Verfahren zur Herstellung zentralstimulierend wirkender Aminonitrile
Die vorliegende Erfindung befasst sich mit der Herstellung neuer Aminonitrile der Fonmel :
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in welcher R einen aliphatischen Rest mit 1-5 C-Atomen oder unsubstituiertes oder substituiertes Aryl und Rt H oder-CH3 bedeutet.
Erfindungsgemäss erhält man diese Körperklasse, indem man einen entsprechenden Aldehyd und Alkalicyanid mit ss-Phenylisopropylamin bzw. N-Methyl ss-phenylisopropylamin oder einem Salz davon umsetzt.
Phenylsilopropylamin sowie N-Methylphenyliso- propylamin können sowohl als Racemate oder in Form ihrer optisch aktiven Isomeren verwendet werden.
Die neue Körperklasse der angegebenen Formel zeigte überraschende und unerwartete pharmakodynamische Eigenschaften. Sie wirkt zentralstimulie- rend. Es ist ber, eits eine Reihe von Aminonitrilen heschrieben worden (Deutsche Patentschrift 960462, 970 435), welche sich zwar spasmolytisch als auch analgetisch wirksam erwiesen haben, aber nicht zentralstimulierend. Von den Phenylisopropylaminen ist bekannt, dass ihre zentrsalstimulierende Wirkung durch Einfügung von Substituenten anstelle der H-Atome am Aminostickstoff vermindert wird und ebenso wird die Toxizität herabgesetzt. Nur der Ersatz des einen H-Atoms durch die Methylgruppe, so dass N-Methylphenylisopropylamin entsteht, steigert die zentralstimulierende Wirkung des Grundkörpers.
Dies ist als einzige Ausnahme bisher bekannt (F. Hauschildt, Naunyn-Schmiedebergs Aren. exp.
Pathol. Pharmakol. 191, 467 [1938]). Es hat sich nun ergeben, dass der zentralstimulierende Effekt durch Einführung einer substituierten Cyanmethylgruppe einerseits verstärkt und and, ererseits verlängert wird.
Dieser zentralstimulierende und zentralstimulierend verlängernde Effekt ist nur der Nitrilgruppe zuzuschreiben, denn wird die Nitrilgruppe zur Carbamidoder Carbonsäuregruppe verseift, so geht dieser Effekt verloren. Folgende Tabelle zeigt die Toxizi- tätsdaten für Vertreter der neuen Körperklasse gegenüber bekannten Substanzen :
DL50 subeutan Name :
in mg/kg
Coffein 240 2-Phenyl-3-methylmorpholin 183 Amphetamin-Sulfat 46 a-Phenyl-a- (ss-phenyl-isopropyl- arnino)-acetonitril 58 α-Äthyl-α-(ss-phenyl-isopropyl- amino)-acetonitril 22 α-(ss-Phenylisopropylamino)- essigsäure 1200 α-Phenyl-α-(ss-phenyl-isopropyl)- acetamid 280 Die Bestimmung und Berechnung der DLso erfolgte nach Weil (Biometrics 8, 249 [1952]).
Bei Einverleibung der Vertreter der neuen Kör- perlasse der angegebenen Formel an Versuchstiere setzte sofort die Erregung ein und hielt lange an. Die erhöhte Giftigkeit bei Vertretern der neuen Körper- klasse ist also auf eine stärkere zentralstimulierende Wirkung zurückzuführen.
Nach Einverleibung von 10 /o der Dosis von DL50 sowohl von 2-Fhenyl-j3-methyl-morpholin,, Amphetamin-Sulfat, a-Phenyl-a-(ss-phenylisopropyl- amino)-acetonitril und a-Athyl-a- (-phenylisopropyl- amino)-acetonitril hielt die erregende Wirkung der beiden letzteren, nach dem erfindungsgemässen Verfahren dargestellten, Körper doppelt so lange an als nach den beiden ersteren Körpern.
Die entsprechenden Amide und Säuren, also a-Phenyl-a-(ss-phenylisopropylamino)-essigsäure und α-Phenyl-α-(ss-phenylisopropylamino)-acetamid zeigten keine wesentliche zentralstimulierende Wirkung.
Das unsubstituierte a-(ss-Phenylisopropyl-ami- no)-acetonitril, welches bereits bekannt ist (H. D.
Moed, J. van Dijk u. N. Niewind, Recueil des travaux chimiques des Pays Bas 74, (1955), S. 922) zeigte bei gleicher Versuchsanordnung eine schwächere zentralstimulierende Wirkung als Amphetamin. Eine Substitution von R = mindestens eine Alkyl- (z. B.
Äthyl) oder Arylgruppe (z. B. Phenyl) ist also für die stärkere und längere zentralstimulierende Wirkung von grosser Bedeutung.
Bekanntlich lässt sich die stimulierende Wirksamkeit einer Substanz ähnlioh wie diejenige einer sedativ wirksamen Substanz durch Mobilitätsmessun- gen an Mäusen durchführen. Nach Einverleibung der zu prüfenden Substanzen an Mäuse werden diese unruhig, vor allem beweglicher. Die Veränderung der Beweglichkeit der Versuchstiere gilt nun als Kriterium für die pharmlakodynamische Beeinflussung des Zentralnervensystems. Um nun diese Beweglichkeit in Zahlen angeben zu können, wird die Methode des Rotationszitterkäfigs bei gleichzeitiger Registrierung der Zahl der Bewegungen der Tiere angewandt.
Die Tiere kommen in den Zitterkäfig und werden insgesamt 13-14 Stunden nach der subcutanen Einverlei- bung der Substanzen unter Registrierung der Bewegungen beobachtet. Die Bewegungen des Käfigs werden durch einen Zähler registriert. Die registrierte Zahl der Bewegungen wird in bestimmten Zeitintervallen abgelesen. Die Versuchsanordnung (vgl.
J. Tamchyna, Acta Scientia hungaria 12, 209 [1957]) stellt eine Verbesserung bekannter Methoden dar (vgl. Fr. Koch, Zeitschr. für experimentelle Medizin, Bd. 116, S. 445 (1939), L. Ther, Pharmakologische Methoden, Stuttgart 1949, l. Aufl. S. 386-396).
Jede der geprüften Substanzen wurde einer Gruppe von 20 Mäusen subcutan einverleibt. Gleichzeitig wurde festgestellt, wie sich unbehandelte Tiere in einem solchen Zitterkäfig verhielten (Kontrollgruppe). Jede Maus wurde im Zitterkäfig allein untersucht, so dass für jede Substanz die Versuche mit 20 Mäusen wiederholt wurden. Die angegebenen Zahlen (Beweglichkeitszahl) stellen Mittelwerte dar (Methode vgl. J. H. Born., J. D. Finne u. L. G. Goodwin, Biological Standardisation, Oxford [1950]). Die Messungen wurden in einem temperaturkonstanten Raum bei einer Temperatur von 23 bis 25 C durchgeführt.
Der Raum war gegen Lärm isoliert und indirekt mit konstanter Lichtintensität beleuchtet, so dass alle äusseren Einflüsse, welche die Beweglichkeit der Tiere beeinflussen konnten, weitgehend ausgeschaltet waren.
Die nachfolgenden Kurven geben die Ergebnisse der Messungen an. Danach ergibt sich, dass Vertreter der neuen Körperklasse zwar nicht sofort nach Einverleibung eine stärkere Wirkung, wie Amphetamin, besitzen. Die am Anfang stärkere zentralstimulierende Wirkung des Amphetamins sinkt bereits nach zwei Stunden, erreicht in der 5. bis 7.
Stunde ein Minimum. Die zentralstimulierende Wirk, ung der neuen Körperklasse wird dagegen von der 2. bis zur 5. Stunde stärker, fällt dann langsam ab (8. bis 9. Stunde) und steigt hierauf wieder (von der 10. Stunde ab) an. Sie erreicht schliesslich die ursprüngliche Stärke der zentralstimulierenden Wir kung wieder. Die protahierte Wirkung der Vertreter der neuen Körperklasse ist also sehr eindeutig ausgeprägt. Der vorübergehende Abfall der motorischen Aktivität kann also mehr durch eine vorübergehende Ermüdung der Versuchstiere erklären. Man kann die zentralstim, ulierende Wirkung der neuen Körper- klasse praktisch als gleichbleibend (nicht so stark schwankend wie bei Amphetamin) und langdauernd betrachten.
Beispiel 1 α-Phenyl-α-(ss-phenylisopropyl-amino)- acetonitril
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a) 70 g d, l-ss-Phenylisopropylamin als freie Base werden in 100 ml Wasser suspendiert. Unter Rühren und Kühlen wird mit 4 n-Salzsäure neutralisiert.
Daraufhin werden in den mit Rückflusskühler, Tropftrichter und Rührer versehenen Kolben rasch 25 g Natriumcyanid in 100 ml Wasser gelöst, zuflies- sen gelassen. Diese Operation soll in fünf Minuten beendet sein. Nun werden innerhalb von 30 Minuten unter Rühren und Kühlen, so dass die Temperatur nicht über 50 C steigt, 70 ml Benzaldehyd (möglichst frisch destiliert) in 250 ml Methanol einfliessen gelassen. Es scheidet sich sofort ein O1 ab, welches bald in farblosen Kristallen erstarrt. Nach zwei Stunden Stehen werden die Kristalle abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Smp. : 85/87 C.
Durch Lösen in Alkohol und portionsweisen Zusatz von Wasser bis zur Trübung und darauffolgendes Rühren lässt sich das Nitril gut umkristallisieren.
Ausbeute : 88/90 %.
Das daraus durch Lösen in Alkohol, Zusatz von Äther und alkoholischer Salzsäure erhältliche Hydrochlorid-sintert bei. 102/104 C, schmilzt bei 158/160 C.
Das schwefelsaure Salz schmilzt bei 134/136 C. b) Anstelle der freien Base von ss-Phenylisopro pylamin lässt sich auch das Sulfat verwenden. Dieses wird in Wasser suspendiert und mit Natrium-oder Kaliumcyanid und Benzaldehyd wie bei a) umgesetzt. c) Bei Verwendung von D-ss-Phenylisopropylamin wird das entsprechende isomere α-Phenyl-α-(ss-phe- nylisopropyl-amino)-acetonitril erhalten, welches ein Öl ist und dessen Hydrochlorid bei 130/131 C schmilzt.
Es wird wie folgt gearbeitet :
14 g D-ss-Phenylisopropylamin werden mit wäss- riger Salzsäure neutralisiert. Daraufhin werden 5 g Natriumcyanid in 30 ml Wasser zugesetzt, schlie, sslich unter Rühren 40 ml Benzaldehyd in 50 ml Methanol. Es fällt ein bl aus, welches abgetrennt bzw. mit Ather ausgeschüttelt wurde. Der Ather wird mit 20 ml 2 n-Salzsäure durchgeschüttelt, wobei das Hydrochlorid sofort auskristallisiert.
Durch Suspendieren in Wasser und Zusatz von Natronlauge wird die freie Base in Form eines Oles erhalten.
Beispiel 2 a- MethoxypEhenyl-a-(ss-phenylisopropyl-amino3- acetonitril
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Aus d, L-ss-Phenylisopropylamin. Alkalicyanid und Anisaldehyd analog Beispiel 1. Freie Base Öl, Hydrochlorid Smp. : 121/123 C. Aus D-ss-Phenyliso- propylamin entsteht das entspr. Isomere, freie Base 01. Hydrochlorid Smp. : 123/125 C.
Beispiel 3 α-(3,4-Dimethoxyphenyl)-α-(ss-phenylisopropyl amino)-acetonitril
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Aus Veratrumaldehyd wie in Beispiel 1. Freie e Base Öl, das kristallin erstarrt. Smp. : 84/86 C ; Hydrochlorid Smp. : 131/133 C.
Beispiel 4 a-(3, SMethylendioxy)-a-(ss-phenylisopropyl- amino)-aceto, nitril
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Aus Piperonal wie in Beispiel 1. Hydrochlorid, Smp. : 120/122 C.
Beispiel 5 α-(p-Chlorphenyl-α-(ss-phenylisopropyl-amino)- acetonitril
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Aus p-Chlorbenzaldehyd wie in Beispiel 1.
Hydrochlorid, Smp. : sintert bei 133/135 C und schmilzt bei 150/152 C klar.
Beispiel 6 α-Äthyl-α-(ss-phenylisopropyl-amino)-acetonitril
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Aus Propionaldehyd nach Beispiel 1. Freie Base, leicht bewegliches 01. Hydrochlorid sintert bei 85/87 C und schmilzt bei 118/120 C klar. Analog wurden hergestellt : a-Propyl-a-(ss-phenylisopropyl- amino)-acetonitril aus n-Butylaldehyd, D, L-ss-Phe- nylisopropylamin und Alkalicyanid, freie Base stellt ein Öl dar, Hydrochlorid : Smp. : 123/125 C ; a-Iso butyl-a-(ss-phenylisopropyl-amino)-acetonitril, Ö1 ; a Crotyl-a-(ss-phenylisopropyl-amino)-acetonitril, freie Base Ol ; Hydrochlorid hygroskopisch.
Beispiel 7 α-Phenyl-α-(ss-phenylisopropyl-methylamino)- acetonitril
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13 g D, L-l-Phenyl-2-methylamino-propanhydrochlorid werden in 30 ml Wasser gelost. Dazu wird eine Lösung von 5 g Natriumcyanid in 20 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgefäss wird sofort verschlossen und mit einer Lösung von 14 ml Benzaldehyd in 50ml Methanol versetzt. Es tritt Erwärmung und d Abscheidung eines Öles ein. Nach einigen Stunden wird das Reaktionsgut ausgeäthert.
Die ätherische Lösung wird erneut mit 2 n-Salzsäure ausgeschüttelt, alkalisiert und ausgeäthert. Der Ather wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Rückstand 01.
Das durch Lösen in Ather und Zusatz von alkoholischer Salzsäure erhältliche Hydrochlorid schmilzt bei 110/112 C.
Beispiel 8 a- (p-Methoxyphenyl)-α-(ss-phenylsopropyl- methylamino)-acetonitril
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Aus Anisaldehyd wie in Beispiel 7 : Hydrochlorid Smp. : 128/130 C.
Beispiel 9 α-(p-Chlorphenyl)-α-(ss-phenylsiopropyl- methylamino)-acetonitril
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Aus p-Chlorbenzaldehyd wie in Beispiel 7 Hydrochlorid Smp. : 156/158 C