Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäureamiden
Nach Rekker und Nauta (Recuecl 70, Seite 241 [1951]) kann man a-Hydroxy-isobuttersäure-monoalkylamide durch Hydrolyse der entsprechenden Oxazolidindione herstellen. Barree (Annales de Chimie et de Physique [10] 9, Seite 223 [1928]) erhielt durch Umsetzung von Oxalsäureäthylesterdi äthylamid mit Athylmagnesiumhalogenid a-Athyl-a- hydroxybuttersäure-diäthylamid.
Es wurde bereits vorgeschlagen, a-Hydroxy-carbonsäureamide mit guter analeptischer Wirksamkeit herzustellen.
Es wurde nun gefunden, dass man analeptisch wirksame Carbonsäureamide der Formel
EMI1.1
worin R und R1 gleiche oder verschiedene, gradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, R2 einen niedrigmolekularen aliphatischen Carbonsäurerest und - falls R und R1 nicht für Äthyl stehen - auch Wasserstoff bedeuten und X für die Reste
EMI1.2
mit guten Ausbeuten erhält, wenn man a-Acyloxyoder a-Hydroxy-carbonsäuren der Formel
EMI1.3
bzw. deren reaktionsfähige funktionelle Derivate mit Aminen der Formel H-X umsetzt.
In den so erhaltenen Verfahrensprodukten kann eine in a-Stellung vorhandene Acylgruppe in üblicher Weise abgespaltet werden, und können gegebenenfalls Verbindungen der angegebenen Formel, in der R2 für Wasserstoff steht, im Sinne der Bedeutung von R2 acyliert werden.
Für die Umsetzung von reaktionsfähigen a-Hydroxy-carbonsäure-Derivaten oder der entsprechenden in a-Stellung acylierten Verbindungen mit entsprechenden Aminen kommen als a-Hydroxy-carbon- säuren beispielsweise in Frage: a-Athyl-a-hydtoxy-buttersäure, a-Isopropyl-a-hydroxy-buttersäure, a-=2ithyl-a-hydroxy-valeriansäure, a-n-Propyl a-hydroxy-valeriansäure, a-Äthyl-a-hydroxy-isovaleriansäure, a-n-Propyl-a-hydroxyisovaleriansäure, a-Isopropyl-a-hydroxy-isovaleriansäure.
Die a-Hydroxygruppe dieser Verbindungen kann beispielsweise mit den folgenden Carbonsäuren verestert sein: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure oder Isovaleriansäure.
Mit besonderem Vorteil verwendet man als CL- Hydroxy-carbonsäure-Derivate die entsprechenden Säurehalogenide, vorzugsweise die Säurechloride oder -bromide, die zweckmässig in a-Stellung mit den oben genannten Carbonsäuren verestert sind. Diese Halo genide können in an sich bekannter Weise mit den genannten Aminen, vorteilhaft in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels, wie Äther, Benzol, Methylenchlorid, zur Umsetzung gebracht werden.
Die Reaktion dieser Amine mit den vorgenannten Carbonsäurehalogeniden findet meist bereits in der Kälte statt. Vorteilhaft wird dem Reaktionsgemisch ein halogenwasserstoff-abspaltendes Mittel zugesetzt; als solches verwendet man mit besonderem Vorteil ein zweites Mol des umzusetzenden Amins oder auch tertiäre organische Basen, wie Triäthylamin und Pyridin; man kann auch in Gegenwart von anorganischen basischen Verbindungen, beispielsweise Alkalicarbonaten, Erdalkalicarbonaten bzw. den entsprechenden Hydroxyden. arbeiten. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise, zweckmässig durch Absaugen des gebildeten Aminsales und fraktionierte Destillation des Filtrates. In Fällen, wo das Reaktionsprodukt in fester Form anfällt, genügt meist einmaliges Umkristallisieren.
Zur Herstellung von CL- Hydroxy-carbonsäureamiden kann die a-Acyloxy- gruppe anschliessend in üblicher Weise - vorzugsweise im alkalischen Milieu - hydrolysiert werden.
Als weiterhin geeignete Carbonsäurederivate kommen die Ester der oben genannten Hydroxy- oder Acyloxycarbonsäuren, vorzugsweise niedrigmolekulare Alkylester, in Betracht. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise durch längere Einwirkung beider Reaktionskomponenten aufeinander, z. B. durch mehrtägiges Stehenlassen bei leicht erhöhten Temperaturen (etwa 30 bis 500), gegebenenfalls in Gegenwart geeigneter Lösungsmittel. Bei Verwendung von Estern mit einem höhermolekularen Alkylrest eignet sich als Lösungsmittel besonders Methanol, wobei durch Umesterung die entsprechenden Methylester intermediär gebildet werden. Die Aufarbeitung erfolgt vorzugsweise durch fraktionierte Destillation oder durch Ab- destillieren der Lösungsmittel und des Überschusses der Reaktionsteilnehmer sowie Umkristallisieren des festen Rückstandes.
Man kann auch direkt von CL- Acyloxy-carbonsäureestern ausgehen und diese nach Aminolyse hydrolytisch in a-Hydroxycarbonsäureamide überführen. Anderseits kann man auch von CL- Hydroxy-carbonsäureestern ausgehen und diese nach Aminolyse anschliessend in üblicher Weise acylieren.
In allen Fällen, in denen a-Hydroxy-carbonsäure amide erhalten werden, können diese in die entsprechenden Verfahrenserzeugnisse der angegebenen allgemeinen Formel, worin Ro einen Acylrest bedeutet, überführt werden, indem man in üblicher Weise acyliert.
Als Acylierungsmittel verwendet man zweckmässig Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Acetylchlorid, Propionylchlorid sowie die Halogenide von verzweigten oder unverzweigten Butter- oder Valeriansäuren. Die Umsetzung verläuft im Falle der Verwendung von Halogeniden meist spontan; im Falle der Verwendung von Säureanhydriden empfiehlt sich längeres Kochen unter Rückfluss, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie konzentrierte Schwefelsäure oder Natriumacetat, sowie die Verwendung von Pyridin und anderen organischen Basen als Lösungsmittel. Die Aufarbeitung erfolgt in bekannter Weise durch fraktionierte Destillation und eventuell Kristallisation der erhaltenen Produkte.
Die Verfahrensprodukte stellen wertvolle Heilmittel dar, die sich bei geringer Toxizität durch gute pharmakologische Eigenschaften auszeichnen und wirksame Analeptika darstellen. Die analeptische Wirkung erstreckt sich vor allem auf das Atemzentrum. Beispielsweise wird die mit 8 mg/kg Morphin i. v. gedämpfte Atmung des Kaninchens mit 20 mg/kg a-Propionoxy-a-äthyl-buttersäurediäthylamid i. v. wieder hergestellt. Die mit 3 mg/kg des bekannten Gemisches aus 2-Dimethylamino-4,4-diphenylheptanon (5)-hydrochlorid und Diphenylpiperidino-äthyl-acet- amid-hydrochlorid i. v. gedämpfte Atmung wird durch 15 mg/kg a-Propionoxy-a-äthyl-buttersäuredi äthylamid i. v. ebenfalls wieder auf ihren Normalzustand gebracht.
Auch gegenüber der durch 30 mg/kg Brompropenyl-isobutylbarbitursäure i. v. gedämpften Atmungstätigkeit war eine analeptische Wirksamkeit mit 25 bis 30 mg/kg a-Propionoxy-a-äthyl-buttersäurediäthylamid i. v. deutlich festzustellen. Die Dos. let. dieses Verfahrenserzeuguisses beträgt 40 mg/kg i. V.
Die anfangs zitierten bekannten a-Hydroxy-iso buttersäureamide, beispielsweise das u-Hydroxyiso- buttersäure-tert.-butylamid, zeigt dagegen weder deutliche atmungsanaleptische noch psychisch analeptische Eigenschaften. Seine Dos. let. beträgt 600 mg/kg i. v. bei der Maus.
Beispiel
Die Lösung von 19,2 g a-Acetoxy-a-äthylbuttersäurechlorid in 100 cm3 Äther wird mit der Lösung von 15 g Diäthylamin in 50 cm3 Äther tropfenweise versetzt. Nach Absaugen des gebildeten Diäthylaminhydrochlorids wird die Ätherlösung unter vermindertem Druck eingeengt; der obige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 15 g a-Athy3ta-acetoxy-buttersäurediäthylamid von Kp. 0, 65 bis 680.
Process for the preparation of new carboxamides
According to Rekker and Nauta (Recuecl 70, page 241 [1951]), α-hydroxyisobutyric acid monoalkylamides can be prepared by hydrolysis of the corresponding oxazolidinediones. Barree (Annales de Chimie et de Physique [10] 9, page 223 [1928]) obtained α-ethyl-α-hydroxybutyric acid diethylamide by reacting oxalic acid ethyl ester diethylamide with ethyl magnesium halide.
It has already been proposed to produce α-hydroxycarboxamides with good analeptic activity.
It has now been found that analeptically active carboxamides of the formula
EMI1.1
where R and R1 are identical or different, straight-chain or branched alkyl radicals with 2 or 3 carbon atoms, R2 is a low molecular weight aliphatic carboxylic acid radical and - if R and R1 are not ethyl - also mean hydrogen and X stands for the radicals
EMI1.2
obtained in good yields if α-acyloxy or α-hydroxycarboxylic acids of the formula
EMI1.3
or their reactive functional derivatives with amines of the formula H-X.
In the process products obtained in this way, an acyl group present in the a-position can be cleaved off in the customary manner and, if appropriate, compounds of the formula given in which R2 is hydrogen can be acylated in the sense of R2.
For the conversion of reactive α-hydroxycarboxylic acid derivatives or the corresponding compounds acylated in the α-position with corresponding amines, the α-hydroxycarboxylic acids can be, for example: α-ethyl-α-hydroxy-butyric acid, α-isopropyl -a-hydroxy-butyric acid, a- = 2ithyl-a-hydroxy-valeric acid, an-propyl-a-hydroxy-valeric acid, a-ethyl-a-hydroxy-isovaleric acid, an-propyl-a-hydroxyisovaleric acid, a-isopropyl-a -hydroxy-isovaleric acid.
The α-hydroxy group of these compounds can be esterified, for example, with the following carboxylic acids: formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid or isovaleric acid.
The corresponding acid halides, preferably the acid chlorides or bromides, which are advantageously esterified in the α-position with the abovementioned carboxylic acids, are used with particular advantage as CL-hydroxycarboxylic acid derivatives. These halides can be reacted in a manner known per se with the amines mentioned, advantageously in the presence of an inert solvent such as ether, benzene, methylene chloride.
The reaction of these amines with the aforementioned carboxylic acid halides usually already takes place in the cold. A hydrogen halide-releasing agent is advantageously added to the reaction mixture; as such, a second mole of the amine to be reacted or else tertiary organic bases such as triethylamine and pyridine are used with particular advantage; you can also in the presence of inorganic basic compounds, for example alkali metal carbonates, alkaline earth metal carbonates or the corresponding hydroxides. work. Working up is carried out in the customary manner, expediently by suctioning off the amine saline formed and fractional distillation of the filtrate. In cases where the reaction product is obtained in solid form, a single recrystallization is usually sufficient.
To prepare CL-hydroxycarboxamides, the a-acyloxy group can then be hydrolyzed in the usual way - preferably in an alkaline medium.
Other suitable carboxylic acid derivatives are the esters of the abovementioned hydroxy or acyloxycarboxylic acids, preferably low molecular weight alkyl esters. The reaction is preferably carried out by prolonged action of the two reaction components on one another, e.g. B. by standing for several days at slightly elevated temperatures (about 30 to 500), optionally in the presence of suitable solvents. When using esters with a higher molecular weight alkyl radical, methanol is particularly suitable as a solvent, the corresponding methyl esters being formed as intermediates by transesterification. Work-up is preferably carried out by fractional distillation or by distilling off the solvent and the excess of the reactants and recrystallizing the solid residue.
You can also start directly from CL-acyloxycarboxylic acid esters and hydrolytically convert them into α-hydroxycarboxamides after aminolysis. On the other hand, one can also start from CL-hydroxycarboxylic acid esters and then acylate them in the usual way after aminolysis.
In all cases in which α-hydroxycarboxylic acid amides are obtained, these can be converted into the corresponding process products of the general formula given, in which Ro is an acyl radical, by acylating in the customary manner.
Acetic anhydride, propionic anhydride, acetyl chloride, propionyl chloride and the halides of branched or unbranched butyric or valeric acids are expediently used as acylating agents. When halides are used, the reaction usually takes place spontaneously; If acid anhydrides are used, longer refluxing is recommended, if appropriate in the presence of a suitable catalyst such as concentrated sulfuric acid or sodium acetate, and the use of pyridine and other organic bases as solvents. Working up is carried out in a known manner by fractional distillation and possibly crystallization of the products obtained.
The products of the process are valuable remedies which, with low toxicity, are characterized by good pharmacological properties and are effective analeptics. The analeptic effect extends mainly to the respiratory center. For example, with 8 mg / kg morphine i.v. v. muffled breathing of the rabbit with 20 mg / kg a-propionoxy-a-ethyl-butyric acid diethylamide i. v. restored. The 3 mg / kg of the known mixture of 2-dimethylamino-4,4-diphenylheptanone (5) hydrochloride and diphenylpiperidino-ethyl-acetamide hydrochloride i. v. muffled breathing is äthylamid i by 15 mg / kg of a-propionoxy-a-ethyl-buttersäuredi. v. also brought back to their normal state.
Also compared to the 30 mg / kg bromopropenyl-isobutylbarbituric acid i. v. subdued respiratory activity was an analeptic efficacy with 25 to 30 mg / kg a-propionoxy-a-ethyl-butyric acid diethylamide i. v. clearly detectable. The Dos. let. of this process product is 40 mg / kg i. V.
In contrast, the known α-hydroxyisobutyric acid amides cited at the beginning, for example u-hydroxyisobutyric acid tert-butylamide, show neither clear respiratory analeptic nor psychologically analeptic properties. His dos. let. is 600 mg / kg i.p. v. at the mouse.
example
The solution of 19.2 g of a-acetoxy-a-ethylbutyric acid chloride in 100 cm3 of ether is treated dropwise with the solution of 15 g of diethylamine in 50 cm3 of ether. After the diethylamine hydrochloride formed is filtered off with suction, the ether solution is concentrated under reduced pressure; the above residue is distilled under reduced pressure. 15 g of a-Athy3ta-acetoxy-butyric acid diethylamide with a boiling point of 0.65 to 680 are obtained.