Verfahren zur Herstellung von 6-Chlor-7-sulfonamido-benzo-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxyden Es ist bekannt, dass 6-Chlor-7-sulfonamido-1,2,4- benzo-thiadiazin-1,1-dioxyd eine pharmazeutisch wert volle Verbindung ist, die so hergestellt werden kann, dass man 3-Chlor-4-6-disulfonamido-anilin mit kon zentrierter Ameisensäure erwärmt.
Es wurde nun gefunden, dass 6-Chlor-7-sulfon- amido-1,2,4-benzo-thiadiazin-1,1-dioxyd und seine am Kohlenstoffatom 3 substituierten Derivate vor teilhaft hergestellt werden können, wenn man ein 6 Chlor-7-sulfonamido-1,2,4-benzo-dihydrothiadiazin- 1,1-dioxyd oder dessen entsprechend substituiertes Derivat einer oxydativen Einwirkung unterwirft. Man kann ferner wirksame Verbindungen erhalten, wenn man ein 6-Chlor-7-sulfonamido-1,2,4-benzo-dihydro- thiadiazin-1,1-dioxyd verwendet,
das im Benzolring durch weiteres Chlor substituiert ist. Solch ein Aus gangsstoff ist z. B. eine Verbindung der Formel
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Die Ausgangsstoffe, die aus der Literatur bisher nicht bekannt waren, können, wie in der schweizeri schen Patentschrift Nr. 388 971 beschrieben wurde, hergestellt werden.
Es wurde gefunden, dass man wertvolle Produkte erhält, wenn der Substituent am Kohlenstoffatom 3 des Dihydrothiadiazin-Ringes eine Alkylgruppe von höchstens 4 Kohlenstoffatomen ist, wie z. B. eine Me- thylgruppe. Man erhält besonders wirksame Verbin dungen, wenn das Kohlenstoffatom 3 des Dihydro- thiadiazin-Ringes mit zwei Wasserstoffatomen sub stituiert ist. Die oxydative Einwirkung wird vorteilhaft mit Permanganat z.
B. mit Kaliumpermanganat bewerk stelligt, und zwar in einem für Oxydationen mit Per manganat allgemein gebräuchlichen Medium. Es ist vorteilhaft, die Oxydation mit wässerigem Alkali durchzuführen. Wenn man als Alkali Natriumhydro- xyd in einer Proportion von etwa 2 Mol Natronlauge auf 1 Mol des Ausgangsstoffes verwendet, so bleibt sowohl der Ausgangsstoff als auch das Endprodukt in Lösung.
Die Ausführung des Verfahrens kann in verschie dener Hinsicht variiert werden. Für die Oxydation kann man Temperaturen von Raumtemperatur bis zu etwa 50-60 C wählen. Der Verbrauch des Perman- ganats ist ziemlich schnell.
<I>Beispiele</I> 1. 8,9 g 6-Chlor-7-sulfonamido-1,2,4-benzo-di- hydrothiadiazin-1,1-dioxyd (Schmp. 258 C) werden in einem Gemisch von 50 ml n Natronlauge und 20 ml Wasser gelöst und 56 ml einer 6o/oigen wässe rigen Kaliumpermanganatlösung werden teilweise oder eventuell auf einmal hinzugefügt. Die Tempera tur steigt auf 40-4.5 C. Die Farbe des Permanganats verschwindet rasch.
Nach einigen Stunden Stehen lassen wird der braune Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und das gelbe Filtrat mit etwa 4,7 ml konzentrierter Salzsäure bis auf pH = 3 an gesäuert. Ein kristalliner Niederschlag fällt aus. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde lang in Eiswasser gekühlt, hierauf werden die Kristalle abgenutscht und mit Wasser halogenfrei gewaschen. Das Produkt wird getrocknet.
Man erhält etwa 8,4 g 6 Chlor-7-sulfon- amido-1,2,4-benzo-thiadiazin-1,1-dioxyd. Schmp. 347 C (Zersetzung). 2. 6,2 g 6 Chlor-7-sulfonamido-3-methyl-1, 2, 4- benzo-dihydro-thiadiazin-1,1-dioxyd (Schmp. 246 C unter Zersetzung) werden in einem Gemisch von 40 ml n Natronlauge und 60 ml Wasser gelöst.
40 ml einer 6o/oigen wässerigen Kaliumpermanganatlösung werden kalt hinzugefügt und es wird etwa 1/2 Stunde lang bei 40 C umgerührt. Die eventuell zurückgeblie bene Permanganatfarbe wird mit einigen Tropfen einer Bisulfitlösung entfernt. Der Manganniederschlag wird filtriert und mit 30 ml Wasser gewaschen.
Nach dem das gelbe Filtrat mit 1 g Tierkohle entfärbt und filtriert wurde, wird die fast farblose Lösung mit etwa 4 ml konzentrierter Salzsäure bis auf pH = 2-3 an gesäuert, worauf gleichmässige Kristalle ausfallen. Nach Kühlen in Eiswasser werden die Kristalle fil triert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 5,7 g 6 Chlor-7-sulfonamido-3-methyl-1,2,4- benzo-thiadiazin-1,1-dioxyd erhalten. Schmp. 335 C (unter Zersetzung); bereits bei 330 C färbt sich das Produkt dunkel.
Das Produkt kann aus einer etwa 200fachen Menge heissen Wassers praktisch ohne Verlust um- kristallisiert werden.
3. 0,9 g der Verbindung der Formel
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(Schmp. 298-299 C) werden kalt in 5,6 ml einer 1 n Natriumhydroxydlösung gelöst, worauf 5,2 ml einer 6o/oigen Kaliumpermanganatlösung hinzugefügt werden. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Nach Absetzen des Mangandioxydschlammes wird das schwach rosa farbene Reaktionsgemisch mit einigen Tropfen einer Natriumbisulfitlösung entfärbt. Nachdem der Man- gandioxydschlanun durch Filtrieren entfernt wurde, wird das Filtrat mit 0,6 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert, worauf das Produkt in Form von gleich mässig kurzen Kristallnadeln ausfällt.
Das Produkt wird filtriert, mit 1 ml Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 40 C bis zum konstanten Gewicht getrocknet. Es werden 0,9 g 7-Sulfonamido- dichlor-benzo-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxyd erhalten. Schmu. 333 C.
Process for the preparation of 6-chloro-7-sulfonamido-benzo-1,2,4-thiadiazine-1,1-dioxyden It is known that 6-chloro-7-sulfonamido-1,2,4-benzo-thiadiazine 1,1-dioxide is a pharmaceutically valuable compound that can be prepared by heating 3-chloro-4-6-disulfonamido-aniline with concentrated formic acid.
It has now been found that 6-chloro-7-sulfonamido-1,2,4-benzo-thiadiazine-1,1-dioxide and its derivatives substituted on carbon atom 3 can be prepared before geous if you have a 6 chlorine 7-sulfonamido-1,2,4-benzo-dihydrothiadiazine-1,1-dioxide or its correspondingly substituted derivative subjected to an oxidative action. You can also get effective compounds if you use a 6-chloro-7-sulfonamido-1,2,4-benzo-dihydro-thiadiazine-1,1-dioxide,
which is substituted in the benzene ring by further chlorine. Such a starting material is z. B. a compound of the formula
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The starting materials, which were previously unknown from the literature, can be prepared as described in Swiss patent specification No. 388,971.
It has been found that valuable products are obtained if the substituent on carbon atom 3 of the dihydrothiadiazine ring is an alkyl group of at most 4 carbon atoms, such as. B. a methyl group. Particularly effective compounds are obtained when carbon atom 3 of the dihydro thiadiazine ring is substituted with two hydrogen atoms. The oxidative action is advantageous with permanganate z.
B. accomplished with potassium permanganate, in a common medium for oxidations with Per manganate. It is advantageous to carry out the oxidation with aqueous alkali. If the alkali used is sodium hydroxide in a proportion of about 2 moles of sodium hydroxide solution to 1 mole of the starting material, both the starting material and the end product remain in solution.
The execution of the method can be varied in different ways. Temperatures from room temperature up to about 50-60 ° C can be selected for the oxidation. Consumption of the permanent is pretty quick.
<I> Examples </I> 1. 8.9 g of 6-chloro-7-sulfonamido-1,2,4-benzo-dihydrothiadiazine-1,1-dioxide (melting point 258 C) are in a mixture of 50 ml of sodium hydroxide solution and 20 ml of water and 56 ml of a 60% aqueous potassium permanganate solution are added partially or possibly all at once. The temperature rises to 40-4.5 C. The color of the permanganate disappears quickly.
After standing for a few hours, the brown precipitate is filtered off, washed with water and the yellow filtrate is acidified to pH = 3 with about 4.7 ml of concentrated hydrochloric acid. A crystalline precipitate separates out. The reaction mixture is cooled in ice water for 1 hour, then the crystals are suction filtered and washed halogen-free with water. The product is dried.
About 8.4 g of 6-chloro-7-sulfonamido-1,2,4-benzo-thiadiazine-1,1-dioxide are obtained. M.p. 347 C (decomposition). 2. 6.2 g of 6 chloro-7-sulfonamido-3-methyl-1,2,4-benzo-dihydro-thiadiazine-1,1-dioxide (melting point 246 C with decomposition) are dissolved in a mixture of 40 ml Sodium hydroxide solution and 60 ml of water dissolved.
40 ml of a 60% aqueous potassium permanganate solution are added cold and the mixture is stirred at 40 ° C. for about 1/2 hour. Any remaining permanganate color is removed with a few drops of a bisulfite solution. The manganese precipitate is filtered and washed with 30 ml of water.
After the yellow filtrate has been decolorized with 1 g of animal charcoal and filtered, the almost colorless solution is acidified to pH = 2-3 with about 4 ml of concentrated hydrochloric acid, whereupon uniform crystals precipitate. After cooling in ice water, the crystals are filtered, washed with water and dried. 5.7 g of 6-chloro-7-sulfonamido-3-methyl-1,2,4-benzo-thiadiazine-1,1-dioxide are obtained. Mp 335 C (with decomposition); the product turns dark at 330.degree.
The product can be recrystallized from about 200 times the amount of hot water with practically no loss.
3. 0.9 g of the compound of formula
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(Melting point 298-299 C) are dissolved cold in 5.6 ml of a 1N sodium hydroxide solution, whereupon 5.2 ml of a 60% potassium permanganate solution are added. The reaction mixture is left to stand at room temperature for 1 hour.
After the manganese dioxide sludge has settled, the pale pink reaction mixture is decolorized with a few drops of a sodium bisulfite solution. After the manganese dioxide has been removed by filtration, the filtrate is acidified with 0.6 ml of concentrated hydrochloric acid, whereupon the product precipitates in the form of evenly short crystal needles.
The product is filtered, washed with 1 ml of water and dried under reduced pressure at 40 ° C. to constant weight. 0.9 g of 7-sulfonamido-dichloro-benzo-1,2,4-thiadiazine-1,1-dioxide are obtained. Schmu. 333 C.