CH413823A

CH413823A - Verfahren zur Herstellung von Aminopropyliden-9,10-dihydroanthracenen

Info

Publication number: CH413823A
Application number: CH1055961A
Authority: CH
Inventors: Torkil Dipl Ing Holm
Original assignee: Kefalas As
Priority date: 1960-09-16
Filing date: 1961-09-12
Publication date: 1966-05-31
Also published as: DE1418933A1; US3177209A; DE1294375B; NL274885A; BR6132527D0; GB939856A; ES270293A1

Description

Verfahren zur Herstellung von Aminopropyliden-9, 10-dihydroanthracenen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminopropyliden-9, 10-dihydro- anthracenen der Formel :
EMI1.1

In dieser bedeuten R1 und R2 je eine Alkylgruppe mit 1-8 C-Atomen, R3 und R4 bezeichnen je eine Alkylgruppe mit 1-8 C-Atomen, oder eine Alkyl- gruppe mit 1-8 C-Atomen und eine Benzylgruppe, oder R3 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom den Rest eines heterocyclischen Amines mit einem gesättigten 5-oder 6-gliedrigen Ring, X bezeichnet Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl-oder Alkoxygruppe mit 1-8 C-Atomen und Y bezeichnet Wasserstoff oder Halogen. Diese Verbindungen kön- nen mit Säuren in ihre Salze übergeführt werden.

Die Verbindungen der Formel I und die Salze mit Säuren dieser Verbindungen sind brauchbare Therapeutika und besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Bei Tierversuchen zeigen diese Verbindungen sedative Wirkungen. Sie zeigen weiter eine mydriatische und anticholinergetische Wirkung und verstärken die Wirkung von Adrenalin, Noradrenalin und Barbituraten. Ausserdem haben einige der Verbindungen der Formel I lokalanästhetische Wirkungen. In klinischen Versuchen wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I und besonders 9-,- Dimethylamino-propyliden-10, 10-dimethyl-9, 1 0-di- hydroanthracen bei der Behandlung von psychotischen Patienten, z. B. Patienten, die an Depressionen leiden, wirksam sind.

Wenn die Verbindungen der Formel I in den Phenylringen asymmetrisch substituiert sind, gibt es zwei geometrische Isomere des Cis-Trans-Typs,. Obwohl diese Isomeren ähnlich sind, sind sie in bezug auf ihre pharmakodynamischen Eigenschaften nicht identisch. Die Isomeren können z. B. nach üblichen Verfahren getrennt werden.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze mit Säuren können sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden, z. B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirup oder Lösungen für die Injektion.

Zur Herstellung der Ausgangsmaterialien des er findungsgemässen Verfahrens kann ein Anthron folgender Formel :
EMI1.2
mit einem Grignard-Reagenz der Formel
EMI1.3
in welcher Hals ein Halogenatom darstellt, umge ; setzt werden, worauf der erhaltene Magnesiumkom- plex, z. B. mit Wasser, Eis-Wasser, Eis od. ähnl., umgesetzt wird. Erfindungsgemäss wird dann aus dem Anthrol der Formel
EMI2.1
Wasser abgespalten, um ein Aminopropylidendihydroanthracen der angegebenen Formel I herzustellen.

Falls die Verbindung der Formel I oder ihr Salz eine Mischung von Isomeren ist, k¯nnen die einzelnen Isomeren, wenn gewünscht, z. B. in an sich bekannter Weise, isoliert werden.

Die Grignardierung kann nach einem für diese Reaktion bekannten Verfahren in einem indifferenten L¯sungsmittel, wie Diäthyläther, Di-n-butyläther, Tetrahydrofuran od. ähnl., durchgeführt werden.

Die Abspaltung von Wasser im erfindungsgemäs- sen Verfahren kann z. B. durch Substanzen, die ge wöhnlich für diesen Zweck verwendet werden, erreicht werden, z. B. anorganische Säurehalogenide wie Phosphoroxychlorid und Thionylchlorid, Halogenwasserstoff, SchwefelsÏure, Jod in Benzol, Kalium bisulfat, Zinkchlorid und ähnliche, und es wurde als sehr geeignet empfunden, diese Abspaltung von Wasser durchzuführen, indem die Verbindungen der Formel III, welche bisher nicht bekannt waren, mit einem Halogenwasserstoff, z. B. Chlorwasserstoff, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform, Benzol, Toluol oder ähnlichem, umgesetzt werden.

Die Salze der neuen Verbindungen der Formel I mit Säuren sind vorzugsweise Salze von pharmakolo gisch brauchbaren Säuren, wie Mineralsäuren, z. B.

Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phos phorsäure, Schwefelsäure und ähnlichen, und organischen Säuren wie Essigsäure, WeinsÏure, Malein- säure, Zitronensäure, Äthansulfonsäure und ähnliche.

Die Alkyl-und Alkoxygruppen in den erfindungsgemäss herstellbarenVerbindungen enthaltenvorzugs- weise nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome ; diese Reste können entweder geradkettig oder verzweigt sein.

Bezeichnende Beispiele der Reste, in welchen Rs und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom in Formel I den Rest eines heterocyclischen Amins mit einem ge sättigten 5-oder 6-gliedrigen Ring darstellen, sind Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin, N1 Alkylpiperazin, z. B. N'-Methyl-piperazin oder Reste, die 1 bis 4 oder sogar mehr niedere Alkylreste ent- halten, z. B. C-Methyl-Substituenten, z. B. Tetra- methylpyrrolidin und ähnliche Reste.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Anthrolverbindungen der Formel III sind vorzugsweise Verbindungen, in welchen X und Y Wasserstoff sind.

R3 und R4 sind vorzugsweise Methylgruppen,, nicht nur wegen der pharmakologischen Wichtigkeit und der leichten Zugänglichkeit dieser Verbindungen, sondern auch wegen der leichten und glatten Durchfüh- rung der Reaktion.

Beispiel 1
9-y-Dinzethylaminopropyliden-10, 10-climethyl-9, 10- dihydroanthracen und sein Hydrochlorid a) Zu 36g (0, 171 Mol) 10, 10-Dimethylanthron, gelöst in 300 ml Ather, wird eine Dispersion von 0, 3 MolDimethylaminopropylmagnesiumchlorid in400ml Ather hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird unter leichtem Rückfluss eine Stunde ger hrt. Danach werd, en tropfenweise 100 ml Wasser hinzugegeben und die Atherphase wird abgetrennt und zur Trockne verdampft. b) Der Rückstand, der im wesentlichen aus 10, 10-Dimethyl-9-y-dimethylaminopropyl-9-anthrol besteht, wird in 100 ml Chloroform gelöst, und trockener Chlorwasserstoff wird in die Lösung eingeleitet.

Dieses Einleiten wird eine halbe Stunde auf einem Dampfbad unter Rückfluss fortgesetzt, worauf die Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft wird.

Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, und die Kristalle des gebildeten Hydrochlorids von 9-y Dimethylaminopropyliden-10, 10-dimethyl-9, 10-di- hydroanthracen werden durch Absaugen aus dem Lösungsmittel abfiltriert und getrocknet.

F 245-248 C.

Beispiel 2
9-y-Dimethylaminopropyliden-l 0, 1 O-diäthyl-9, 1 O- dShydroanthracen und sein Hydrochlorid
Wenn bei dem Verfahren des Beispiels 1 anstelle des 10, 10-Dimethylanthrons 42, 5 g (0, 171 Mol) 10, 10-Diäthylanthron verwendet werden, wird das Hydrochlorid des 9-&gamma;-Dimethylamino-propyliden-10, 10-diäthyl-9, 10-dihydroanthracens erhalten.

F 176-179 C.

Beispiel 3
9- 1 O- dimetlzyl-9, 1 0-dEhydroanthracen, seine geometrischen
Isomeren und deren Hydroclzloride
Wenn das Verfahren von Beispiel 1 mit 44 g (0, 171 Mol) 2-Chlor-10, 10-dimethylanthron (F 95 bis 100 C) anstelle von 10, 10-Dimethylanthron durchgeführt wird, so wird das Hydrochlorid eines der geometrischen Isomeren von 9-y-Dimethylaminopro- pyliden-2-chlor-10, 10-dimethyl-9, 10-dihydroanthra- cen mit einer Ausbeute von 20 g als weisses, kristallines Pulver, das bei 255-257 C schmilzt, erhalten.

Die Acetonmutterlauge von der Kristallisation dieses Isomeren wird zur Trockne verdampft, der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, und die Kristalle des anderen geometrischen Isomeren werden durch Absaugen abfiltriert und getrocknet.

F 216-218 C. Ausbeute 10 g.

Beispiel 4 9-y-Dimethylaminopropyliden-3-chlor-10, 10- dimethyl-9, 10-dihydroanthracen und sein
Hydrochlorid
Wenn bei dem Verfahren von Beispiel 1 anstelle von 10, 10-Dimethylanthron 44 g (0, 171 Mol) 3 Chlor-10, 10-dimethylanthron verwendet werden, so wird das Hydrochlorid von 9-y-Dimethyl-amino- propyliden-3-chlor-l 0, 10-dimethyl-9, 10 sdihydro-an- thracens erhalten. F 213-216 C.

Beispiel 5 9-;/-Piperidinpropyliden-10, 1 0-dimethyl-9, 1 0- dihydroanthracen und sein Hydrochlorid
Wenn im Verfahren von Beispiel 1 anstelle des Dimethylaminopropylmagnesiumchlorids 0, 2 Mol y Piperidinpropylmagnesiumchlorid verwendet werden, so wird das Hydrochlorid des 9-y-Piperidinpropyliden- 10, 10-dimethyl-9, 10-dihydroanthracens erhalten.

F 266-269 C. Ausbeute 35 g.

Beispiel 6
Andere 9-y-Dimethylaminopropyliden-2-und -3-halogen-10, 10-dimethyl-9, 10-dihydroanthracene und Salze davon
In der gleichen Art, wie im Beispiel 1 beschrie- ben, werden die Verbindungen 2-und 3-Brom-9-y- dimethylaminopropylidenlO, lO-dimethyl-9, 10-di- hydroanthracen und 2-und 3-Fluor-9-y-dimethyl- aminopropyliden-10, 10 ! dimethyl-9, 10-dihydroanthra- cen hergestellt, indem für die Umsetzung mit dem Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid die entsprechenden Anthrone verwendet werden, nämlich 2-oder 3-Brom-10, 10-dimethylanthron und 2-oder 3-Fluor- 10,

10-dimethylanthron. Die 2-oder 3-Jod-Verbin- dungen werden ähnlich aus den 2-oder 3-Jod-10, 10dimethylanthronen hergestellt. Ihre Salze mit Säuren werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt und d isoliert, wobei z. B. Chlorwasserstoffsäure, Brom- wasserstoffsÏure, SchwefelsÏure, EssigsÏure, Salpetersäure, PhosphorsÏure, MilchsÏure, ZitronensÏure, WeinsÏure, Malonsäure, Oxalsäure, Methan odfer ¯thansulfonsÏure oder ähnliche Säuren verwendet werden. Auf genau die gleiche Weise werden die ent sprechenden 2, 7-Dichlorverbindungen hergestellt, indem man von 2, 7-Dichlor-10, l 0-dimethylanthron und Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid ausgeht.

Beispiel 7
Andere 9, 10-Dihydroanthracene und ihre Salze
Auf die gleiche Art, wie im Beispiel 1, werden die Verbindungen 9- (y-Pirrolidinpropyliden)-10, 10dimethyl-9, 10-dihydroanthracen und 9-[y-(N'-Methyl- piperazin)-propyliden]-10, 10-dimethyl-9, 10-dihydroanthracen hergestellt, indem als Ausgangssubstanzen für die Umsetzung mit dem 10, 10-Dimethylanthron die Verbindungen y-Pyrrolidinpropylmagnesiumchlo- rid und &gamma;-(N'- Methyl -piperazin)-propylmagnesium- chlorid verwendet werden. Ihre Salze mit Säuren werden auf die gleiche Art wie im Beispiel 1 hergestellt und isoliert, wobei z. B.

Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, SchwefelsÏure, EssigsÏure, Salpeter- säure, PhosphorsÏure, MilchsÏure, ZitronensÏure, Weinsäure, Malonsäure, Oxalsäure, Methan-oder Athansulfonsäure oder ähnliche Säuren verwendet werden.

Beispiel 8
Salze mit anderen SÏuren
Auf die gleiche Art, wie im Beispiel 1 beschrieben, können Salze mit anderen Säuren der obigen Verbindungen hergestellt werden, indem anstelle des trockenen Chlorwasserstoffs vom Beispiel 1 andere Säuren verwendet werden. Es können z. B. durch Anwendung von Bromwasserstoffsäure, Weinsäure, MalonsÏure, OxalsÏure, Methan-oder Athansulfonsäure oder ähnlichen Säuren die entsprechenden Salze der freien basischen Amine dieser Beispiele hergestellt werden.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Aminopropyliden9, 10-dihydroanthracenen der Formel EMI3.1 in welcher RI und RI je eine Alkylgruppe mit 1-8 C-Atomen bezeichnen, X Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit 1-8 C-Atomen ist, Y Wasserstoff ode, Halogen ist,-und EMI3.2 eine Dialkylaminogruppe mit Alkylresten mit 1-8 C-Atomen, eine Benzylalkylaminogruppe mit einem Alkylrest mit 1-8 C-Atomen, oder der Rest eines heterocyclischen Amins mit einem gesättigten 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen Ring ist, und von Salzen dieser Verbindungen mit Säuren dadurch gekennzeichnet, dass aus einem Anthrol der Formel EMI3.3 Wasser abgespalten wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Wasserabspaltung mit einem Halogenwasserstoff in Gegenwart eines bei dieser Umsetzung indifferenten organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das gebildete Aminopropylidendihydroanthracen aus dem Reaktionsgemisch als freie Base oder als Salz mit einer Säure isoliert wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als, Ausgangsmaterial ein entspre chendes 10, 10-Dialkyl-9- (y-dialkylaminopropyl)-an- throl verwendet wird.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial 10, 10-Di- methyl-9- (y-dimethylaminopropyl)-9-anthrol verwendet wird.