g of 7-bromo-4-hydroxy-4- (1-methylLpiperidyl- 4) - thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran are refluxed with 21.4 cm3 of acetic anhydride and 2.2 g of anhydrous sodium acetate for 5 hours at 170 bath temperature.
Most of the acetic anhydride is then distilled off in a partial vacuum, the evaporation residue is dissolved in 100 cm3 of chlorine form and concentrated in a mixture of 30 cm3. Stir in sodium hydroxide solution and 110 g of ice. After separating the chloroform layer, it is washed out with a total of 60 cm3 of water, dried over potassium carbonate and the solvent is evaporated.
The evaporation residue is recrystallized twice from twenty times the amount of acetone with the addition of decolorizing charcoal. The pure 7-bromo-4- (1-methyl-piperidylidene-4) -thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran obtained has the melting point 143-145.
<I> Example 3 </I> 7-Methoxy-4- (1-methyl-piperidylidene-4) -thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran a) S- (2-thienyl) -4- methoxy-thiosalicylic acid The condensation reaction is carried out as in Example 1 under a); the following quantities are used:
190 g of the potassium salt of 2-mercaptothiophene, 332 g of the potassium salt of 2-bromo-4-methoxy-benzoic acid, 25 g of potassium iodide, 12.5 g of copper bronze and 1200 cm3 of diethylene glycol monomethyl ether. The raw substance is purified by crystallizing it twice from ethanol. The analytically pure S- (2-thienyl) -4-methoxy-thiosalicylic acid melts at 238-240.
b) 7-Methoxy-4-oxo-thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran A mixture of 203.5 g of S- (2-thenyl) -4-methoxy-thiosacylic acid and 2200 g of polyphosphoric acid is added with stirring heated at 110 bath temperature for 11/4 hours. The reaction mixture is then poured onto a mixture of 5700 g of ice and 5700 cm3 of water, suction filtered, the filter residue is slurried for 1/4 hour in a solution of 100 g of sodium carbonate in 5000 cm3 of water,
again sucked off
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and <SEP> washed well <SEP> with <SEP> water <SEP>. <SEP> After <SEP> the <SEP> drying
<tb> becomes <SEP> the <SEP> crude product <SEP> twice <SEP> from <SEP> ethyl methyl ketone
<tb> crystallizes. <SEP> The <SEP> analytically pure <SEP> 7-methoxy-4-oxo-thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran <SEP> has <SEP> the <SEP> melting point <SEP> 148- 150.
<tb>
c) <SEP> 7-methoxy-4-hydroxy-4- (1-methyl-piperidyl-4) thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran
<tb> The <SEP> reaction <SEP> is carried out <SEP> like <SEP> in the <SEP> example <SEP> 1 <SEP> c) <SEP>,
<tb> where <SEP> 4.41g <SEP> magnesium shavings, <SEP> 110 <SEP> cm3 <SEP> tetrahydrofuran, <SEP> 24.2 <SEP> g <SEP> 1-methyl-4-chloro piperidine <SEP> and <SEP> 30.0 <SEP> g
<tb> 7-Methoxy-4-oxo-tlueno [2,3-b] [1] -benzothiapyran <SEP> can be used <SEP>. <SEP> The <SEP> crude <SEP> hydroxy compound <SEP> becomes <SEP> for
<tb> cleaning <SEP> twice <SEP> recrystallized from <SEP> the <SEP> twelve times the <SEP> amount of <SEP> ethyl acetate <SEP>. <SEP> The <SEP> analytically pure
<tb> 7-Methoxy-4-hydroxy-4- (1-methyl-piperidyl-4) thieno [2,3-b] [1] -benzoth.apyran
<tb> has <SEP> the <SEP> smp. <SEP> 177-179.
<tb>
d) <SEP> 7-methoxy <SEP> 4- (1-methyl <SEP> piperidylidene-4) thieno [2,3-b] [1] -benzothiapy <U> ran </U>
<tb> The <SEP> water separation <SEP> is <SEP> like <SEP> in the <SEP> example <SEP> <B> l <SEP> d) </B>
<tb> carried out, <SEP> where <SEP> 33.8 <SEP> g
<tb> 7-Methoxy-4-hydroxy-4- (1-methyl-piperidyl-4) thieno [2,3-b] [1] -benzotluapyran
<tb> 41.3 <SEP> cm3 <SEP> acetic anhydride <SEP> and <SEP> 3.7 <SEP> g <SEP> anhydrous <SEP> sodium acetate <SEP> are made up <SEP>. <SEP> The <SEP> chloroform vapor residue <SEP> becomes <SEP> for <SEP> cleaning <SEP> twice <SEP> from <SEP> each
<tb> the <SEP> four times the <SEP> amount <SEP> acetone <SEP> with <SEP> addition <SEP> of <SEP> decolorizing carbon <SEP> crystallizes. <SEP> The <SEP> analytically pure
<tb> 7-Methoxy-4- (1-methyl-piperidylidene-4) thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran
<tb> has <SEP> the <SEP> Smp.
<SEP> 135-137.
<tb>
<I> Example <SEP> 4 </I>
<tb> 7-Methylmercapto-4- (1-methyl-piperidylidene-4) thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran
<tb> a) <SEP> 2 <SEP> Bromo-4-meihyhnercapto-benzoic acid
<tb> The <SEP> by <SEP> diazotization <SEP> in <SEP> sulfuric acid <SEP> solution
<tb> manufactured <SEP> diazo compound <SEP> of <SEP> 2-bromo-4-amino #
<tb> benzoic acid <SEP> is converted <SEP> with <SEP> an <SEP> equimolar <SEP> amount of <SEP> potassium ethyl xanthate <SEP>. <SEP> After <SEP> the <SEP> move <SEP> of the
<tb> reaction product <SEP> with <SEP> caustic soda <SEP> becomes <SEP> 2 <SEP> hours
<tb> to <SEP> boiling <SEP> heats <SEP> and <SEP> then <SEP> with <SEP> hydrochloric acid
<tb> Congo sour <SEP>, <SEP> where <SEP> the <SEP> crude <SEP> 2-bromo-4-mercapto benzoic acid <SEP> precipitates. <SEP> Smp.
<SEP> the <SEP> pure <SEP> 2-bromo-4-mer captobenzoic acid <SEP> 182-184 <SEP> (from <SEP> 40% <SEP> ethanol).
<tb>
The <SEP> methylation <SEP> is carried out <SEP> in <SEP> aqueous <SEP> solution <SEP> with <SEP> dimethyl sulfate <SEP>, <SEP> where <SEP> is the <SEP> solution <SEP> except
<tb> Sodium hydroxide <SEP> or <SEP> sodium sulfide <SEP> - <SEP> for the purpose of <SEP> cleavage <SEP> of
<tb> <SEP> possibly formed <SEP> disulfide <SEP> - <SEP> is added to <SEP>.
<tb>
The <SEP> obtained <SEP> 2 <SEP> bromo-4-methylmercapto-benzoic acid
<tb> shows <SEP> after <SEP> twice <SEP> crystallization <SEP> from <SEP> 50 <SEP>% <SEP> igem
<tb> Ethanol <SEP> a <SEP> Smp. <SEP> of <SEP> 181-183.
<tb>
b) <SEP> S- (2-thienyl) -4-methylmercapto-thiosalicylic acid
<tb> The <SEP> condensation reaction <SEP> becomes <SEP> like <SEP> in <SEP> example <SEP> 1
<tb> under <SEP> a) <SEP> carried out, <SEP> whereby <SEP> the following <SEP> quantities <SEP> are applied
<tb> are: <SEP> 153.5g <SEP> potassium salt <SEP> of <SEP> 2-mercapto-thiophene,
<tb> 286g <SEP> potassium salt <SEP> of <SEP> 2 <SEP> bromo-4-methyhnercaptobenzoic acid, <SEP> 20 <SEP> g <SEP> potassium iodide, <SEP> 10 <SEP> g < SEP> copper bronze <SEP> and
<tb> 1400 <SEP> cm.3 <SEP> diethylene glycol monomethyl ether. <SEP> The <SEP> raw substance <SEP> is cleaned <SEP> by <SEP> <SEP> crystallization <SEP> twice from <SEP> glacial vinegar <SEP> <SEP> The <SEP> analytically pure <SEP> S - (2-Thienyl) -4 methyhnercapto-thiosalicylic acid <SEP> has <SEP> the <SEP> m.p. <SEP> 201 <SEP> to
<tb> 203.
EMI0004.0002
c) <SEP> 7-methylmercapto-4-oxo thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran
<tb> The <SEP> ring closure <SEP> becomes <SEP> like <SEP> in the <SEP> example <SEP> 2 <SEP> under <SEP> b)
<tb> carried out; <SEP> es <SEP> are <SEP> 79 <SEP> g <SEP> S- (2-thienyl) -4-methyl mercapto-thiosalicylic acid <SEP> and <SEP> 825 <SEP> g <SEP> polyphosphoric acid
<tb> attached. <SEP> The <SEP> crude product <SEP> is <SEP> recrystallized twice <SEP> from <SEP> ethylene chlori'd <SEP> boiling <SEP>. <SEP> You <SEP> get <SEP> so <SEP> that
<tb> analytically pure <SEP> 7-methylmercapto-4-oxo-thieno [2,3-b] [1] benzothiapyran, <SEP> which <SEP> melts at <SEP> 155-157 <SEP>.
<tb>
d) <SEP> 7-Methyhnercapto-4 <SEP> hydroxy-4- (1-methyl piperidyl-4) -thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran
<tb> The <SEP> reaction <SEP> is carried out <SEP> like <SEP> in the <SEP> example <SEP> 1 <SEP> c) <SEP>,
<tb> where <SEP> 3.44 <SEP> g <SEP> magnesium chips, <SEP> 100 <SEP> cm3 <SEP> Tetra'hydro furan, <SEP> 18.9 <SEP> g <SEP> 1- Methyl-4-chloropiperidine <SEP> and <SEP> 25.0 <SEP> g
<tb> 7-Methylmercapto-4-oxo thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran
<tb> are set to <SEP>. <SEP> For <SEP> cleaning <SEP> the <SEP> raw <SEP> hydroxy compound <SEP>, <SEP> this <SEP> twice <SEP> from <SEP> each <SEP> of the <SEP> is six times
<tb> Amount of <SEP> acetone <SEP> crystallizes. <SEP> The <SEP> analytically pure
<tb> 7-Methylmercapto-4 <SEP> hydroxy-4- (1-methyl piperidyl-4) -thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran
<tb> melts <SEP> at <SEP> 154-156.
<tb>
e) <SEP> 7-methylmercapto-4- (1-methyl <SEP> piperidylene-4) thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran
<tb> The <SEP> water separation <SEP> is <SEP> like <SEP> in the <SEP> example <SEP> <B> l <SEP> d) </B>
<tb> carried out, <SEP> where <SEP> 18.26 <SEP> g
<tb> 7-methylmercapto-4-hydroxy-4- (1-methyl
<tb> piperidyl-4) -thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran,
<tb> 21.3 <SEP> cm3 <SEP> acetic anhydride <SEP> and <SEP> 2.0g <SEP> anhydrous sodium acetate <SEP> are made up <SEP>. <SEP> 8.3 <SEP> g <SEP> of the <SEP> chloroform-a vapor residue <SEP> and <SEP> 2.93g <SEP> maleic acid <SEP> are <SEP> in
<tb> 40 <SEP> cm3 <SEP> abs. <SEP> Ethanol <SEP> boiling <SEP> dissolved <SEP> and <SEP> crystallize
<tb> relaxed. <SEP> The <SEP> obtained <SEP> salt <SEP> becomes <SEP> under <SEP> addition <SEP> of
<tb> Decolorizing carbon <SEP> twice <SEP> from <SEP> each <SEP> 40 <SEP> cm3 <SEP> abs.
<SEP> ethanol
<tb> crystallizes. <SEP> The <SEP> pure
<tb> 7-Methylmercapto-4- (1-methyl-piperidylidene-4) thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran hydrogen malei'nate
<tb> melts <SEP> at <SEP> 157-159.
<tb> <I> Example <SEP> 5 </I>
<tb> 7-chloro-4- (3-dimethylamino-propylidene-1) tlueno [2,3-b] [1] -benzothiapyran
<tb> a) <SEP> 7-chloro-4-hydroxy-4- (3-dimethylamino-propyl-1) thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran
<tb> In <SEP> a <SEP> well <SEP> dried <SEP> apparatus <SEP> <SEP> 4.34 <SEP> g
<tb> Magnesium chips <SEP> with <SEP> a <SEP> part <SEP> of <SEP> total <SEP> 70 <SEP> cm3
<tb> Tetrahydrofuran <SEP> covers <SEP> and <SEP> with <SEP> an <SEP> iodine crystal <SEP> and <SEP> etched some <SEP> drops <SEP> ethylene bromide <SEP>.
<tb> Then <SEP> leave <SEP> <SEP> at <SEP> a <SEP> bath temperature <SEP> of <SEP> 65 <SEP> 21,
6 <SEP> g
<tb> 3-Dimethylammo-l-chloropropane <SEP> (Sdp. <SEP> 134 <SEP> to <SEP> 135 /
<tb> 760 <SEP> mm), <SEP> dissolved <SEP> in the <SEP> remaining <SEP> tetrahydrofuran, <SEP> so <SEP> to drip, <SEP> that <SEP> the <SEP> reaction < SEP> always <SEP> remains in <SEP> gear <SEP>. <SEP> Then <SEP> stir <SEP> <SEP> 1 <SEP> hour <SEP> at <SEP> 100 <SEP> oil bath temperature <SEP>, <SEP> cools <SEP> to <SEP> 40 <SEP> internal temperature <SEP> from, <SEP> carries
<tb> during <SEP> 11/2 <SEP> hours <SEP> in <SEP> portions <SEP> total <SEP> 30.0 <SEP> g
<tb> 7-chloro-4-oxo-thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran
<tb> on <SEP> and <SEP> allows <SEP> then <SEP> for <SEP> 1 <SEP> hour <SEP> at <SEP> 65 <SEP> bath temperature
<tb> react completely.
<SEP> After <SEP> the <SEP> cooling down <SEP> <SEP> becomes the <SEP> organomagnesium compound <SEP> by <SEP> stirring <SEP> into <SEP> a <SEP> mixture
<tb> of <SEP> 25g <SEP> ammonium chloride, <SEP> 110 <SEP> cm.3 <SEP> water <SEP> and <SEP> 110 <SEP> g
<tb> ice <SEP> decomposed. <SEP> The <SEP> failed <SEP> substance <SEP> becomes <SEP> with <SEP> total
<tb> 250 <SEP> cm3 <SEP> chloroform <SEP> extracted, <SEP> the <SEP> chloroform phase
<tb> washed out with <SEP> 100 <SEP> cm3 <SEP> water <SEP>, <SEP> over <SEP> potash
<tb> dried, <SEP> filtered <SEP> and <SEP> concentrated.
<SEP> The <SEP> evaporation residue is dissolved in 100 cm3 of warm acetone, filtered and 400 cm3 of low-boiling petroleum ether are added to the filtrate. After repeated crystallization from the same solvents, the pure 7-chloro-4-hydroxy-4- (3-dimethylamino-propyl-1) -thieno [2,3-b] [1] -benzofhnapyran of melting point 95-97 is obtained .
b) 7-chloro-4- (3-dimethylamino-propylidene-1) -thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran 29.9 g of 7-chloro-4-hydroxy-4- (3-dimethylamino- Propyl-1) -thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran are refluxed with 37.4 cm3 of acetic anhydride and 3.3 g of anhydrous sodium acetate for 5 hours at a bath temperature of 170.
Most of the acetic anhydride is then distilled off under partial vacuum, the evaporation residue is dissolved in 150 cm3 of chloroform and concentrated in a mixture of 40 cm3. Stir in sodium hydroxide solution and 150 g of ice. After separating the chloroform layer, it is washed out with a total of 75 cm3 of water, dried over potassium carbonate and the solvent is evaporated.
The evaporation residue is dissolved in 150 cm3 of benzene and absorbed on a column with 850 g of aluminum oxide. The first 1.8 liters of benzene eluate are discarded and the subsequent 3 liters of benzene and 1% methanol eluate are concentrated separately.
The fumarate is prepared for further purification: 4.5 g of the free base are boiled with 1.7 g of fumaric acid in 25 cm3 abs. Dissolve ethanol, filter and add 25 cm3 of ether to the still warm filtrate.
After the salt has crystallized again from the same solvents, the pure 7-chloro-4- (3-dimethylamino-propyhden-1) -thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran semifumarate with a melting point of 166-168 is obtained .
<I> Example 6 </I> 7-chloro-4- [3- (piperidyl-1) -propylidene-1] -thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran a) 7-chloro-4- hydroxy-4- [3- (piperidyl-1) -propyl-1] -thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran The reaction is carried out as in Example 1, using 4.34 g of magnesium turnings, 70 cm3 of tetrahydrofuran , 28.8 g of 3- (piperidyl-1) -1-chloropropane (b.p. 80 to 82/12 mm) and 30.0 g of 7-chloro-4-oxo-thieno [2,3-b] [11- benzothiapyran are used.
The chloroform residue is used directly for the elimination of water.
b) 7-chloro-4- [3- (piperidyl-1) -propylidene-1] -thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran The elimination of water is carried out in the same way as in Example 1, with 32.7 g 7-chloro-4-hydroxy-4- [3- (piperidyl-1) -propyl-1] -thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran 36.6 cm3 of acetic anhydride and 3.6 g of anhydrous sodium acetate are used will.
The chloroform evaporation residue is dissolved in 150 cm3 of benzene and adsorbed on a column with 900 g of aluminum oxide. The first 900 cm3 of benzene eluate are discarded and the subsequent 1.8 liters of benzene eluate are concentrated.
The fumarate is produced for further purification. 7.15 g of the free base are mixed with 2.41 g of fumaric acid
EMI0005.0087
in <SEP> 40 <SEP> cm3 <SEP> abs. <SEP> Ethanol <SEP> boiling <SEP> dissolved <SEP> and <SEP> then <SEP> allowed to crystallize <SEP>. <SEP> After <SEP> another <SEP> crystallization <SEP> from <SEP> 65 <SEP> cm @ <SEP> abs. <SEP> Ethanol <SEP> <SEP> you <SEP> get the <SEP> pure
<tb> 7-chloro-4- [3- (piperidyl-1) propylidene-1] thieno [2, <SEP> 3-b] <SEP> [<SEP> 1 <SEP>] benzothiapyran fumarate
<tb> vom <SEP> Smp. <SEP> 173-175.
<tb>
<I> Example <SEP> 7 </I>
<tb> 7-chloro-4- [2- (1 <SEP> methyl-piperidyl-2) -ethylidene-1] thieno [2, <SEP> 3-b] <SEP> [<SEP> 1 <SEP> ] -benzothiapyran
<tb> a) <SEP> 7-chloro-4-hydroxy-4- [2- (1-methyl-piperidyl-2) ethyl @ -1] <SEP> thieno [2,3-b] [1] - benzothiapyran
<tb> The <SEP> reaction <SEP> is carried out <SEP> like <SEP> in the <SEP> example <SEP> 1 <SEP>,
<tb> where <SEP> 4.34g <SEP> magnesium shavings, <SEP> 70 <SEP> cm3 <SEP> tetrahydro furan, <SEP> 28.8 <SEP> g <SEP> 2- (1-methyl-piperid 'yl-2) -1-chloroethane
<tb> (Sdp. <SEP> 84/10 <SEP> mm) <SEP> and <SEP> 30.0 <SEP> g <SEP> 7-chloro-4-oxo-thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran <SEP> should be used <SEP>.
<SEP> The <SEP> chloroform evaporation residue <SEP> becomes <SEP> twice <SEP> from <SEP> each <SEP> 115 <SEP> cm3
<tb> ethyl acetate <SEP> crystallizes, <SEP> where <SEP> is the <SEP> pure
<tb> 7-chloro-4-hydroxy-4- [2- (1-methyl-piperidyl-2) ethyl-1 <SEP>] -thieno [2,3-b] <SEP> [<SEP> 1 < SEP>] -benzothiapyran
<tb> from <SEP> smp. <SEP> 83-85 <SEP>. is received <SEP>.
<tb>
b) <SEP> 7-chloro-4- [2- (1-methyl-piperidyl-2) -ethylidene-1] thieno [2,3-b] [1] -benzothiapyran
<tb> The <SEP> water separation <SEP> becomes <SEP> equal to <SEP> like <SEP> in the <SEP> example <SEP> 1
<tb> carried out; <SEP> it <SEP> will be <SEP> thereby <SEP> 42,45 <SEP> g
<tb> 7-chloro-4-hydroxy-4- [2- (1-methyl-piperidyl-2) ethyl-1 <SEP>] -thieno [2,3-b] [11-benzothiapyran,
<tb> 47.5 <SEP> cm3 <SEP> acetic anhydride <SEP> and <SEP> 4.7g <SEP> anhydrous <SEP> sodium acetate <SEP>. <SEP> 10 <SEP> g <SEP> of the <SEP> chloroform <SEP> evaporation residue <SEP> are dissolved <SEP> in <SEP> in <SEP> 30 <SEP> cm3 <SEP> chloroform <SEP> < SEP> and <SEP>
<tb> of a <SEP> column <SEP> with <SEP> 250 <SEP> g <SEP> silica gel <SEP> adsorbed.
<SEP> The <SEP> first
<tb> 300 <SEP> cm3 <SEP> chloroform <SEP> eluate <SEP> are <SEP> discarded <SEP> and <SEP> die
<tb> subsequent <SEP> 1000 <SEP> cm3 <SEP> benzene <SEP> and <SEP> 2 <SEP>% <SEP> ethanol eluate <SEP> for <SEP> <SEP> concentrated. <SEP> <SEP> is used for <SEP> further <SEP> cleaning
<tb> produced the <SEP> fumarate <SEP>. <SEP> 7.68 <SEP> g <SEP> of the <SEP> free <SEP> base <SEP>
<tb> 2.59 <SEP> g <SEP> fumaric acid <SEP> in <SEP> 60 <SEP> cm3 <SEP> abs. <SEP> Ethanol <SEP> hot <SEP> dissolved
<tb> and <SEP> then <SEP> in <SEP> the <SEP> cold <SEP> left to crystallize <SEP>. <SEP> After
<tb> repeated <SEP> crystallization <SEP> from <SEP> 30 <SEP> cm3 <SEP> abs.
<SEP> ethanol
<tb> <SEP> you get <SEP> the <SEP> pure, <SEP> with <SEP> a <SEP> molecule <SEP> crystal alcohol
<tb> crystallizing
<tb> 7-chloro-4- [2- (1-methyl-piperidyl-2) -ethylidene-1 <SEP>] thieno <SEP> [2, <SEP> 3-b] <SEP> [<SEP> 1 <SEP>] benzothiapyran fumarate
<tb> from <SEP> Smp. <SEP> 90 = 93 <SEP> (sint. <SEP> from <SEP> 60).