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Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Aza-thioxanthen-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Aza-thioxanthen-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 1-Aza-thioxanthon-Derivat der allgemeinen Formel II :
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worin R obige Bedeutung besitzt, mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel ni :
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worin R, R, R und R obige Bedeutung besitzen, Me ein zweiwertiges Metall bedeutet und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt, das Reaktionsprodukt zum 1-Aza-thioxanthydrol-Derivat der allgemeinen Formel IV :
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worin Rl - 1\ obige Bedeutungen besitzen, hydrolysiert, dieses anschliessend mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in an sich bekannterweise in ihre stereoisomeren Formen trennt und bzw. oder in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das Verfahren wird beispielsweise wie folgt ausgeführt : eine mit einem wasserfreien offenkettigen oder cyclischen Äther, z. B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, überschichtete Kupfer-Magnesium-Legierung wird mit der Lösung eines basischsubstituiertenHalogenalkyl-Derivates versetzt. Erfindungsgemäss kann als basisches Alkylhalogenid verwendet werden : ein Dialkylaminoalkylhalogenid, z. B. Dimethylaminopropylchlorid, Diäthylaminopropylbromid oder Dimethylaminopropyljodid, ein N-Alkyl-piperidyl- (2) -äthyl-halogenid, z. B. N-Methyl-piperidyl- (2)-äthylchlorid, N-Methyl-piperidyl- (2)-äthylbro- mid oder N-Isopropyl-piperidyl-(2)-äthylchlorid, ein N-Alkyl-pyrrolidyl-(2)-äthylhalogenid, z. B. N-Me-
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(2)-äthylchlorid- 4-chlor-piperidin oderN-Isopropyl-4-brompiperidin.
Die Bildung der Grignard-Verbindung wird vorzugs- weise durch Zusatz einiger Tropfen Methyljodid, Äthylbromid oderÄthylenbromid und einer Spur Jod gefördert. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch bei Siedetemperatur des verwendeten Äthers behandelt.
An Stelle der Kupfer-Magnesium-Legierung (nach Gilman) können auch Magnesiumspäne, die vorzugsweise mit Joddämpfen angeätzt wurden, verwendet werden.
Die so bereitete Grignardlösung wird darauf mit dem l-Azathioxanthon-Derivat der Formel II versetzt und das Gemisch zur Vervollständigung der Reaktion noch einige Zeit erwärmt. Anschliessend hydrolysiert man das Reaktionsgemisch in der Kälte mit wässeriger Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform oder Di- äthyläther. Das als Zwischenprodukt erhaltene l-Aza-9-hydroxy-thioxanthen-Derivat kann gewünschtenfalls durch Destillation oder Kristallisation gereinigt und mit anorganischen oder organischen Säuren in geeignete Salze übergeführt oder direkt weiter verarbeitet werden.
Die Wasserabspaltung erfolgt beispielsweise durch Erhitzen der'in Eisessig gelösten Substanz mit konz. Salzsäure. Sie gelingt indessen aber auch mit andern Agenzien, z. B. mit konz. Schwefelsäure, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder Zinkchlorid. Das Endprodukt wird nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt und gegebenenfalls in die stereoisomeren Formen getrennt und bzw. oder gewünschtenfalls in Säureadditionssalze übergeführt.
Die verfahrensgemäss hergestellten l-Aza-thioxanthen-Derivate sind bei Raumtemperatur ölig oder kristallin. Es sind basische Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Säuren bei Raumtemperatur beständige, kristallisierte Salze bilden, die gewünschtenfalls in ihre stereoisomeren Formen getrennt werden können.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen 1-Aza-lhioxanthen-Derivate sind auf Grund ihrer ausgezeichneten pharmakodynamischen Eigenschaften zur Verwendung als Heilmittel geeignet, indem sie sich durchvielfältige Wirkungen auf das Nervensystem auszeichnen. So sind histaminhemmende, narkosepotenzierende, adrenolytische, sedative, antipyretische und hypotherme Wirkungen festgestellt worden,
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wobei diese Wirkungen je nach den Substituenten bzw. der Struktur der basischen Seitenkette variieren können. Die Verbindungen sollen deshalb therapeutisch verwendet werden. Ausserdem dienen sie aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten.
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nitrit diazotiert und die erhaltene Diazoniumsalzlösung in Gegenwart eines Alkalihydroxyds mit Halogen- - thiophenolen bei erhöhter Temperatur umgesetzt.
Aus den Alkalisalze der 2-Carboxypyridyl- (3)-halo- gen-phenylsulfide werden die freien Säuren hergestellt und diese darauf cyclisiert. Eventuell auftretende Stellungsisomere lassen sich durch fraktionierte Kristallisation trennen.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
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Ein mit 30 cm3 abs. Äther überschichtetes Gemisch von 3 g aktivierter Kupfer-Magnesium-Legierung (nach Gilman) und 3 g nicht aktivierter Kupfer-Magnesium-Legierung versetzt man mit 5 cms einer Lösung von 27 g dimethylaminopropylchlorid in 60 cm3 abs. Äther, einigen Tropfen Methyljodid und einem Jodkristall. Sobald die Reaktion eingesetzt hat, lässt man die restlichen 55 cms der Dimethylaminopropylchloridlösung zutropfen und hält das Reaktionsgemisch noch 4 h unter Rückfluss am Sieden.
Nach dem Abkuhlen auf Zimmertemperatur versetzt man das Gemisch portionenweise mit 10 g fein pulverisiertem 1-Aza-thioxanthon (Smp 2440C) und erwärmt 1 h zum Sieden am Rückfluss. Die erkaltete Lösung wird darauf auf eine eiskalte Lösung von 45 g Ammoniumchlorid in 600 cm Wasser gegossen und anschliessend mit Chloroform ausgeschüttelt. Der Chloroformauszug wird, nach Waschen mit l Obiger Kaliumcarbonat- lösung, fünfmal mit je 50 cm In-Salzsäure extrahiert. Die vereinigten salzsauren Extrakte werden alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert.
Nach Trocknen des Chloroformextraktes über Magnesiumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand destilliert, wobei das 9- -dimethylamin- - propyl)-l-aza-thioxanthydrol bei einer Luftbadtemperatur von 150 bis 200 C und unter einem Druck von 0, 01 mm Hg als gelbgefärbtes Öl übergeht. b) 9 (3'-Dimethylamino-propyliden)-1-aza-thioxanthen.
Man löst das Öl in 25 cms Äthanol und versetzt die Lösung mit der berechneten Menge Fumarsäure, wobei nach kurzer Zeit das saure Fumarat auskristallisiert. Nach Kristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 133-136 C unter Zersetzung. Eine Lösung von 15 g 9- (3' -Dimethylamino-propyl) -9-hy-
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zum Sieden erhitzt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man schüttelt anschliessend den Rückstand mit verdünnter wässeriger Ammoniumhydroxydlösung und Chloroform aus, trocknet den Chloroformauszug über Kaliumcarbonat und dampft das Lösungsmittel ein. Die Lösung des Rückstandes in 30 cms Äthanol wird mit der berechneten Menge Fumarsäure versetzt und kurz erwärmt.
Beim Erkalten kristallisiert das saure Fumarat des 9- (3'-Dimethylamino-propyliden)-1-aza-thioxanthens aus. Es wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Smp 148-1490C (Zers.).
Beispiel2 :9-(3'-Dimethylamino-propyliden)-6-chlor-1-aza-thioxanthen.
In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wird die Grignard-Verbindung von Dimethylamino-propylchlorid hergestellt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur versetzt man das Gemisch portionenweise mit 10 g fein pulverisiertem 6-Chlor-1-aza-thioxanthon [Smp 247-250 C(Zers.)] und erwärmt 1 h am Rückfluss zum Sieden. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird anschliessend in eine eiskalte Lösung von 45 g Ammoniumchlorid in 600 cm3 Wasser eingerührt. Nach Zusatz von Chloroform filtriert man ab, trennt die Chloroformschicht ab und schüttelt die wässerige Phase nochmals mit Chloroform aus.
Die vereinigten Chloroformextrakte werden nach Waschen mit l Öliger Kaliumcarbonatlösung fünfmal mit je 50 cm In-Salzsäure ausgeschüttelt. Der Salzsäureauszug wird dann unter Kühlung alkalisch gestellt und wieder mit Chloroform extrahiert. Der nach Trocknen über Kaliumcarbonat und Abdampfen des lao- sungsmittels verbleibende Rückstand wird in 120 cms Eisessig und 50 cms konz. Salzsäure gelöst und 1 h auf 100 C erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit verdünnter wässeriger Ammoniumhydroxydlösung versetzt und dreimal mit Chloroform ausgezogen.
Nach Trocknen der vereinigten Chloroformextrakte über Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das zurückgebliebene dunkelbraune Öl an 250 g Aluminiumoxyd (Merck) chromatographiert. Das mit Chloroform und mit 0, Wo Äthanol enthaltendem Chloroform eluierte braune Öl wird in 30 cm8 Äthanol gelöst.
Diese Lösung versetzt man mit 3,55 g Fumarsäure, erwärmt kurz und fügt sehr langsam Äther zu, wobei das Gemisch der zwei cistrans-isomeren sauren Fumarate allmählich auskristallisiert.
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Beim Umkristallisieren des Isomerengemisches aus 95 oigem Äthanol kristallisiert zuerst das saure Fumarat des Isomeren A mit 1 Mol Kristallwasser in nadelartigenPrismen aus. Nach Zusatz von viel Äther kristallisiert aus der Mutterlauge das saure Fumarat des Isomeren B.
Das saure Fumarat des Isomeren A schmilzt nach mehrmaligem Umkristallisieren aus 95% igem Ätha- nol bei 130-1400C unter Abgabe von Kristallwasser.
Das saure Fumarat des Isomeren B schmilzt nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 147-1480C.
Die Herstellung des als Ausgangssubstanz verwendeten 6-Chlor-1-aza-thioxanthons wird am Schluss von Beispiel 3 beschrieben.
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3 : 9- (3'-Dimethylamino-propyliden)-8-chlor-l-aza-thioxanthen.0,5je Äthanol enthaltendem Chloroform eluierte Öl in 20 cm3 Isopropanol gelöst, die Lösung mit 1, 7 g Fumarsäure versetzt und kurz erwärmt, wobei das neutrale Fumarat des 9- (3' -DimethyIamino-propyli- den)-8-chlor-l-aza-thioxanthens langsam kristallisiert. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt das Salz bei 158-1600C (Zers. ).
Die in den Beispielen 2 und 3 verwendeten Ausgangssubstanzen, 6-Chlor-und 8-Chlor-l-aza-thio-
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gutem Rühren eine Lösung von 10, 5 g Natriumnitrit in 75 cm3 Wasser zutropfen. Etwas überschüssige salpetrige Säure wird am Schluss durch Zusatz von Harnstoff zerstört.
Die entstandene Diazoniumsalzlösung lässt man unter gutem Rühren während 1/2 h zu einer auf einer Temperatur von 950C gehaltenen Lösung von 30 g Natriumhydroxyd und 21 g m-Chlor-thiophenol in 150 cm3 Wasser zutropfen. Man rührt anschliessend noch 10 min weiter, filtriert und kühlt ab, worauf das Natriumsalz des 2-Carboxy-pyridyl- (3)-m-chlorphenylsulfids kristallisiert. Nach Filtration wäscht man die Kristallmasse gut mit Äther aus, um das als Nebenprodukt entstandene m-Dichlor-diphenyl-disulfid zu entfernen, und kristallisiert aus Eisessig um, wobei die freie Säure erhalten wird.
Smp 168-1690C (Zers. ). b) 6-Chlor-und 8-Chlor-l-aza-thioxanthon :
45 g 2-Carboxy-pyridyl- (3)-m-chlorphenylsulfid und 200 cm3 Thionylchlorid werden 1 1/2 h zum Sieden am Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen von überschüssigem Thionylchlorid im Vakuum wird das zu- rückbleibende Säurechlorid in 450 cm3 Schwefelkohlenstoff gelöst und die Lösung unter Kühlung mit 115 g wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Man erwärmt anschliessend 4 h unter Rückfluss, wobei sich am Kolbenboden ein dunkles Harz absetzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abdekantiert und das Harz mit Eiswasser verrieben. Man macht das Reaktionsgemisch mit 500 ; 0 Kalilauge stark alkalisch, verrührt mit Chloroform und filtriert über hochgereinigte Fullererde.
Der Filterrückstand wird noch zweimal mit Chloroform ausgekocht und das durch Filtration über Fullererde erhaltene Filtrat mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der erhaltene feste Rückstand wird aus Eisessig umkristallisiert, wobei das 6-Chlor-l-aza- - thioxanthon (Ausgangssubstanz von Beispiel 2) in Nadeln kristallisiert. Es wird zweimal aus Eisessig umkristallisiert. Smp 247-2500C (Zers. ).
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4 : 9- {2*- [N-Methyl-piperidyl- (2) J-äthyliden}-l-aza-thioxanthen.über Kaliumcarbonat eingedampft.
Der Rückstand wird darauf im Kugelrohr destilliert, wobei unter einem Druck von 0, 01 mm Hg das 9- {2'- [N-Methyl-piperidyl- (2'')]-äthyl}-l-aza-thioxanthydrol als gelbes, viskoses Öl bei 175-2000C Libergeht. b) 9- {2t -[ N-Methyl-piperidyl- (2")) -äthyliden} -l-aza-thioxanthen.
Man löst das erhaltene Öl in einem Gemisch von 60 cms Eisessig und 25 cms konz. Salzsäure und erhitzt während 1 h am Rückfluss zum Sieden. Dann dampft man im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser, stellt die Lösung mit Natronlauge alkalisch und nimmt die ausgeschiedene Substanz in Chloroform auf. Nach Trocknen der Chloroformlösung über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Hexan gelöst und zur Entfernung von Harzen mit Tierkohle behandelt. Beim Einengen kristallisiert das Isomere A des 9-{2'-[N-Methyl-piperidyl-(2")]-äthyliden}-1-aza-thioxanthens aus. Es schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton bei 122-124 C ; Sintern ab 1190C.
Das daraus hergestellte neutrale Naphthalin-1, 5-disulfonat kristallisiert aus Methanol in Nadeln, die sich ab 1900C gelb färben und von 202-2050C unter Zersetzung schmelzen. Das Salz ist in Wasser unlöslich.
Das Isomere B des 9- {2'- [N-Methyl-piperidyl- (2')]-äthyliden}-l-aza-thioxanthenswird wie folgt isoliert : Die nicht kristallisierenden Hexanmutterlaugen werden eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in Methanol gelöst und die Lösung mit wässeriger Bromwasserstoffsäure auf ein pH von 6,0 gestellt.
Man dampft anschliessend im Vakuum ein und löst den Rückstand in Aceton, wobei das Hydrobromid des Isomeren B kristallisiert. Es schmilzt nach Kristallisation aus Äthanol bei 170-171 C unter Zersetzung.
Gelblich-grau gefärbte Prismen.
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und mit 0,5 cm3 Äthylenbromid versetzt. Sobald die Reaktion eingesetzt hat, lässt man eine Lösung von 19 g N- (y-Chlorpropyl)-pyrrolidin in 40cms Äther zutropfen und erhitzt während 4 h unter Rückfluss zum
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thioxanthon (Smp 224 C) und erhitzt 1 h zum Sieden am Rückfluss. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird darauf in eine eiskalte Lösung von 300 cm3 einer lOoigenAmmoniumchloridlösung eingerührt. Man trennt die organische Schicht ab und extrahiert die wässerige Lösung noch dreimal mit Chloroform. Die mit der organischen Schicht vereinigten Chloroform extrakte werden, nach Trocknen über Kaliumcarbonat, eingedampft.
Der Rückstand wird darauf im Kugelrohr destilliert, wobei unter einem Druck von 0,01 mm Hg das 9- (3'-Pyrrolidino-propyl)-l-aza-thioxanthydrol als rot gefärbtes Öl bei 175-200 C übergeht. Zur Herstellung des Naphthalin-1, 5-disulfonates löst man das Öl in Methanol und gibt die berechnete Menge Naphthalin-1, 5-disulfonsäure zu. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das Salz bei 202-2040C unter Zersetzung (langsame Gelbfärbung ab 1900C). b) 9- (3'-Pyrrolidino-propyliden)-1-aza-thioxanthen.
Man löst 10, 9 g des erhaltenen Naphthalin-1, 5-disulfonats in einem Gemisch von 100 cms Eisessig und 40 cm3 konz. Salzsäure und erhitzt während 1 h am Rückfluss zum Sieden. Dann dampft man im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser, stellt die Lösung mit Natronlauge alkalisch und nimmt die ausgeschiedene Substanz in Chloroform auf. Nach Trocknen der Chloroformlösung über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Hexan gelöst und zur Entfernung von Harzen mit Tierkohle behandelt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende Öl in Methanol gelöst und die Lösung mit wässeriger Bromwasserstoffsäure auf ein PH von 5,8 gestellt.
Man dampft anschliessend im Vakuum ein und löst den Rückstand in Aceton, wobei das 9- (3'-Pyrrolidino-propyliden)- - 1-aza-thioxanthen-hydrobromid kristallisiert. Das Salz wird zweimal aus Äthanol kristallisiert.
Smp 175-1760C (Zers.) ; Sintern ab 173 C.
Das neutrale Naphthalin-1, 5-disulfonat färbt sich ab 2100C braun und schmilzt bei 230-2310C unter Zersetzung. Es ist unlöslich in Wasser.
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3 g aktivierte Kupfer-Magnesium-Legierung (nach Gilman) werden mit 10 ems Tetrahydrofuran überschichtet und mit 0,4 cm3 Äthylenbromid versetzt. Sobald die Reaktion eingesetzt hat, lässt man eine Lösung von 16, 3 gN-Methyl-4-chlor-piperidin in 20 cm3 Tetrahydrofuran innerhalb eines Zeitraumes von 20 min zutropfen, wobei die Lösung zum Sieden kommt.
Man erhitzt 1 1/2 h zum Sieden am Rückfluss, kühlt anschliessend auf zirka 50 C ab und versetzt die Lösung portionenweise mit 6 g fein pulverisiertem
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1-Aza-thioxanthon (Smp 224 C). Die rot gefärbte Lösung wird darauf 30 min am Rückfluss zum Sieden erhitzt und nach dem Erkalten auf 300 cm3 einer 10%igen Ammoniumchloridlösung gegossen. Man filtriert von Metallrückständen ab, schüttelt das Filtrat dreimal mit Chloroform aus, trocknet die vereinigten Chloroformextrakte über Kaliumcarbonat und dampft die Lösung ein. Der Rückstand wird mit heissem Hexan verrieben und die Lösung durch Abdekantieren von Harzen befreit. Nach Animpfen der stark eingeengtenLösung kristallisiert das9- [N-Methyl-piperidyl- (4')-l-aza-thioxanthydrol aus.
Es schmilzt nach
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2 g des erhaltenen 9-tN-Methyl-piperidyl- (4')]-l-aza-thioxanthydrols werden in 15 cm, 85%iger Schwefelsäure 30 min auf 1400C erhitzt. Dann giesst man das Reaktionsprodukt auf Eis, macht mit Kali-
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Nach3, 6 g aktivierte Kupfer-Magnesium-Legierung (nach Gilman) werden mit 30 cms Tetrahydrofuran überschichtet und mit 0,5 cm3 Äthylenbromid versetzt.Sobald die Reaktion kräftig in Gang gekommen ist. lässt man eine Lösung von 20 g N-Methyl-pyrrolidyl- (2)-äthylchlorid in 30 cm3 Äther zutropfen und erhitzt anschliessend 2 h am Rückfluss zum Sieden.
Dann versetzt man das Gemisch portionenweise bei 30 C mit insgesamt 8 g fein pulverisiertem l-Aza-thioxanthon (Smp 224 C) und erhitzt nochmals 1 h unter Rückfluss zum Sieden.Das erkaltete Reaktionsgemisch wird darauf in 360 cm3 eiskalte 10%ige Ammoniumchloridlösung gegossen. Man filtriert von Metallrückständen ab und schüttelt das Filtrat dreimal mit Äther aus. Nach Trocknen der vereinigten ätherischen Lösungen wird das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand im Kugelrohr im Hochvakuum destilliert. Das bei einem Druck von 0, 01 mm Hg zwischen 180 und 205 C destillierende, gelbe, viskose Öl wird in einem Gemisch von 100 cm3 Eisessig und 40 cm3 konz. Salzsäure gelöst, die Lösung 1 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann im Vakuum eingedampft.
Die Lösung des Rückstands in Wasser wird alkalisch gestellt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird nach Trocknen über Kaliumcarbonat eingedampft und das zurückbleibende braune Öl in Benzol gelöst. Zur Entfernung von Harzen wird die benzolische Lösung an einer Säule von 300 g Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei das Gemisch der beiden Isomeren des 9-{2' -iN-Me- thyl-pyrrolidyl- (2'*)]-äthyliden}-l-aza-thioxanthens als hellbraunes Öl mit Benzol eluiert wird.
Die Trennung der Isomeren wird wie folgt ausgeführt : die Lösung von 7, 3 g des rohen Isomerengemisches in 10 cm3 Methanol wird mit einer Lösung von 3, 45 g Naphthalin-1, 5-disulfonsäure in 15 cm3 Methanol versetzt. Beim Abkühlen kristallisiert das neutrale Naphthalin-1, 5-disulfonat des Isomeren A aus und wird aus einem Gemisch von Methanol/Wasser (9 : 1) kristallisiert. Smp 208-2100C.
Das saure Oxalat des Isomeren A schmilzt nach Kristallisation aus Äthanol bei zirka 1450C (Zers. ), Braunfärbung ab 1300C.
Die alsNaphthalin-1, 5-disulfonat nicht kristallisierenden Anteile werden durch Schütteln mit Chloroform und Natronlauge wieder in die Base übergeführt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und das Lösungsmittel verdampft. Man löst den Rückstand in Äther und behandelt die ätherische Lösung zur Entfernung von Harzen mitTierkohle. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Äthanol gelöst, die Lösung mit wässeriger Bromwasserstoffsäure auf ein pH von 5, 6 gestellt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton ; aufgekocht, wobei das Isomere B des 9- {2' {N-Me- thyl-pyrrolidyl- (2*)]-äthyliden}-l-aza-thioxanthens als Hydrobromid kristallisiert.
Die aus Äthanol kristallisierendenPrismen verfärben sich ab 180 C langsam und schmelzen bei 190-192 C unter Zersetzung.
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Process for the preparation of new 1-aza-thioxanthene derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new 1-aza-thioxanthene derivatives of the general formula I:
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salts, which is characterized in that a 1-aza-thioxanthone derivative of the general formula II:
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wherein R has the above meaning with an organometallic compound of the general formula ni:
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in which R, R, R and R have the above meanings, Me is a divalent metal and Hal is chlorine, bromine or iodine, converts the reaction product to the 1-aza-thioxanthydrol derivative of the general formula IV:
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in which Rl - 1 \ have the above meanings, hydrolyzed, this is then treated with dehydrating agents and the compounds obtained are optionally separated into their stereoisomeric forms in a manner known per se and / or converted into their acid addition salts.
The process is carried out, for example, as follows: one with an anhydrous open-chain or cyclic ether, e.g. B. diethyl ether or tetrahydrofuran, coated copper-magnesium alloy is mixed with the solution of a basic-substituted haloalkyl derivative. According to the invention can be used as the basic alkyl halide: a dialkylaminoalkyl halide, e.g. B. dimethylaminopropyl chloride, diethylaminopropyl bromide or dimethylaminopropyl iodide, an N-alkyl-piperidyl- (2) -ethyl halide, z. B. N-methyl piperidyl (2) ethyl chloride, N-methyl piperidyl (2) ethyl bromide or N-isopropyl piperidyl (2) ethyl chloride, an N-alkyl pyrrolidyl (2) ethyl halide, e.g. B. N-Me-
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(2) ethyl chloride-4-chloropiperidine or N-isopropyl-4-bromopiperidine.
The formation of the Grignard compound is preferably promoted by adding a few drops of methyl iodide, ethyl bromide or ethylene bromide and a trace of iodine. The reaction mixture is then treated at the boiling point of the ether used.
Instead of the copper-magnesium alloy (according to Gilman), magnesium shavings, which were preferably etched with iodine vapors, can be used.
The Grignard solution prepared in this way is then mixed with the l-azathioxanthone derivative of the formula II and the mixture is heated for some time to complete the reaction. The reaction mixture is then hydrolyzed in the cold with aqueous ammonium chloride solution and extracted with a water-immiscible organic solvent, preferably chloroform or diethyl ether. The l-aza-9-hydroxy-thioxanthene derivative obtained as an intermediate can, if desired, be purified by distillation or crystallization and converted into suitable salts with inorganic or organic acids or further processed directly.
The elimination of water takes place, for example, by heating the substance dissolved in glacial acetic acid with conc. Hydrochloric acid. However, it is also possible with other agents, e.g. B. with conc. Sulfuric acid, phosphorus oxychloride, thionyl chloride or zinc chloride. The end product is isolated and purified by known methods and, if appropriate, separated into the stereoisomeric forms and / or, if desired, converted into acid addition salts.
The l-aza-thioxanthene derivatives prepared according to the process are oily or crystalline at room temperature. They are basic compounds which, with inorganic or organic acids, form stable, crystallized salts at room temperature which, if desired, can be separated into their stereoisomeric forms.
The novel 1-aza-lhioxanthene derivatives prepared according to the invention are suitable for use as medicaments because of their excellent pharmacodynamic properties, in that they are distinguished by a wide range of effects on the nervous system. So histamine-inhibiting, narcosis-potentiating, adrenolytic, sedative, antipyretic and hypothermic effects have been determined,
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these effects can vary depending on the substituents or the structure of the basic side chain. The compounds are therefore intended to be used therapeutically. They also serve as intermediate products in the manufacture of drugs.
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nitrite diazotized and the resulting diazonium salt solution in the presence of an alkali metal hydroxide with halogen - reacted thiophenols at elevated temperature.
The free acids are produced from the alkali salts of the 2-carboxypyridyl- (3) -halogen-phenyl sulfides and these are then cyclized. Any positional isomers that occur can be separated by fractional crystallization.
In the following examples, which explain the implementation of the process but are not intended to restrict the invention in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and have been corrected.
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A 30 cm3 abs. Ether-coated mixture of 3 g of activated copper-magnesium alloy (according to Gilman) and 3 g of non-activated copper-magnesium alloy are mixed with 5 cms of a solution of 27 g of dimethylaminopropyl chloride in 60 cm3 of abs. Ether, a few drops of methyl iodide and an iodine crystal. As soon as the reaction has started, the remaining 55 cms of the dimethylaminopropyl chloride solution are added dropwise and the reaction mixture is kept boiling under reflux for a further 4 h.
After cooling to room temperature, 10 g of finely powdered 1-aza-thioxanthone (melting point 2440C) are added in portions to the mixture and the mixture is heated to reflux for 1 hour. The cooled solution is then poured onto an ice-cold solution of 45 g of ammonium chloride in 600 cm of water and then extracted with chloroform. After washing with 1 of the above potassium carbonate solution, the chloroform extract is extracted five times with 50 cm of 1N hydrochloric acid each time. The combined hydrochloric acid extracts are made alkaline and extracted with chloroform.
After drying the chloroform extract over magnesium sulfate and evaporation of the solvent, the residue is distilled, the 9- -dimethylamine- - propyl) -l-aza-thioxanthydrol at an air bath temperature of 150 to 200 C and under a pressure of 0.01 mm Hg as yellow oil passes over. b) 9 (3'-dimethylamino-propylidene) -1-aza-thioxanthene.
The oil is dissolved in 25 cms of ethanol and the calculated amount of fumaric acid is added to the solution, the acidic fumarate crystallizing out after a short time. After crystallization from ethanol, the compound melts at 133-136 ° C. with decomposition. A solution of 15 g of 9- (3 '-Dimethylamino-propyl) -9-hy-
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heated to boiling and then evaporated to dryness in vacuo. The residue is then shaken out with dilute aqueous ammonium hydroxide solution and chloroform, the chloroform extract is dried over potassium carbonate and the solvent is evaporated. The solution of the residue in 30 cms of ethanol is mixed with the calculated amount of fumaric acid and heated briefly.
On cooling, the acidic fumarate of 9- (3'-dimethylamino-propylidene) -1-aza-thioxanthene crystallizes out. It is recrystallized twice from ethanol. 148-1490C (dec.).
Example 2: 9- (3'-Dimethylamino-propylidene) -6-chloro-1-aza-thioxanthene.
In the same way as described in Example 1, the Grignard compound of dimethylamino-propyl chloride is prepared. After cooling to room temperature, 10 g of finely pulverized 6-chloro-1-aza-thioxanthone [mp 247-250 ° C. (decomp.)] Are added to the mixture in portions and the mixture is refluxed for 1 hour. The cooled reaction mixture is then stirred into an ice-cold solution of 45 g of ammonium chloride in 600 cm3 of water. After the addition of chloroform, the mixture is filtered off, the chloroform layer is separated off and the aqueous phase is extracted again with chloroform.
After washing with 1 oily potassium carbonate solution, the combined chloroform extracts are shaken out five times with 50 cm of 1N hydrochloric acid each time. The hydrochloric acid extract is then made alkaline with cooling and extracted again with chloroform. The residue remaining after drying over potassium carbonate and evaporation of the solvent is dissolved in 120 cms of glacial acetic acid and 50 cms of conc. Dissolved hydrochloric acid and heated to 100 ° C. for 1 h. The solution is evaporated in vacuo, the residue is mixed with dilute aqueous ammonium hydroxide solution and extracted three times with chloroform.
After the combined chloroform extracts have been dried over potassium carbonate, the solvent is removed in vacuo and the dark brown oil that remains is chromatographed on 250 g of aluminum oxide (Merck). The brown oil eluted with chloroform and with chloroform containing ethanol, is dissolved in 30 cm8 of ethanol.
This solution is mixed with 3.55 g of fumaric acid, heated briefly and ether is added very slowly, the mixture of the two cistrans-isomeric acid fumarates gradually crystallizing out.
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When the isomer mixture is recrystallized from 95% ethanol, the acidic fumarate of isomer A first crystallizes out in needle-like prisms with 1 mol of water of crystallization. After adding a lot of ether, the acidic fumarate of isomer B crystallizes from the mother liquor.
The acidic fumarate of isomer A melts after repeated recrystallization from 95% ethanol at 130-1400C with the release of crystal water.
The acidic fumarate of isomer B melts after repeated recrystallization from isopropanol at 147-1480C.
The preparation of the 6-chloro-1-aza-thioxanthone used as the starting substance is described at the end of Example 3.
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3: 9- (3'-dimethylamino-propylidene) -8-chloro-1-aza-thioxanthene. 0.5 per chloroform containing ethanol, the eluted oil dissolved in 20 cm3 of isopropanol, 1.7 g of fumaric acid were added to the solution and heated briefly, the neutral fumarate of 9- (3 '-DimethyIamino-propylidene) -8-chloro-1-aza-thioxanthen slowly crystallizes. After recrystallizing twice from isopropanol, the salt melts at 158-1600C (dec.).
The starting substances used in Examples 2 and 3, 6-chloro and 8-chloro-l-aza-thio-
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A solution of 10.5 g of sodium nitrite in 75 cm3 of water is added dropwise, stirring well. A little excess nitrous acid is finally destroyed by adding urea.
The resulting diazonium salt solution is added dropwise with thorough stirring over 1/2 hour to a solution of 30 g of sodium hydroxide and 21 g of m-chloro-thiophenol in 150 cm3 of water, kept at a temperature of 950C. The mixture is then stirred for a further 10 minutes, filtered and cooled, whereupon the sodium salt of 2-carboxy-pyridyl- (3) -m-chlorophenyl sulfide crystallizes. After filtration, the crystal mass is washed well with ether in order to remove the m-dichloro-diphenyl disulfide formed as a by-product, and recrystallized from glacial acetic acid, the free acid being obtained.
M.p. 168-1690C (dec.). b) 6-chloro- and 8-chloro-l-aza-thioxanthone:
45 g of 2-carboxy-pyridyl- (3) -m-chlorophenyl sulfide and 200 cm 3 of thionyl chloride are refluxed for 1 1/2 h. After excess thionyl chloride has been removed in vacuo, the remaining acid chloride is dissolved in 450 cm3 of carbon disulfide and 115 g of anhydrous aluminum chloride are added to the solution while cooling. The mixture is then heated under reflux for 4 h, a dark resin settling on the bottom of the flask. After cooling, the solvent is decanted off and the resin is triturated with ice water. Make the reaction mixture with 500; 0 Potassium hydroxide solution strongly alkaline, stirred with chloroform and filtered through highly purified fuller's earth.
The filter residue is boiled twice more with chloroform and the filtrate obtained by filtration over Fuller's earth is extracted with chloroform. The combined chloroform extracts are dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated. The solid residue obtained is recrystallized from glacial acetic acid, the 6-chloro-1-aza-thioxanthone (starting substance of Example 2) crystallizing in needles. It is recrystallized twice from glacial acetic acid. M.p. 247-2500C (dec.).
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4: 9- {2 * - [N-Methyl-piperidyl- (2) J-ethylidene} -l-aza-thioxanthene. Evaporated over potassium carbonate.
The residue is then distilled in a bulb tube, whereby under a pressure of 0.01 mm Hg the 9- {2'- [N-methyl-piperidyl- (2 ")] - ethyl} -l-aza-thioxanthydrol as a yellow, viscous oil leaks at 175-2000C. b) 9- {2t - [N-methyl-piperidyl- (2 ")) -ethylidene} -l-aza-thioxanthene.
The oil obtained is dissolved in a mixture of 60 cms of glacial acetic acid and 25 cms of conc. Hydrochloric acid and refluxed for 1 h. It is then evaporated in vacuo, the residue is dissolved in water, the solution is made alkaline with sodium hydroxide solution and the substance which has separated out is taken up in chloroform. After drying the chloroform solution over potassium carbonate and evaporation of the solvent, the residue is dissolved in hexane and treated with animal charcoal to remove resins. On concentration, the isomer A of 9- {2 '- [N-methyl-piperidyl- (2 ")] -ethylidene} -1-aza-thioxanthene crystallizes out. It melts after recrystallization from acetone at 122-124 ° C.; sintering 1190C.
The neutral naphthalene-1,5-disulfonate produced therefrom crystallizes from methanol in needles which turn yellow from 1900C and melt from 202-2050C with decomposition. The salt is insoluble in water.
The isomer B of 9- {2'- [N-methyl-piperidyl- (2 ')] -ethylidene} -l-aza-thioxanthene is isolated as follows: The hexane mother liquors, which do not crystallize, are evaporated. The remaining oil is dissolved in methanol and the solution is adjusted to pH 6.0 with aqueous hydrobromic acid.
It is then evaporated in vacuo and the residue is dissolved in acetone, the hydrobromide of isomer B crystallizing. After crystallization from ethanol, it melts at 170-171 C with decomposition.
Yellowish-gray colored prisms.
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and mixed with 0.5 cm3 of ethylene bromide. As soon as the reaction has started, a solution of 19 g of N- (γ-chloropropyl) pyrrolidine in 40 cms of ether is added dropwise and the mixture is heated under reflux for 4 h
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thioxanthone (mp 224 C) and heated to reflux for 1 h. The cooled reaction mixture is then stirred into an ice-cold solution of 300 cm3 of a 10% ammonium chloride solution. The organic layer is separated and the aqueous solution is extracted three more times with chloroform. The chloroform extracts combined with the organic layer are evaporated after drying over potassium carbonate.
The residue is then distilled in a bulb tube, the 9- (3'-pyrrolidino-propyl) -l-aza-thioxanthydrol passing over as a red oil at 175-200 ° C. under a pressure of 0.01 mm Hg. To prepare the naphthalene-1,5-disulfonate, the oil is dissolved in methanol and the calculated amount of naphthalene-1,5-disulfonic acid is added. After recrystallization from methanol, the salt melts at 202-2040C with decomposition (slow yellowing from 1900C). b) 9- (3'-pyrrolidino-propylidene) -1-aza-thioxanthene.
10.9 g of the naphthalene-1,5-disulfonate obtained are dissolved in a mixture of 100 cms of glacial acetic acid and 40 cm3 of conc. Hydrochloric acid and refluxed for 1 h. It is then evaporated in vacuo, the residue is dissolved in water, the solution is made alkaline with sodium hydroxide solution and the substance which has separated out is taken up in chloroform. After drying the chloroform solution over potassium carbonate and evaporation of the solvent, the residue is dissolved in hexane and treated with animal charcoal to remove resins. After evaporation of the solvent, the remaining oil is dissolved in methanol and the solution is adjusted to a pH of 5.8 with aqueous hydrobromic acid.
It is then evaporated in vacuo and the residue is dissolved in acetone, the 9- (3'-pyrrolidino-propylidene) - - 1-aza-thioxanthene hydrobromide crystallizing. The salt is crystallized twice from ethanol.
M.p. 175-1760C (dec.); Sintering from 173 C.
The neutral naphthalene-1,5-disulfonate turns brown from 2100C and melts at 230-2310C with decomposition. It is insoluble in water.
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3 g of activated copper-magnesium alloy (according to Gilman) are covered with 10 ems of tetrahydrofuran and mixed with 0.4 cm3 of ethylene bromide. As soon as the reaction has started, a solution of 16.3 g of N-methyl-4-chloropiperidine in 20 cm3 of tetrahydrofuran is added dropwise over a period of 20 minutes, the solution boiling.
The mixture is refluxed for 11/2 h, then cooled to about 50 ° C. and 6 g of finely powdered is added to the solution in portions
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1-aza-thioxanthone (m.p. 224 C). The red colored solution is then refluxed for 30 min and, after cooling, poured onto 300 cm3 of a 10% ammonium chloride solution. Metal residues are filtered off, the filtrate is extracted three times with chloroform, the combined chloroform extracts are dried over potassium carbonate and the solution is evaporated. The residue is triturated with hot hexane and the solution is freed from resins by decanting off. After inoculation of the strongly concentrated solution, the 9- [N-methyl-piperidyl- (4 ') - l-aza-thioxanthydrol crystallizes out.
It continues to melt
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2 g of the 9-tN-methyl-piperidyl- (4 ')] -l-aza-thioxanthydrol obtained are heated to 140 ° C. in 15 cm, 85% strength sulfuric acid for 30 minutes. Then the reaction product is poured onto ice, made with potash
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After 3.6 g of activated copper-magnesium alloy (according to Gilman), 30 cms of tetrahydrofuran are covered with a layer of 0.5 cm3 of ethylene bromide as soon as the reaction has started vigorously. a solution of 20 g of N-methyl-pyrrolidyl- (2) -ethyl chloride in 30 cm3 of ether is added dropwise and the mixture is then refluxed for 2 h.
The mixture is then added in portions at 30 C with a total of 8 g of finely powdered l-aza-thioxanthone (melting point 224 C) and refluxed for another 1 h. The cooled reaction mixture is then poured into 360 cm3 of ice-cold 10% ammonium chloride solution. Metal residues are filtered off and the filtrate is extracted three times with ether. After the combined ethereal solutions have been dried, the solvent is evaporated and the residue is distilled in a bulb tube under high vacuum. The yellow, viscous oil distilling at a pressure of 0.01 mm Hg between 180 and 205 C is concentrated in a mixture of 100 cm3 of glacial acetic acid and 40 cm3. Dissolved hydrochloric acid, the solution heated to boiling under reflux for 1 h and then evaporated in vacuo.
The solution of the residue in water is made alkaline and extracted several times with chloroform. After drying over potassium carbonate, the chloroform extract is evaporated and the brown oil that remains is dissolved in benzene. To remove resins, the benzene solution is chromatographed on a column of 300 g of aluminum oxide, the mixture of the two isomers of 9- {2 '-iN-methyl-pyrrolidyl- (2' *)] - ethylidene} -l- aza-thioxanthens is eluted as a light brown oil with benzene.
The isomers are separated as follows: the solution of 7.3 g of the crude isomer mixture in 10 cm3 of methanol is mixed with a solution of 3.45 g of naphthalene-1,5-disulfonic acid in 15 cm3 of methanol. On cooling, the neutral naphthalene-1,5-disulfonate of isomer A crystallizes out and is crystallized from a mixture of methanol / water (9: 1). M.p. 208-2100C.
The acidic oxalate of isomer A melts after crystallization from ethanol at about 1450C (decomp.), Turning brown from 1300C.
The fractions that do not crystallize as naphthalene-1,5-disulfonate are converted back into the base by shaking with chloroform and sodium hydroxide solution. The chloroform layer is separated and the solvent is evaporated. The residue is dissolved in ether and the ethereal solution is treated with animal charcoal to remove resins. After evaporation of the solvent, the residue is dissolved in ethanol, the solution is adjusted to pH 5.6 with aqueous hydrobromic acid and then evaporated in vacuo. The residue is washed with acetone; boiled, the isomer B of 9- {2 '{N-methyl-pyrrolidyl- (2 *)] ethylidene} -l-aza-thioxanthene crystallizes as the hydrobromide.
The prisms crystallizing from ethanol slowly discolor from 180 C and melt at 190-192 C with decomposition.
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