Verfahren zur Herstellung von Vitamin D3 Es ist bekannt, dass 7-Dehydro-cholesterin bzw. 7-Dehydro-cholesterin-ester der Formel
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wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung von Vitamin D3 sind. Ein aus der Literatur bekanntes Verfahren stellt die 7-Dehydro-cholesterin-ester aus 7-Brom-cholesterin-estern her. So wird z. B. nach der amerikanischen Patentschrift Nr. 2 498 390 aus 7 Brom-cholesterin-estern mit Chollidin ein Produkt hergestellt, welches 80% 7-Dehydro-cholesterin-ben- zoat enthält und welches nach mehrmaligem Umkristallisieren zu einem 7-Dehydro-cholesterin-benzoat mit einer Ausbeute von 22,9 % führt.
F. Hunzicker und F. X. Müllner [Helv. Chim. Act.
41 (1958) 70] liossen ein Bromcholesterinbenzoat mit Trimethylphosphit reagieren und erhielten mit einer Ausbeute von 52,5 % ein Produkt, das 55,8 % 7-De hydro-cholesterin-benzoat enthält.
Die ungarische Patentschrift Nr. 141 005 beschreibt ein Verfahren, welches aus 7-Brom-choleste- rin-beinzoat durch Umsetzen mit Chinolin mit einer Ausbeute von 7,4 % zu einem Produkt führt, das 13,8, durch Umsetzen mit Dimethyl-anilin mit einer Ausbeute von 44 % zu einem Produkt führt, das 33,6%, und schliesslich durch Umsetzen mit Chollidin mit einer Ausbeute von 36% zu einem Produkt führt, das 51 % 7-Dehydro-cholesterin enthält.
Gemäss der englischen Patentschrift Nr. 604 328 wird das HBr aus 7-Brom-cholesterin-ester mit Cal ciumhydroxyd in einem Gemisch von Xylol und Nitrobenzol abgespalten, diese Mitteilung enthält jedoch bezüglich der Reinheit des Produktes keine Angaben.
Der Reinheitsgrad des 7-Dehydro-cholesterinesters bzw. des 7-Dehydro-cholesterins ist im Laufe der Weiterverarbeitung zu Vitamin D3 von grosser Wichtigkeit. Das 7-Dehydro-cholesterin wird einer UV-Bestrahlung unterworfen, und zwar auf solche Weise, dass man gelegentlich einer Bestrahlung nur einen gewissen Anteil des 7-Dehydro-cholesterins zu Vitamin Ds umsetzt, so dass man das eventuelle Wei terreagieren des Vitamins D3 vermeidet. Nach Ent- fernen des Vitamins D3 wird das regenerierte 7-De- hydro-cholesterin einer neuen Bestrahlung unterwor- fen.
Angenommen, dass man als Ausgangsstoff ein völlig reines 7-Dehydro-cholzsterin verwendet (80 bis 100 % 7-Dehydro-cholesterin-Gehalt), kann dieses regenerierte 7-Dehydro-cholesterin ohne weiteres wie derholt bestrahlt werden. Falls man aber als Aus gangsstoff ein verunreinigtes 7-Dehydro-cholesterin (enthaltend 45-50% oder noch weniger 7-Dehydro cholesterin) verwendet, ist man genötigt, das Produkb vor der Bestrahlung durch Umkristallisieren zu reinigen, da man sonst aus dem bestrahlten Produkt kein gut kristallisierbares Vitamin D3 erhalten kann. Bei jeder Bestrahlung verliert das regenerierte 7-Dehydrocholesterin 5-10/lu an Reinheit.
Es wurde gefunden, dass man Vitamin D3 mit einer wesentlich höheren Ausbeute herstellen kann, wenn man 7-Brom-cholesterin-ester der Formel
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worin Rt eine Acylgruppe bedeutet, mit 1,3,2-Di oxaphospholanen der Formel
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worin R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R3 eine Alkylgruppe bedeutet, behandelt, von den erhaltenen 7-Dehydro-cholesterin-estern die Acylgruppe entfernt und aus dem so erhaltenen 7-Dehydro-chole- sterin mittels UV-Bestrahlung pharmazeutisch reines, kristallines Vitamin D3 herstellt.
Mit dem Verfahren gemäss der Erfindung kann mit 53-60% iger Ausbeute ein Produkt erhalten werden, welches 80-100% 7-Dehydro-cholesterin-ester enthalt. Das aus diesem Ester hergestellte 7-Dehydrocholesterin kann 6-7mal der UV-Bestrahlung unterworfen werden, und zwar ohne jegliche Reinigung.
Als Ausgangsstoffe können die mit aliphatischen und aromatischen organischen Säuren gebildeten Ester des 7-Bromcholesterins verwendet werden. Sehr vorteilhaft ist die Verwendung von Estern der Essigsäure resp. der substituierten oder unsubstituierten Benzoesäure.
Von den Dioxaphospilolanen ist besonders die Verwendung der 2-Athoxy-Derivate vorteilhaft.
Bei der Ausführung der Reaktion wird der 7 Brom-cholesterin-ester und das Dioxaphospholan vorteilhaft in einem organischen Losungsmittel von hohem Siedepunkt bei einer Temperatur von 70 bis 150 C umgesetzt. Es ist nicht notig, das 7-Bromcholesterin vor der Reaktion zu reinigen.
Der 7-Dehydro-cholesterin-ester wird nach Abtreiben des Lösungsmittels unter vermindertem Druck in kristalliner Form erhalten.
Der 7-Dehydro-cholesterin-ester wird vorteilhaft mit Alkali in Alkohol verseift. Das so erhaltene 7 Dehydro-cholesterin wird zweckmässig in einer alko- holischen Lösung einer UV-Bestrahlung unterworfen.
Das unveränderte 7-Dehydro-cholesterin wird vor teilhaft durch Chromatographie auf Aluminiumoxyd entfernt. Aus der Vitamin D3 enthaltenden Lösung wird vorteilhaft das Dinitrobenzoat durch Umsetzen mit 3,5-Dinitrobenzoesäure in Gegenwart von Phos phoroxychlorid hergestellt, isoliert und hierauf auf einer Aluminiumoxyd-Kolonne verseift (siehe ungarische Patentschrift Nr. 145 318).
Nach Einengen der von der Kolonne abfliessenden Lösung wird aus Aceton das pharmazeutisch reine kristalline Vitamin D3 erhalten.
Beispiel 1
16 g 7-Brom-cholesteryl-benzoat, hergestellt aus 12,25 g Cholesteryl-benzoat, werden in 30 ml Xylol gelöst und unter Umrühren zu einem kochenden, Gemisch von 5,1 g 2-Athoxy-1, 3,2-dioxaphospholan und 30 ml Xylol binnen 10-15 Stunden zugetröpfelb.
Hierauf wird das Gemisch l 1/2 Stunden lang gekocht und unter vermindertem Druck auf einem Was serbad von 80-90 C eingeengt. Der Rest wird in 17 ml heissem Aceton gelöst und auf-10 C abgekühlt kristallisiert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Aceton bei einer Temperatur von -10 C gewaschen und getrocknet. Man erhält 8,3 g eines weissen kristallinen Produktes, welches auf Grund des UV-Spektrums 83 0 7-Dehydro-choleste- rin-benzoat enthält. Ausbeute 56S ;.
Beispiel 2 a) 13,5 g hellgelbes 7-Brom-cholesteryl-acetat (hergestellt aus 10, 71 g Cholesteryl-acetat) werden in 30 ml Xylol gelöst und einem kochenden Gemisch von 5,6 g 2-Sithoxy-4-methyl1, 3,2-dioxaphospholan und 30 ml Xylol zugetropfelt. Wie in Beispiel 1 beschrieben, wird das Reaktionsgemisch nach 2 Stun- den unter vermindertem Druck eingeengt, worauf der Rest aus 17 ml Aceton kristallisiert, filtriert und getrocknet wird. Man erhält 5, 4 g 7-Dehydro-cholesteryl-acetat in kristalliner Form.
Schmp. 128 C. Die Reinheit des Produktes beträgt auf Grund des UV Spektrums 99%. Ausbeute 54,4 0. b) 106,6 g des nach der Methode a hergestellten Cholesteryl-acetats werden bei etwa 60 C im Stickstoffstrom zu einer Lösung von 28 g Kaliumhydroxyd in 1000 ml Alkohol gegeben. Das Gemisch wird 1/2 Stunde lang im Stickstoffstrom zum Sieden erhitzt. 400 ml heisses Wasser werden hinzugefügt, worauf auf-10 C abgekühlt wird. Die ausgeschie denen Kristalle werden bei dieser Temperatur fiS triert, mit Alkohol und darauffolgend mit destillier- tem Wasser neutral gewaschen und unter verminder- tem Druck getrocknet.
Man erhält 87,5 g (91 %) eines Produktes, das 98 % 7-Dehydro-cholesterin enthält und kristallin ist.
500 g 7-Dehydro-cholesterin (Reinheit : 98 %, ent sprichb 490 g 100 % igem 7-Dehydro-cholesterin) werden bei Einleitung von Kohlendioxyd in 100 1 96% igem Alkohol gelöst. Die Lösung wird dreimal durch eine von aussen, mit Wasser kühlbare Quarzzelle mit einer Geschwindigkeit von 13 1 pro Stunde durchgetrieben, wobei die Zelle mit einer Quecksil- berdampflampe bestrahlt wird. Hierauf wird' die Lö- sung unter vermindertem Druck bei Einleitung von Kohlendioxyd auf etwa 3 1 eingeengt und 12 Stunden lang bei einer Temperatur von-10 C stehengelas- sen.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit 2 X 200 ml Alkohol bei-10 C gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 313,0 g 7-Dehydlro-cholesberin von 90% igem Rein heitsgrad. (Dies entspricht 282 g 100% igem Chole sterin ; es sind 208 g 100% iges 7-Dehydro-cholesterin verbraucht worden.)
Die alkoholische Mutterlauge wird unter vermindertem Druck eingeengt, in Benzol gelöst und durch wiederholtes Einengen von Alkohol befreit.
So erhält man 210,7 g eines harzartigen Produktes, welches in einem Gemisch von 630 ml 1 : 1 Benzol-Petroläther gelöst und auf 2107 g Brockmanschem Aluminiumoxyd (Aktivität 3) chromatographiert wird. Das Eluat beträgt 3800 ml ; unter vermindertem Druck eingeengt, ergibt es ein harzartiges Produkb von 123,2 g. Dieses Produkt enthält, gemäss der Digi toninprobe ermittelt, kein 7-Dehydro-cholesterin mehr.
132 g 3,5-Dinitrobenzoesäure werden in 396 ml wasserfreiem Pyridin suspendiert, worauf unter Küh- len und Umrühren 20 ml Phosphoroxychlorid zu getröpfelt werden. Dem so erhaltenen Gemisch wird das wi. e oben beschrieben hergestellte Harz in 1300 ml Benzol gelöst zugegeben und 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur umgerührt. Hierauf werden 1000 ml einer gesättigten Natriumbicarbonablösung zugegeben. Nach 20 Minuten Umrühren werden die 2 Phasen getrennt. Die Benzolphase wird mit 10% Salzsäure pyridinfrei und mit destilliertem Wasser neutral gewaschen,, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Das röt- liche Harz wird mit Alkohol versetzt und durch dar auffolgendes Abtreiben des Alkohols von Benzol befreit. Das Gewicht des erhaltenen Harzes beträgt 164 g. In 330 ml trockenem Aceton gelöst, werden nach Beginn der Kristallbildung noch 120 ml Methanol zugefügt. Nach zweitägigem Stehen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert, mit einem 1 : 3 Methanol-Aceton-Gemisch gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. 98 g Vitamin-D3-3 : 5 dinitrobenzoatwerden erhalten. Schmp. : 132-133 C.
(a) 2D= + 92 (in Chloroform).
Das aus der vorherigen Bestrahlung regenerierte 313,0 g 7-Dehydro-cholesterin (von 90% igem Rein heitsgrad) wird nach der vorher angegebenenl Me- thode wieder der Bestrahlung ausgesetzt. 170 g 7 Dehydro-cholesterin (Reinheibsgrad 83 % ig) werden zurückgewonnen (dies entspricht einem 100 % igen 7-Dehydro-cholesterin von 141 g Gewicht. Verbrauch 141 g 100 % iges 7-Dehydro-cholesterin), während 65 g Vitamin-D3-dinitrobenzoat erhalten, werden.
Das hier zurückgewonnene 170 g 7-Dehydto- cholesterin (Rein ; heitsgrad 83%) wird abermals besbrahlt. 90 g eines 75% igen 7-Dehydro-cholesterins werden regeneriert (entspricht 67 g 100 % igem 7-De- hydro-cholesterin ; Verbrauch : 74 g 100% iges 7-De hydro-cholesterin) ; als Produkt werden 35 g Vitamin D3-dinitrobenzoat erhalten. Das zurückgewonnene 90 g 75 % ige 7-Dehydro-cholesterin ergibt nach abermaliger Bestrahlung 51 g eines 66 % igen 7-Dehydro- cholesterins (dies entspricht 33, 5 g 100% igem 7-De hydro-cholesterin ;
Verbrauch : 33,5 g 7-Dehydrocholesterin) ; als Produkt werden 16,5 g Vitamin-D3- dinitrobenzoat erhalten.
Durch Bestrahlung des regenerierten 51 g 66% igen 7-Dehydro-cholesberins werden 7,8 g Vitamin-D3- dinitrobenzoat erhalten, während 30,5 g eines 58 % igen 7-Dehydro-cholesterins regeneriert werden.
(Dies entspricht 17,7 g 100% igem 7-Dehydro-chole- sterin ; Verbrauch : 15,8 g 100% iges 7-Dehydro-cho- lesterin.)
Nach abermaliger Bestrahlung des 30,5 g58% igen 7-Dehydro-cholesterins werden 4 g Vitamin-D3-di- nitro-benzoat erhalten, während 18 g 48,5% iges 7 Dehydro-cholesterin regeneriert wird. Dies entspricht nur 3,6 % des Ausgangsstoffes.
Eine Anreicherung wird also nur bei einer so kleinen Quantität benötigt. c) 8 g Vitamin-D3-3 : 5-Dinitrobenzoat werden in 120 ml Benzol gelöst, worauf 120 g alkalisiertes Aluminiumoxyd dazugestreub werden. Das Reaktions- gemisch wird im Stickstoffstrom bei einer Temperatur von 30-35 C drei Stunden lang umgerührt. Das Aluminiumoxyd wird filtriert und mit 4 X 70 ml Benzol gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt und bei Einleitung von Stickstoff unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rest ist ein farbloses Harz von einem Gewicht von 5,1 g.
In 122 ml Aceton gelost, wird nach Zugabe von 32 ml Wasser auf 0 C abgekühlt und mit einem Körnchen kristallinen Vitamins Ds eingeimpft, worauf die Kristallisation einsetzt. Nach 12stündigem Stehen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert, mit 80% igem wässerigem Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrockneb.
Man erhält 3,8 g kristallines Vitamin D3. Schmp. 84 bis 86 C. (a) D0 = + 107 (in absolutem Alkohol).
Process for the production of vitamin D3 It is known that 7-dehydro-cholesterol or 7-dehydro-cholesterol esters of the formula
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are important intermediates for the production of vitamin D3. A method known from the literature produces the 7-dehydro-cholesterol esters from 7-bromo-cholesterol esters. So z. B. according to the American patent No. 2,498,390 from 7 bromocholesterol esters with chollidin, a product is made which contains 80% 7-dehydro-cholesterol benzoate and which after repeated recrystallization to a 7-dehydro-cholesterol benzoate leads with a yield of 22.9%.
F. Hunzicker and F. X. Müllner [Helv. Chim. Act.
41 (1958) 70] allowed a bromocholesterol benzoate to react with trimethyl phosphite and obtained, with a yield of 52.5%, a product which contains 55.8% of 7-dehydrocholesterol benzoate.
The Hungarian patent specification No. 141 005 describes a process which leads from 7-bromo-cholesterol-beinzoate by reaction with quinoline with a yield of 7.4% to a product which is 13.8% by reaction with dimethyl aniline leads with a yield of 44% to a product which contains 33.6%, and finally leads, by reaction with chollidin, to a product which contains 51% 7-dehydrocholesterol with a yield of 36%.
According to the English patent specification No. 604 328, the HBr is split off from 7-bromo-cholesterol ester with calcium hydroxide in a mixture of xylene and nitrobenzene, but this notification does not contain any information regarding the purity of the product.
The degree of purity of the 7-dehydro-cholesterol ester or 7-dehydro-cholesterol is of great importance in the course of further processing into vitamin D3. The 7-dehydro-cholesterol is subjected to UV irradiation in such a way that occasionally only a certain proportion of the 7-dehydro-cholesterol is converted into vitamin D, so that the possible further reaction of the vitamin D3 is avoided . After vitamin D3 has been removed, the regenerated 7-dehydro-cholesterol is subjected to new irradiation.
Assuming that a completely pure 7-dehydro-cholesterol is used as the starting material (80 to 100% 7-dehydro-cholesterol content), this regenerated 7-dehydro-cholesterol can easily be irradiated repeatedly. If, however, a contaminated 7-dehydro-cholesterol (containing 45-50% or even less 7-dehydro-cholesterol) is used as the starting material, it is necessary to purify the product by recrystallization prior to irradiation, otherwise the irradiated product will be removed cannot obtain easily crystallizable vitamin D3. With each irradiation the regenerated 7-dehydrocholesterol loses 5-10 / lu of purity.
It has been found that vitamin D3 can be produced with a significantly higher yield if 7-bromo-cholesterol esters of the formula
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wherein Rt is an acyl group with 1,3,2-Di oxaphospholanes of the formula
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where R2 denotes hydrogen or an alkyl group and R3 denotes an alkyl group, treated, removed the acyl group from the 7-dehydrocholesterol esters obtained and produced pharmaceutically pure, crystalline vitamin D3 from the 7-dehydrocholesterol thus obtained by means of UV irradiation .
With the process according to the invention, a product can be obtained with a yield of 53-60% which contains 80-100% 7-dehydrocholesterol ester. The 7-dehydrocholesterol produced from this ester can be exposed to UV radiation 6-7 times without any purification.
The esters of 7-bromocholesterol formed with aliphatic and aromatic organic acids can be used as starting materials. The use of esters of acetic acid, respectively, is very advantageous. substituted or unsubstituted benzoic acid.
Of the dioxaphospilolanes, the use of the 2-ethoxy derivatives is particularly advantageous.
When carrying out the reaction, the bromo-cholesterol ester and the dioxaphospholane are advantageously reacted in an organic solvent with a high boiling point at a temperature of 70 to 150.degree. It is not necessary to purify the 7-bromocholesterol before the reaction.
The 7-dehydro-cholesterol ester is obtained in crystalline form after the solvent has been stripped off under reduced pressure.
The 7-dehydro-cholesterol ester is advantageously saponified with alkali in alcohol. The 7-dehydrocholesterol thus obtained is expediently subjected to UV irradiation in an alcoholic solution.
The unchanged 7-dehydro-cholesterol is removed before geous by chromatography on aluminum oxide. The dinitrobenzoate is advantageously prepared from the solution containing vitamin D3 by reacting it with 3,5-dinitrobenzoic acid in the presence of phosphorus oxychloride, isolated and then saponified on an aluminum oxide column (see Hungarian patent specification No. 145 318).
After concentrating the solution flowing out of the column, the pharmaceutically pure crystalline vitamin D3 is obtained from acetone.
example 1
16 g of 7-bromo-cholesteryl-benzoate, prepared from 12.25 g of cholesteryl-benzoate, are dissolved in 30 ml of xylene and, with stirring, to a boiling mixture of 5.1 g of 2-ethoxy-1,3,2-dioxaphospholane and 30 ml of xylene added dropwise within 10-15 hours.
The mixture is then boiled for 11/2 hours and concentrated under reduced pressure on a 80-90 ° C. water bath. The residue is dissolved in 17 ml of hot acetone and cooled to -10 ° C. and crystallized. The precipitated crystals are filtered off, washed with acetone at a temperature of -10 C and dried. 8.3 g of a white crystalline product are obtained which, on the basis of the UV spectrum, contains 8307-dehydrocholesterol benzoate. Yield 56S ;.
Example 2 a) 13.5 g of light yellow 7-bromo-cholesteryl acetate (prepared from 10.71 g of cholesteryl acetate) are dissolved in 30 ml of xylene and a boiling mixture of 5.6 g of 2-sithoxy-4-methyl1, 3,2-dioxaphospholane and 30 ml of xylene were added dropwise. As described in Example 1, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure after 2 hours, whereupon the residue is crystallized from 17 ml of acetone, filtered and dried. 5.4 g of 7-dehydrocholesteryl acetate are obtained in crystalline form.
Mp. 128 C. The purity of the product is 99% based on the UV spectrum. Yield 54.4 0. b) 106.6 g of the cholesteryl acetate prepared according to method a are added at about 60 ° C. in a stream of nitrogen to a solution of 28 g of potassium hydroxide in 1000 ml of alcohol. The mixture is heated to boiling for 1/2 hour in a stream of nitrogen. 400 ml of hot water are added, whereupon it is cooled to -10 ° C. The precipitated crystals are fiS trated at this temperature, washed neutral with alcohol and then with distilled water and dried under reduced pressure.
87.5 g (91%) of a product which contains 98% 7-dehydrocholesterol and is crystalline are obtained.
500 g of 7-dehydro-cholesterol (purity: 98%, corresponds to 490 g of 100% 7-dehydro-cholesterol) are dissolved in 100% of 96% alcohol when carbon dioxide is introduced. The solution is driven three times through a quartz cell that can be cooled from the outside with water at a rate of 13 liters per hour, the cell being irradiated with a mercury vapor lamp. The solution is then concentrated to about 3 liters under reduced pressure with the introduction of carbon dioxide and left to stand at a temperature of -10 ° C. for 12 hours.
The precipitated crystals are filtered, washed with 2 × 200 ml of alcohol at -10 ° C. and dried under reduced pressure. 313.0 g of 7-dehydro-cholesberine of 90% purity are obtained. (This corresponds to 282 g of 100% cholesterol; 208 g of 100% 7-dehydro-cholesterol have been consumed.)
The alcoholic mother liquor is concentrated under reduced pressure, dissolved in benzene and freed from alcohol by repeated concentration.
This gives 210.7 g of a resinous product which is dissolved in a mixture of 630 ml of 1: 1 benzene petroleum ether and chromatographed on 2107 g of Brockman's aluminum oxide (activity 3). The eluate is 3800 ml; Concentrated under reduced pressure, it gives a resinous product of 123.2 g. This product no longer contains 7-dehydro-cholesterol, determined according to the digitonin sample.
132 g of 3,5-dinitrobenzoic acid are suspended in 396 ml of anhydrous pyridine, whereupon 20 ml of phosphorus oxychloride are added dropwise while cooling and stirring. The mixture thus obtained is the wi. e resin prepared described above dissolved in 1300 ml of benzene was added and the mixture was stirred for 2 hours at room temperature. 1000 ml of a saturated sodium bicarbonate solution are then added. After stirring for 20 minutes, the 2 phases are separated. The benzene phase is washed free of pyridine with 10% hydrochloric acid and washed neutral with distilled water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
The reddish resin is mixed with alcohol and then freed from benzene by stripping off the alcohol. The weight of the resin obtained is 164 g. Dissolved in 330 ml of dry acetone, 120 ml of methanol are added after crystal formation has started. After standing for two days, the precipitated crystals are filtered off, washed with a 1: 3 methanol-acetone mixture and dried under reduced pressure. 98 g of vitamin D3-3: 5 dinitrobenzoate are obtained. M.p .: 132-133 C.
(a) 2D = + 92 (in chloroform).
The 313.0 g of 7-dehydro-cholesterol (of 90% purity) regenerated from the previous irradiation is exposed to the irradiation again according to the method specified above. 170 g 7-dehydro-cholesterol (degree of purity 83%) are recovered (this corresponds to a 100% 7-dehydro-cholesterol of 141 g weight. Consumption 141 g 100% 7-dehydro-cholesterol), while 65 g vitamin D3 -dinitrobenzoate obtained.
The 170 g of 7-dehydto- cholesterol (purity; 83%) recovered here is sprayed again. 90 g of a 75% 7-dehydrocholesterol are regenerated (corresponds to 67 g of 100% 7-dehydro-cholesterol; consumption: 74 g of 100% 7-dehydro-cholesterol); 35 g of vitamin D3-dinitrobenzoate are obtained as the product. The recovered 90 g of 75% 7-dehydrocholesterol gives, after repeated irradiation, 51 g of a 66% 7-dehydrocholesterol (this corresponds to 33.5 g of 100% 7-dehydrocholesterol;
Consumption: 33.5 g 7-dehydrocholesterol); 16.5 g of vitamin D3 dinitrobenzoate are obtained as the product.
By irradiating the regenerated 51 g of 66% strength 7-dehydrocholesberine, 7.8 g of vitamin D3 dinitrobenzoate are obtained, while 30.5 g of a 58% strength 7-dehydrocholesterol are regenerated.
(This corresponds to 17.7 g of 100% 7-dehydro-cholesterol; consumption: 15.8 g of 100% 7-dehydro-cholesterol.)
After repeated irradiation of the 30.5 g of 58% 7-dehydro-cholesterol, 4 g of vitamin D3-di-nitro-benzoate are obtained, while 18 g of 48.5% 7-dehydro-cholesterol is regenerated. This corresponds to only 3.6% of the starting material.
Enrichment is therefore only needed for such a small quantity. c) 8 g of vitamin D3-3: 5-dinitrobenzoate are dissolved in 120 ml of benzene, whereupon 120 g of alkalized aluminum oxide are sprinkled on top. The reaction mixture is stirred in a stream of nitrogen at a temperature of 30-35 ° C. for three hours. The aluminum oxide is filtered and washed with 4 x 70 ml of benzene. The filtrates are combined and concentrated under reduced pressure while introducing nitrogen. The remainder is a colorless resin weighing 5.1 g.
Dissolved in 122 ml of acetone, after addition of 32 ml of water, the mixture is cooled to 0 ° C. and a grain of crystalline vitamin Ds is inoculated, whereupon crystallization begins. After standing for 12 hours, the precipitated crystals are filtered off, washed with 80% strength aqueous acetone and dried under reduced pressure.
3.8 g of crystalline vitamin D3 are obtained. M.p. 84 to 86 C. (a) D0 = + 107 (in absolute alcohol).