Verfahren zur Herstellung eines Phenäthylhydrazinderivates
Das Phenäthylhydrazin hat als Monoaminooxy- dasehemener Verwendung in der Therapie von depressiven Zuständen gefunden. Die günstige Wirkung in der medizinischen Praxis. ist jedoch durch einige nachteilige Eigenschaften der Substanz, die üblicherweise in Form eines Salzes mit starker Mineralsäure verwendet wird, belastet. Der Geruch und der Geschmack zum Beispiel des sauren Sulfates des Phen äthylhydrazins sind äusserst unangenehm, weshalb es nicht in Form von einfachen Tabletten verabreicht werden kann. In der Form von mit Zucker dragieren Tabletten wirkt sich die saure Reaktion der Salze ungünstig aus, indem der Zucker nach kurzer Zeit invertiert wird und die Kerne der Dragees weich werden.
Um dies zu vermeiden, muss die Wirksubstanz mit einem Harz überzogen werden. Dies führt jedoch zu einer langsamen und schlechten Resorption, was sich nachteilig auswirken kann.
Es wurde nun gefunden, dass man zu einem in Wasser sehr schwer löslichen, neutralen, geschmackund geruchlosen Derivat des Phenäthylhydrazins ge langt, wenn man es in einer genau kontrollierten Weise mit Formaldehyd kondensiert.
Das errindungsgeinssse Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man Phenäthylhydrazin mit einer äquimolaren Menge oder einem schwachen Überschuss von Formaldehyd in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, bei Temperaturen unter 200 C kondensiert. Um unter Erzielung eines reinen Produktes vom genannten Molekularverhältnis eine gute Ausbeute zu erreichen, wird der Formaldehyd zweckrnässig in einem Überschuss von 5-150/0 gegenüber der theoretisch erforderlichen Menge verwendet. Die Isolierung des Kondensationsproduktes erfolgt am besten durch längeres Abkühlen des Reaktionsgernisches, wobei sich das Produkt abscheidet.
Das in dieser Weise erhaltene Produkt ist ein sehr aktiver Mono aminooxydasehemmer. Die pharma kologlsche Untersuchung hat ergeben, dass es im Mäuseversuch bei oraler Gabe trotz der geringen Löslichkeit in gleicher Dosis die gleiche Wirkung zeigt wie das Phenäthylhydrazin oder dessen Salze mit starken Mineralsäuren. Nach einmaliger Verabreichung hält die Wirkung bis 16 Tage an. Dieser Be fund ist überraschend, da das erhaltene Produkt nicht ein blosses Addukt, sondern ein neuartiges chemisches Individuum darstellt, dem auf Grund seiner chemischen und physikalischen Eigenschaften wahrscheinlich die Formel
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zugeschrieben werden kann. Die Substanz ist stabil und lässt sich durch Säureeinwirkung auch in der Wärme nicht spalten.
Auf Grund seiner Eigenschaften ist das. Produkt zu therapeutischer Verwendung vorzüglich geeignet.
Besonders eignet es sich für Kombinationspräparate, da wegen seines inerten Verhaltens keine Inkompatibilitätserscheinungen mit andern Arzneiwirkstoffen auftreten.
Beispiel
136 g (1 Mol) Phenäthylhydrazin (Base) werden in 500 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird durch äussere Kühlung auf eine Temperatur von etwa 5 C gebracht. Unter gutem Rühren werden 85 ml einer 40 Vol.- /oigen Formaldehydlösung (entsprechend einem Überschuss über das molare Äquivalent von etwa 13 O/o) zugetropft, wobei die Temperatur ständig unter 200 C gehalten wird. Die klare Lösung wird etwa 2 Tage bei 5 C stehengelassen. Es bildet sich ein weisser, kristalliner Niederschlag, der abfiltriert, mit eiskaltem Methanol gewaschen und im Vakuum bei 40-50 C getrocknet wird.
Nach Umkristallisie, ren aus Methanol erhält man 116,5 g eines Produktes mit dem Schmelzpunkt 143-145 C.
Process for the preparation of a phenethylhydrazine derivative
The phenethylhydrazine has found use as a monoaminooxydesemene in the therapy of depressive states. The beneficial effect in medical practice. however, it is burdened by some disadvantageous properties of the substance, which is usually used in the form of a salt with strong mineral acid. The smell and taste of, for example, the acid sulphate of phenethylhydrazine are extremely unpleasant, which is why it cannot be administered in the form of simple tablets. In the form of sugar-coated tablets, the acidic reaction of the salts has an unfavorable effect in that the sugar is inverted after a short time and the cores of the coated tablets become soft.
To avoid this, the active substance must be coated with a resin. However, this leads to slow and poor absorption, which can be disadvantageous.
It has now been found that a neutral, tasteless and odorless derivative of phenethylhydrazine which is very sparingly soluble in water is obtained if it is condensed with formaldehyde in a precisely controlled manner.
The inventive method is characterized in that phenethylhydrazine is condensed with an equimolar amount or a slight excess of formaldehyde in an organic solvent, preferably methanol, at temperatures below 200.degree. In order to achieve a good yield while obtaining a pure product of the stated molecular ratio, the formaldehyde is expediently used in an excess of 5-150 / 0 compared to the theoretically required amount. The condensation product is best isolated by prolonged cooling of the reaction mixture, with the product separating out.
The product obtained in this way is a very active mono amino oxidase inhibitor. The pharmacological investigation has shown that in the mouse experiment with oral administration, despite the low solubility in the same dose, it shows the same effect as phenethylhydrazine or its salts with strong mineral acids. After a single administration, the effect lasts for up to 16 days. This finding is surprising, since the product obtained is not a mere adduct, but a novel chemical individual to which, on the basis of its chemical and physical properties, probably the formula
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can be attributed. The substance is stable and cannot be split by the action of acid, even when heated.
Due to its properties, the product is excellently suited for therapeutic use.
It is particularly suitable for combination preparations, as its inert behavior means that there are no incompatibility symptoms with other active pharmaceutical ingredients.
example
136 g (1 mol) of phenethylhydrazine (base) are dissolved in 500 ml of methanol. The solution is brought to a temperature of about 5 ° C. by external cooling. 85 ml of a 40% strength by volume formaldehyde solution (corresponding to an excess over the molar equivalent of about 13%) are added dropwise with thorough stirring, the temperature being kept below 200 ° C. at all times. The clear solution is left to stand at 5 ° C. for about 2 days. A white, crystalline precipitate forms, which is filtered off, washed with ice-cold methanol and dried at 40-50 ° C. in vacuo.
After recrystallization from methanol, 116.5 g of a product with a melting point of 143-145 ° C. are obtained.