Verfahren zur Herstellung neuer Diazaverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen (N-R-Aza-alkylenimino-alkyl)guanidinen, welche eine nicht weiter substituierte Guanidinogruppe aufweisen, in denen der Azaalkyleniminorest 3-8 Kohlenstoffatome als Ringglieder enthält und weiter substituiert sein kann, R für unsubstituierte oder substituierte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste oder heterocyclische Reste oder Acylreste steht und der Alkylrest die Guanidino- von der Iminogruppe durch 2-7 Kohlenstoffatome trennt.
Die N-R-Aza-alkyleniminogruppe bildet einen 5-1 Ogliedrigen, vornehmlich aber mit 4-6 Ringkohlenstoffatomen einen 6-8gliedrigen Ring, in denen die Kohlenstoffglieder vorzugsweise unsubstituiert sind; sie können aber auch beispielsweise durch Kohlenwasserstoffreste, speziell Niederalkyl-, wie Methyloder Äthylgruppen, substituiert sein. Der N-R-Aza alkyleniminogruppe kommt vornehmlich die Formel
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zu, in der n1 und n2 eine der Zahlen 2, 3 oder 4 bedeutet, wobei als Summe, das heisst nl, + n2, die Zahlen 4, 5 oder 6 gebildet werden und R die oben angegebene Bedeutung hat. Eine bevorzugte Gruppe solcher Radikale hat die Formel
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worin m1 und m2 für die Zahlen 1 oder 2, vorzugsweise beide für 1 stehen, und R wieder die angegebene Bedeutung zukommt.
Für die Aza-alkyleniminogruppe können besonders angeführt werden:
4-R-Piperazino, 4-R-4-Aza-hexylenimino,
4-R-4-Aza-heptylenimino,
5-R-5-Aza-heptylenimino oder
4-R-2-Methyl-piperazino,
4-R-2,6-Dimethyl-piperazino, 4-R-2,2, 6,6-Tetramethyl-piperazino oder 4-R-2, 2, 7, 7-Tetramethyl-4-aza-hexylen-imino, worin R die eingangs angeführte Bedeutung hat.
Steht R für einen gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen, alicyclischen oder alicyclisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, so ist darunter vornehmlich ein solcher mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Alkylgruppen, speziell solche mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek. Butyl, tert.
Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, i-Hexyl oder n-Heptyl, aber auch n-Oktyl, 2,2,3,3 Tetramethyl-butyl, 5, 5-Dimethylhexyl, n-Nonyl oder n-Decyl, oder Niederalkenylreste, wie Phenyl, Propenyl-(2), 2-Methyl-propenyl-(2), Butenyl-(2), oder Niederalkinylreste, wie 22ethinyl, Propinyl-(l), oder Cycloalkylreste mit 3-7, speziell 5-6, Ringkohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, oder Cycloalkenylreste mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, wie Cyclopentenyl-(2) oder Cyclohexenyl-(3). Alicyclisch-aliphatische Reste R sind speziell Cycloalkyl-niederalkylreste, die 3-7, vornehmlich 5-6 Ringkohlenstoffatome und 1-4 Kettenkohlenstoffatome enthalten, z. B.
Cyclopentylmethyl, l-Cyclopentyl-äthyl, 3-Cyclopentyl-propyl, Cyclohexyl-methyl oder 2-Cyclohexyl-äthyl, oder analoge Cycloalkenyl-niederalkylgruppen, wie Cyclopentenyl-(2)-methyl, Cyclohexenyl-(3)-methyl oder 2-Cyclohexenyl-(3)-äthyl. Hierbei können die genannten alicyclischen Reste, z. B. die Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen, durch andere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, gewöhnlich Niederalkylgruppen, wie Methyl oder Äthyl, substituiert sein.
Die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, speziell die oben genannten Alkylgruppen mit 1-7 C-Atomen, können auch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene andere Substituenten enthalten. Solche sind beispielsweise sauerstoffhaltige Gruppen, wie freies oder veräthertes Hydroxyl, z. B. Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy oder i-Butoxy, oder Polyalkylenoxy, wie Polyäthylenoxy oder Polypropylenoxy, wobei die Polyalkylen oxyrest 2-20 Niederalkylenoxygruppen enthalten und die endständige Hydroxylgruppe auch veräthert sein kann, z. B. Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, bedeutet. Weiter kann eine verätherte Hydroxylgruppe auch Aryloxy, wie Phenoxy, oder Aralkoxy, wie Benzyloxy, Diphenyl-methoxy oder (p-Chlorphenyl)-phenyl-methoxy, bedeuten.
Eine Hydroxylgruppe kann aber auch verestert sein und z. B. Niederalkoxy-carbonyloxy, wie Methoxy- oder Äthoxy-carbonyloxy, Carbamyloxy, N-Niederalkylcarbamyloxy, wie N-Methyl-carbamyloxy, N,N-Di niederalkyl-carb amyloxy, wie N,N-Dimethyl-carbamyloxy, N-Aryl-carbamyloxy, wie N-Phenyl-carbamyloxy, oder Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy oder Propionyloxy, bedeuten; aber auch Acylgruppen, wie Niederalkanoyl, z. B. Acetyl, können für die Hydroxylgruppe stehen.
Andere Substituenten der aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, speziell der Alkylgruppen mit 1 bis 7 C-Atomen, sind stickstoffhaltige Gruppen, wie freie, mono- oder disubstituierte Aminogruppen, z. B.
Niederalkylamino, wie Methyl- oder Äthylamino, Arylamino, wie Phenylamino, araliphatisches Amino, speziell Aralkylamino, wie Phenyl-niederalkylamino, z. B. Benzyl-amino oder ss-Phenyläthylamino, oder vorzugsweise disubstituiertes Amino, z. B. Di-niederalkylamino, worin Niederalkyl 1-4 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Dimethyl amino, Methyl-äthylamino, Diäthylamino, Di-n-propylamino, Di-i-propylamino, oder N-Niederalkyl-cycloalkylamino, wie N-Methyl-cyclopentylamino oder N-Äthyl-cyclohexyl- amino, oder N-Niederalkyl-arylamino, speziell N Niederalkyl-aralkylamino, wie N-Methyl-benzylamino oder N-Methyl-ss-phenyläthyl amino, oder Alkylenimino, Oxa-, Thia- oder Aza-alkylenimino, die 4 bis 6 Ringkohlenstoffatome enthalten, wie Pyrrolidino,
2-Methyl-pyrrolidino, Piperidino, 2-, 3- oder 4 Methyl-piperidino, 3-Hydroxy-piperidino, 3-Acetoxypiperidino, 3-Hydroxymethyl- piperidino, Hexamethylenimino, Morpholino, Piperazino, 4-Methylpiperazino, 4-Hydroxyäthyl-piperazino, 4-Acetoxy äthyl-piperazino oder 4-(iS-Polyäthylendioxy-äthyl)- piperazino.
Weiter seien noch Mercapto oder veräthertes Mercapto, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder Äthyl- mercapto genannt, oder Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, wobei auch mehrere Halogenatome ein oder mehrere Kohlenstoffatome des Kohlenwasserstoffrestes substituieren können.
Wird das Radikal R durch ein Arylradikal repräsentiert, so ist darunter vornehmlich ein mono- oder bicyclisches Arylradikal, wie Phenyl oder 1- oder 2-Naphthyl, zu verstehen. Solche Reste können unsubstituiert sein oder einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten. Solche Substituenten sind beispielsweise Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl oder tert. Butyl die Hydroxylgruppe, veräthertes Hydroxy, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, i-Propoxy oder n-Butoxy, Niederalkylendioxy, wie Methylendioxy, verestertes Hydroxy, wie Niederalkoxy-carbonyloxy, z. B. Methoxy- oder Äthoxy- carbonyloxy, Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy oder Propionyloxy, Mercapto, veräthertes Mercapto, speziell Niederalkylmercapto, z.
B. Methyl-oder Äffiylmercapto, Carboxy. verestertes Carboxy, wie Carboniederalkoxy, z. B. Carbomethoxy oder Carbo äthoxy, Nitro, freies Amino, mono-substituiertes Amino, z. B. Niederalkylamino wie Methyl- oder Äthylamino, speziell aber disubstituiertes Amino. z. B. Di-niederalkyl-amino, wie Dimethylamino oder Diäthylamino, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom oder Halogen-niederalkyl. wie Trifluormethyl.
Heterocyclische Reste R sind vornehmlich monooder bicyclische Reste, welche ein oder mehrere Sauerstoff-, Stickstoff-und/oder Schwefelatome als Ringglieder enthalten und vorzugsweise der pentaoder hexacyclischen Reihe angehören. Als solche Reste können beispielsweise genannt werden: Pyridyl, wie 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Chinolyl, wie 2- oder 4-Chinolyl, Pyridazyl, z.B. 3-Pyridazyl, Pyrimidyl, wie 2- oder 4-Pyrimidyl, Pyrazyl, z. B. 2-Pyrazyl, Pyrryl, wie 2-Pyrryl, Thienyl, z.B. 2-Thienyl, oder Furyl, wie 2-Furyl. Die helerocyclischen Reste können unsubstituiert oder durch die gleichen, für die Arylreste angegebenen Gruppen substituiert sein.
Araliphatische oder heterocyclisch-aliphatische Reste R enthalten als aliphatischen Teil speziell einen Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen und als Arylbzw. heterocyclische Gruppen solche der oben angegebenen Art. Als Beispiele seien angeführt:
Benzyl, Diphenylmethyl, l-Phenyläthyl,
2-Phenyl-äthyl, 3-Phenyl-propyl, Naphthyl-(1)-methyl, Naphthyl-(2)-methyl,
2-Phenyl-äthenyl, 3-Phenyl-propenyl-(2) oder l-Naphthyl-(2)-äthenyl oder Pyridyl-(2)-methyl,
Pyridyl-(3)-methyl, Pyridyl-(4)-methyl,
2-Pyridyl-(4)-äthyl, Pyridazyl-(4)-methyl,
Pyrimidyl-(2)-methyl, Pyrimidyl-(4)-methyl,
Pyrazyl-(2)-methyl, Thiophenyl-(2)-methyl oder Furfuryl, wobei die aromatischen bzw. heterocyclischen Reste wie oben angegeben substituiert sein können.
Als Acylreste R kommen vor allem solche von niederen aliphatischen Carbonsäuren, z.B. von Niederalkoxykohlensäuren, wie Methoxy- oder Athoxy-Kohlensäure, Carbaminsäure. N-Niederalkyl oder N,N-Di-niederalkyl-carbaminsäuren, z.B. N Methyl oder N,N-Dimethyl-carbamins äure, N-Arylcarbaminsäuren, wie mono- oder bicyclische N-Arylcarbaminsäuren, z.B. Phenyl-carbaminsäure oder 2-Naphthylcarbaminsäure, oder von Niederalkancarbonsäuren, wie Essig-, Propion-, Butter- oder Pivalinsäure, Niederalkencarbonsäuren wie Buten (3)-carbonsäure, oder Niederalkincarbonsäuren, z. B.
Propiolsäure, in Frage. Die Acylreste der niederen aliphatischen Carbonsäuren können auch substituiert sein, z. B. durch Cycloalkyl, Halogen, Niederalkoxy, Amino, wie tert. Amino, speziell Di-niederalkylamino oder Alkylenimino. Hierfür können beispielsweise Acylreste folgender Säuren genannt werden: ss-Cyclopentyl-propionsäure, Mono-, Di- oder Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Monobromessigsäure, Methoxyessigsäure, Dimethylamino-essigsäure, ss-Di äthylamino-propionsäure oder ss-Piperidino-propionsäure. Andere Acylreste sind z.
B. solche aromatischer Carbonsäuren, speziell von mono- oder bicyclischen Carbonsäuren, wie
Benzoesäure, 4-Methyl-benzoesäure,
4-Methoxy-benzoesäure,
3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure,
4-O-Athoxy-carbonyl-syringas äure, 3 ,4-Dichlor-benzoesäure, 3-Nitro-benzoesäure,
3-Dimethylamino-benzoesäure oder 1 - oder 2-Naphthoesäure.
Auch Acylreste von Aryl-niederalkancarbonsäuren kommen in Frage, z. B. Phenyl-essigsäure, Diphenylessigsäure, it3-Phenyl-propionsäure oder p-Methoxyphenylessigsäure, oder Aryl-niederalkencarbonsäuren, z. B. Zimtsäure, 4-Chlor-zimtsäure, 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure, oder Acylreste von heterocyclischen Carbonsäuren, z.B. Nicotinsäure, Isonicotinsäure, 2-Furancarbonsäure, 2-Thiophencarbonsäure, oder von Heterocyclyl - niederalkancarbonsäuren, wie Pyridyl-(2)-essigsäure oder Thienyl-(2)-essigsäure.
In den neuen (N-R-Aza-alkylenimino-alkyl)guanidinen wird die Aza-alkyleniminogruppe von der Guanidinogruppe durch 2-7 Kohlenstoffatome des Alkylenrestes getrennt. Vorzugsweise enthält dieser Alkylenrest 2-3 Kohlenstoffatome, der die oben genannten Gruppen durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt. Solche Reste sind beispielsweise 1,2 Äthylen, 1, 2-Propylen, 2,3-Propylen, 1,3-Propylen, aber auch 2,3-Butylen, 1,3-Butylen, 1, 4-Butylen, 1, 4-Pentylen oder 1,5-Pentylen.
Als Salze der neuen Verbindungen kommen vornehmlich therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze, z.B. solche von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder von organischen Säuren, z. B.
Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Sipfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Citracon-, Hydroxymalein- oder Dihydroxymaleinsäure, oder Benzoe-, Phenylessig-, 4-Amino-benzoe-, 4-Hydroxy-benzoe-, Anthranil-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, 2-Phenoxy-benzoe- oder 2-Acetoxy-benzoesäure, oder Methansulfon-, Athansulfon-, 2-Hydroxy äthansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure in Frage.
Hiervon können Mono- oder Polysalze gebildet werden.
Die neuen Guanidinverbindungen und ihre Salze sind durch antihypertensive Eigenschaften charakterisiert und können deshalb als Mittel gegen hohen Blutdruck, speziell gegen neurogene, renale oder essentielle Hypertonie, verwendet werden. Zusätzlich verursachen sie eine Steigerung der peripheren Blutzirkulation und können deshalb auch zur Behandlung peripherer Gefässerkrankungen, z.B. der Reynaudschen Krankheit, verwendet werden. Die von den neuen Verbindungen hervorgerufenen pharmakologischen Wirkungen dauern relativ lange an, auch zeichnen sich die neuen Verbindungen durch eine bemerkenswert niedrige Toxizität aus.
Weiter können die neuen Guanidine auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Eine bevorzugte Gruppe der (N-R-Aza-alkylenimino-alkyl)-guanidine bilden solche der Formel I
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worin R für Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, Cycloalkyl-niederalkyl mit 5 oder 6 Ring- und 1-4 Kettenkohlenstoffatomen oder mono- oder bicyclisches Aryl steht, das auch substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylendioxy und/oder Dialkylamino, worin die Alkylreste 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, und/oder durch Halogen mit einem Atomgewicht unter SO und/oder Halogen-niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, jedes der Symbole n1 und n2 die Zahlen 3 oder 4, vorzugsweise jedoch 2, bedeu tet, wobei die Summe n1 n+n2 eine der Zahlen 4, 5 oder 6 ergibt, und A für einen Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen steht,
der die Guanidinogruppe vom Aza-alkyleniminorest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, und therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Darunter sind besonders Verbindungen der Formel II
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hervorzuheben, worin R einen Alkylrest mit 1-7, speziell 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl, oder n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, bedeutet, oder für Phenyl steht, das auch substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylendioxy und/ oder Dialkylamino, worin die Alkylreste 1-4 Kohlen stoffatome enthalten, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl oder Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, i-Propo.y, n-Butoxy oder Methylendioxy oder Dimethylamino oder Diäthylamino, und/oder durch Fluor, Chlor oder Brom und/oder durch Halogenniederalkyl mit 14 Kohlenstoffatomen, wie Trifluormethyl, m1 und m2 für die Zahlen 2 oder vorzugsweise 1 stehen, und A 1,2-Äthylen, 1,
2-, 2,3- oder 1,3 -Propylen bedeutet, und deren therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze. Als Arylradikale R können beispielsweise genannt werden:
4-Methyl-phenyl, 4-Methoxy-phenyl,
2,5- oder 3,4-Dimethoxy-phenyl, 3,4, 5-Trimethoxy-phenyl, 4-Äthoxy-phenyl,
3,4-Methylendioxy-phenyl,
3- oder 4-Dimethylamino-phenyl,
4-Chlor- oder Brom-phenyl, 3,4-Dichlor-phenyl, 3-Fluor-phenyl oder 3-Trifluormethyl-phenyl.
Speziell seien die Verbindungen der Formel II genannt, worin R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, und die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben, ganz besonders das 2-(4-Methyl-piperazino)-äthyl-guanidin und deren therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze.
Beispiele für die letztgenannten, besonders wirksamen Verbindungen der Formel II sind aus folgender Tabelle ersichtlich:
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<tb> R <SEP> ml <SEP> m2 <SEP> A
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> -c%H6
<tb> CHg <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -CH-CH2
<tb> <SEP> CH3
<tb> C2H5- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -QH4
<tb> i-C3H7- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> Cm, <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> C2H5- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> CH3 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> C2H5- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> C6H5- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> C6H5- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C,H,
<tb> C"H5-1 <SEP> 1-CH-CH2
<tb> <SEP> CH3
<tb>
Weitere Endstoffe des erfindungsgemässen Ver- fahrens sind z.
B. solche der Formel II mit:
R ml m2 A 4-CH3-C6H4- 1 1 -C2H4 4-CH3O-C6H4- 1 1 -C2H4- 3,4-(CH3O)2-C6H3- 1 1 -C2H4 3,4,5-(CH0O)3-C6H2- 1 1 -C2H4- 3,4-CH2O2-C6H3- 1-C2H4- 4-(CH3)2N-C6H4- 1 1 -C2H4 4-Br-C6H4-1 1 -C2H4-
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<tb> <SEP> R <SEP> mi <SEP> m <SEP> A
<tb> 3,4-Cl2-C0H3- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3-CF5-C0H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C3H6
<tb> C6H5- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> C6H5- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C8H6
<tb> C0H5- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> CH3- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> C2H5- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C0H6
<tb> i-C,H,- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH3- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2.H4
<tb> CH3 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> n-C3H,
-1 <SEP> 1-C2H4
<tb> n-C4H9- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> i-C4H0- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C <SEP> 2H4
<tb> sek. <SEP> C4H9-1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> tert.C4H9- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C <SEP> H <SEP> <SEP> 24
<tb> n-CsHlr <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> n-C6H13- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> n-C7H15- <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> CH0O-C2H4- <SEP> 1 <SEP> 1-C2H4
<tb> CH0O-(C2H4O)0-C2H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> (C0H5)2-CHO-Q <SEP> H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -·H4
<tb> (CH3) <SEP> 2N-C2H4-1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> QH4
<tb> CH3-N)N <SEP> C2H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1-C2H4
<tb> 4-CH3-C6H4-1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3,4Cl2C6Hg <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> (C0H5)2CH- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3,4,5-(CH3O)8-C0H2-CO- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> Naphthyl-(1)
-CH2- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH3 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 4-CIl3O-C6H4- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> 4-CH3-C6H4- <SEP> 2 <SEP> 2-C2H
<tb> C6Ha <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C0H6
<tb> 3,(CH3O)2-C0H0- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
Die neuen Guanidine und ihre Salze können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z.B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem entsprechenden N-(N'-R Aza-alkylenimino-alkyl)-N-cyanharnstoff oder -thioharnstoff, worin R die eingangs erwähnte Bedeutung hat, die N-Cyanharnstoff- bzw. -thioharnstoffgruppe durch Erhitzen in saurem wässrigem Medium in die Guanidinogruppe überführt. Wenn erwünscht, kön nen erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt werden.
Die erfindungsgemässe Umwandlung der N-Cyanharnstoff- bzw. -thioharnstoffgruppe in die Guanidinogruppe wird beispielsweise mit verdünnten wässrigen Mineralsäuren, wie wässriger Schwefelsäure, durchgeführt, wobei gleichzeitig auch entsprechende Biuretverbindungen als Nebenprodukt entstehen können.
Die genannten Ausgangsstoffe werden beispielsweise dadurch erhalten, dass man (N-R-Aza-alkylenimino)-alkyl-cyanamide mit einem Ammonium- oder Metallcyanat oder -thiocyanat, vorzugsweise einem Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcyanat oder -thiocyanat, in neutralem Medium, z.B. in Gegenwart von Wasser, umsetzt.
Besonders wertvolle Ausgangsprodukte sind solche, in welchen die Gruppe der Formel
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an die Cyanharnstoff- oder Cyanthioharnstoffgruppe gebunden ist, worin alle Symbole die oben angegebene Bedeutung haben.
Alle bisher erwähnten Ausgangsstoffe, die die N-R-Aza-alkyleniminogruppe enthalten, sind neu.
Die zu ihrer Herstellung herangezogenen (N-R Azaalkylenimino)-alkylamine erhält man beispielsweise durch Reaktion eines N-R-Aza-alkylenimins mit einem reaktionsfähig veresterten Cyan-niederalkanol, z. B. einem Cyan-niederalkylhalogenid, worin Halogen z. B. für Chlor oder Brom steht, oder mit einem Niederalkenyl-cyanid, worin die Doppelbindung durch die Cyangruppe aktiviert ist. In den erhaltenen (N-R-Azaalkylenimino -niederalkyl)- cyaniden kann sodann die Cyangruppe durch Reduktion in die Methylenaminogruppe übergeführt werden, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, wie Behandlung mit Wasserstoff, in Gegenwart eines ein Metall der 8. Gruppe des periodischen Systems enthaltenden Katalysators, z. B.
Palladiummohr oder Raney-Nickel, oder vorzugsweise durch Behandlung mit einem Dileichtmetallhydrid, wie Lithium-, Natrium- oder Magnesium-aluminiumhydrid, oder mit Aluminiumhydrid oder Aluminiumborhydrid, falls notwendig, in Gegenwart eines Aktivators, wie Aluminiumchlorid.
Weiters kann man die N-R-Aza-alkyleniminoalkylamine auch dadurch erhalten, dass man beispielsweise Verbindungen der Formel
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worin R, n1 und n2 die vorerwähnte Bedeutung haben und jedes der Symbole Xt und X für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe steht, oder ein Salz davon, mit einem Niederalkylenamin umsetzt und, falls erwünscht, die erhaltene freie Verbindung in ein Salz überführt. Die genannten reaktionsfähig veresterten Hydroxylgruppen sind z. B. Halogenatome, wie Chlor oder Brom, oder Arylsulfonyloxygruppen, wie p-Toluolsulfonyloxy. Die Reaktion kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels und, falls erwünscht, eines säurebindenden Mittels.
Die neuen Guanidinverbindungen können entweder als freie Verbindungen oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Ein Salz kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einem stark alkalischen Mittel, wie wässrigem Alkalimetallhydroxyd, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder mit starken Anion-Austauscherharzen, wie quaternären Ammonium-Austauscherharzen, in die freie Verbindung übergeführt werden. Von den freien Basen können mit geeigneten, beispielsweise den eingangs erwähnten, anorganischen oder organischen Säuren therapeutisch anwendbare Additionssalze hergestellt werden. Die Umsetzung mit Säuren erfolgt vorzugsweise in geeigneten Verdünnungsmitteln, z. B.
Niederalkanolen, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol oder i-Propanol, Äthern, wie Diäthyläther oder Dioxan, Estern, wie Essigsäureäthylester, oder Mischungen dieser. Hierbei können basische, neutrale, saure oder gemischte Salze erhalten werden.
Für das genannte Verfahren lassen sich auch solche Derivate der Ausgangsstoffe verwenden, die sich unter den Reaktionsbedingungen zu den genannten Ausgangsstoffen umwandeln. Vornehmlich werden solche Ausgangsmaterialien verwendet, die die eingangs erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Mischung von 1-[2-(4-Methyl-piperazino) äthyl]-t-cyan-harnstoff und 6n wässriger Schwefelsäure erhitzt man 3 Stunden auf 50-800; nach dem Abkühlen kristallisiert das 2-(4-Methyl-piperazino) äthyl-guanidin-sulfat aus und kann durch Kristallisation aus wässrigem Athanol gereinigt werden; F. 193 bis 1980 (Zers.).
Den eingesetzten Cyanharnstoff erhält man z. B. wie folgt:
Zu einer Lösung von 133 g l-Methyl-piperazin in 100 cm3 Äthanol lässt man unter Rühren 50,4 g Chloracetonitril zutropfen, hält die Mischung 2 Stunden bei stetem Rühren im Sieden und lässt über Nacht stehen. Hierauf engt man unter vermindertem Druck ein, fügt zum Rückstand unter Kühlung 270 cm3 30ige wässrige Natronlauge und extrahiert mit Diäthyläther. Der Extrakt wird über festem Natriumhydroxyd getrocknet, das Lösungsmittel abge dampft und der Rückstand im Vakuum fraktioniert.
Man erhält das (4-Methyl-piperazino)-acetonitril vom Kp.,, 120-125 . und F. 53-56 .
Zu einer Suspension von 19 g Lithium-Aluminiumhydrid in 1000 cm3 wasserfreiem Äther fügt man unter Rühren und Aussenkühlung eine Mischung von 50 g (4-Methyl-piperazino)-acetonitril und 400 cm3 wasserfreiem Äther zu, hält das Reaktionsgemisch 6 Stunden am Rückfluss im Sieden und lässt über Nacht stehen. Hierauf fügt man nacheinander 17 cmS Wasser, 20 cm5 20 % ige wässrige Natronlauge und 53 cm: Wasser zu, filtriert, engt das Filtrat ein und destilliert den Rückstand im Vakuum. Man erhält das 2-(4-Methyl-piperazino)-äthylamin vom Kp.16 90 bis 920.
Lässt man 15 g Bromcyan auf 20 g 2-(4-Methylpiperazino)-äthylamin in Äther einwirken, so erhält man das 2-(4-Methyl-piperazino)-äthylcyanamidhydrobromid. Durch Umsetzung mit der äquivalenten Menge wässriger Natronlauge gelangt man zur freien Base.
16, 8 g des erhaltenen 2-(4-Methyl-piperazino) äthyl-cyanamids und 16,2 g Kaliumcyanat löst man in Wasser und lässt das Reaktionsgemisch 24 Stunden stehen. Das überschüssige Cyanat zerstört man durch Zusatz von Salpetersäure, worauf man mit Silbernitrat das Silbersalz des erhaltenen 1-[2-(4 Methyl-piperazino)-äthyl-1-cyan-harnstoffes ausfällt.
Dieses suspendiert man in warmem Wasser, fügt Salzsäure zu und filtriert vom ausgefallenen Silberchlorid ab.
In analoger Weise kann man andere 2-(4-R Piperazino)-äthyl-guanidine und deren Salze, vornehmlich therapeutisch anwendbare Mineralsäureadditionssalze, wie Sulfate, herstellen, z. B.:
2- (4-n-Propyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-i-Propyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-n-Butyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-i-Butyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-sek. Butyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-tert.
Butyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-n-Pentyl-piperazino)-äthyl-guanidin, 2-(4-n-Hexyl-piperazino)-äthyl-guanidin oder 2-(4-n-Heptyl-piperazino)-äthyl-guanidin aber auch
2-(4-ss-Methoxyäthyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-{4-[2-(#-Methoxy-nona-äthylenoxy)-äthyl] piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-ss-Diphenylmethoxyäthyl-piperazino) äthyl-guanidin, 2-(4-ss-Dimethylaminoäthyl-piperazino) äthyl -guanidin,
2- [2-(4-Methyl-piperazino)-äthyl]- piperazino}-äthyl-guanidin,
2-(4-p-Tolyl-piperazino)-äthyl-guanidin, 2-[4-(3 ,4-Dichlorphenyl)-piperazino]-äthyl- guanidin,
2-(4-Diphenylmethyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-[4-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-piperazino] äthyl-guanidin, 2-(4-sz-Naphthylmethyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-[4-Pyridyl-(2)
-piperazino]-äthyl-guanidin, dessen Sulfat bei 2720 (Zersetzung) schmilzt; 4-[4-Pyridyl-(2)-piperazino]-butyl-guanidin, dessen Sulfat bei 280-283 unter Zersetzung schmilzt;
2-(4-ss-Phenyläthyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
Sulfat F. 266-271 (aus wässrigem Athanol);
2-(4-ss-Diäthylamino-äthyl-piperazino)-äthyl guanidin, Sulfat F. 208-212 (aus Athanol-
Diäthyläther) ;
2-(4-p-Chlorphenyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
Sulfat F. 250-265 (Zersetzung) (aus wässrigem Äthanol);
2-(4-Methyl-2, 6-cis-dimethyl-piperazino) -äthyl guanidin, Sulfat F. 225-231 (Zersetzung) (aus Äthanol-Diäthyläther);
2-(4-Methyl-4-aza-hexylenimino)-äthyl-guanidin,
Sulfat F. 137-1400 (aus wässrigem Äthanol);
2-(4-Benzyl-4-aza-hexylenimino)-äthyl-guanidin,
Sulfat F. 205-2070 (aus ithanol-Diäthyl- äther); 2-(5 -Methyl-5-aza-heptylenimino)-äthyl-guanidin,
Sulfat F. 198-215 (aus Methanol-Diäthyl äther); 2-(5-Benzyl-5-aza-heptylenimino)-äthyl-guanidin,
Sulfat F. 188-1910 (aus Äthanol); 2-(4-Äthyl-piperazino) -äthyl-guanidin-sulfat,
F. 201-2030.;
2-(4-Benzyl-piperazino)-äthyl-guanidin-sulfat, <RTI
Process for the preparation of new diaza compounds
The invention relates to a process for the preparation of new (NR-aza-alkylenimino-alkyl) guanidines which have a guanidino group which is not further substituted in which the azaalkylenimino radical contains 3-8 carbon atoms as ring members and can be further substituted, R for unsubstituted or substituted , saturated or unsaturated aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbon radicals or heterocyclic radicals or acyl radicals and the alkyl radical separates the guanidino from the imino group by 2-7 carbon atoms.
The N-R-aza-alkylenimino group forms a 5-1 O-membered ring, but primarily a 6-8-membered ring with 4-6 ring carbon atoms, in which the carbon members are preferably unsubstituted; but they can also, for example, be substituted by hydrocarbon radicals, especially lower alkyl, such as methyl or ethyl groups. The N-R-aza alkylenimino group comes primarily with the formula
EMI1.1
to, in which n1 and n2 denote one of the numbers 2, 3 or 4, the numbers 4, 5 or 6 being formed as the sum, i.e. nl, + n2, and R having the meaning given above. A preferred group of such radicals has the formula
EMI1.2
where m1 and m2 stand for the numbers 1 or 2, preferably both stand for 1, and R again has the meaning given.
For the aza-alkylenimino group, the following can be mentioned in particular:
4-R-piperazino, 4-R-4-aza-hexylenimino,
4-R-4-aza-heptylenimino,
5-R-5-aza-heptylenimino or
4-R-2-methyl-piperazino,
4-R-2,6-dimethyl-piperazino, 4-R-2,2, 6,6-tetramethyl-piperazino or 4-R-2, 2, 7, 7-tetramethyl-4-aza-hexylen-imino, where R has the meaning given at the beginning.
If R stands for a saturated or unsaturated, aliphatic, alicyclic or alicyclic-aliphatic hydrocarbon radical, this is primarily to be understood as meaning one with a maximum of 10 carbon atoms, for example alkyl groups, especially those with 1-7 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec. Butyl, tert.
Butyl, n-pentyl, i-pentyl, neopentyl, n-hexyl, i-hexyl or n-heptyl, but also n-octyl, 2,2,3,3 tetramethyl-butyl, 5,5-dimethylhexyl, n-nonyl or n-decyl, or lower alkenyl such as phenyl, propenyl (2), 2-methylpropenyl (2), butenyl (2), or lower alkynyl such as 22ethynyl, propynyl (1), or cycloalkyl radicals with 3- 7, especially 5-6, ring carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, or cycloalkenyl radicals with 5-7 ring carbon atoms, such as cyclopentenyl- (2) or cyclohexenyl- (3). Alicyclic-aliphatic radicals R are especially cycloalkyl-lower alkyl radicals which contain 3-7, primarily 5-6 ring carbon atoms and 1-4 chain carbon atoms, e.g. B.
Cyclopentylmethyl, 1-cyclopentyl-ethyl, 3-cyclopentyl-propyl, cyclohexyl-methyl or 2-cyclohexyl-ethyl, or analogous cycloalkenyl-lower alkyl groups, such as cyclopentenyl- (2) -methyl, cyclohexenyl- (3) -methyl or 2-cyclohexenyl - (3) ethyl. Here, the alicyclic radicals mentioned, for. B. the cycloalkyl and cycloalkenyl groups, may be substituted by other aliphatic hydrocarbon radicals, usually lower alkyl groups such as methyl or ethyl.
The aliphatic hydrocarbon radicals, especially the above-mentioned alkyl groups with 1-7 carbon atoms, can also contain one or more identical or different other substituents. Such are, for example, oxygen-containing groups, such as free or etherified hydroxyl, e.g. B. lower alkoxy, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy or i-butoxy, or polyalkyleneoxy, such as polyethyleneoxy or polypropyleneoxy, the polyalkylene oxyrest containing 2-20 lower alkyleneoxy groups and the terminal hydroxyl group can also be etherified , e.g. B. lower alkoxy, such as methoxy or ethoxy. An etherified hydroxyl group can also mean aryloxy, such as phenoxy, or aralkoxy, such as benzyloxy, diphenyl-methoxy or (p-chlorophenyl) -phenyl-methoxy.
A hydroxyl group can also be esterified and z. B. Lower alkoxy-carbonyloxy, such as methoxy- or ethoxy-carbonyloxy, carbamyloxy, N-lower alkylcarbamyloxy, such as N-methyl-carbamyloxy, N, N-di lower alkyl-carbamyloxy, such as N, N-dimethyl-carbamyloxy, N-aryl carbamyloxy, such as N-phenyl-carbamyloxy, or lower alkanoyloxy, such as acetoxy or propionyloxy; but also acyl groups, such as lower alkanoyl, e.g. B. acetyl, can represent the hydroxyl group.
Other substituents of the aliphatic hydrocarbon radicals, especially the alkyl groups with 1 to 7 carbon atoms, are nitrogen-containing groups, such as free, mono- or disubstituted amino groups, e.g. B.
Lower alkylamino such as methyl or ethylamino, arylamino such as phenylamino, araliphatic amino, especially aralkylamino such as phenyl-lower alkylamino, e.g. B. benzyl-amino or s-phenylethylamino, or preferably disubstituted amino, e.g. B. Di-lower alkylamino, in which lower alkyl contains 1-4 carbon atoms, for example dimethyl amino, methyl-ethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, di-i-propylamino, or N-lower alkyl-cycloalkylamino, such as N-methyl-cyclopentylamino or N-ethyl-cyclohexyl-amino, or N-lower alkyl-arylamino, especially N-lower alkyl-aralkylamino, such as N-methyl-benzylamino or N-methyl-ss-phenylethyl-amino, or alkylenimino, oxa-, thia- or aza-alkylenimino, which contain 4 to 6 ring carbon atoms, such as pyrrolidino,
2-methyl-pyrrolidino, piperidino, 2-, 3- or 4-methyl-piperidino, 3-hydroxy-piperidino, 3-acetoxypiperidino, 3-hydroxymethyl-piperidino, hexamethyleneimino, morpholino, piperazino, 4-methylpiperazino, 4-hydroxyethyl-piperazino , 4-acetoxy-ethyl-piperazino or 4- (iS-polyethylene-dioxy-ethyl) - piperazino.
Further mercapto or etherified mercapto, such as lower alkyl, z. B. called methyl or ethyl mercapto, or halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, with several halogen atoms also being able to substitute one or more carbon atoms of the hydrocarbon radical.
If the radical R is represented by an aryl radical, this is primarily to be understood as a mono- or bicyclic aryl radical, such as phenyl or 1- or 2-naphthyl. Such radicals can be unsubstituted or contain one or more identical or different substituents. Such substituents are, for example, lower alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl or tert. Butyl the hydroxyl group, etherified hydroxy, such as lower alkoxy, z. B. methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy or n-butoxy, lower alkylenedioxy, such as methylenedioxy, esterified hydroxy, such as lower alkoxy-carbonyloxy, e.g. B. methoxy or ethoxy carbonyloxy, lower alkanoyloxy, such as acetoxy or propionyloxy, mercapto, etherified mercapto, especially lower alkyl mercapto, z.
B. methyl or Äffiylmercapto, carboxy. esterified carboxy, such as carboxylic lower alkoxy, e.g. B. carbomethoxy or carbo ethoxy, nitro, free amino, mono-substituted amino, z. B. Lower alkylamino such as methyl or ethylamino, but especially disubstituted amino. z. B. di-lower-alkyl-amino, such as dimethylamino or diethylamino, halogen, such as fluorine, chlorine or bromine or halo-lower alkyl. like trifluoromethyl.
Heterocyclic radicals R are primarily monocyclic or bicyclic radicals which contain one or more oxygen, nitrogen and / or sulfur atoms as ring members and preferably belong to the penta or hexacyclic series. Examples of such radicals are: pyridyl, such as 2-, 3- or 4-pyridyl, quinolyl, such as 2- or 4-quinolyl, pyridazyl, e.g. 3-pyridazyl, pyrimidyl, such as 2- or 4-pyrimidyl, pyrazyl, e.g. 2-pyrazyl, pyrryl such as 2-pyrryl, thienyl e.g. 2-thienyl, or furyl, such as 2-furyl. The helerocyclic radicals can be unsubstituted or substituted by the same groups specified for the aryl radicals.
Araliphatic or heterocyclic-aliphatic radicals R contain as the aliphatic part specifically an alkylene radical with 1-4 carbon atoms and as aryl or. heterocyclic groups are those of the type indicated above. Examples are:
Benzyl, diphenylmethyl, l-phenylethyl,
2-phenyl-ethyl, 3-phenyl-propyl, naphthyl- (1) -methyl, naphthyl- (2) -methyl,
2-phenyl-ethenyl, 3-phenyl-propenyl- (2) or l-naphthyl- (2) -ethenyl or pyridyl- (2) -methyl,
Pyridyl (3) methyl, pyridyl (4) methyl,
2-pyridyl (4) ethyl, pyridazyl (4) methyl,
Pyrimidyl (2) methyl, pyrimidyl (4) methyl,
Pyrazyl- (2) -methyl, thiophenyl- (2) -methyl or furfuryl, it being possible for the aromatic or heterocyclic radicals to be substituted as indicated above.
As acyl radicals R there are mainly those of lower aliphatic carboxylic acids, e.g. of lower alkoxy carbonic acids, such as methoxy or ethoxy carbonic acid, carbamic acid. N-lower alkyl or N, N-di-lower alkyl-carbamic acids, e.g. N-methyl or N, N-dimethyl-carbamic acid, N-arylcarbamic acids, such as mono- or bicyclic N-arylcarbamic acids, e.g. Phenylcarbamic acid or 2-naphthylcarbamic acid, or of lower alkanoic acids, such as acetic, propionic, butyric or pivalic acid, lower alkene carboxylic acids such as butene (3) carboxylic acid, or lower alkane carboxylic acids, e.g. B.
Propiolic acid, in question. The acyl radicals of the lower aliphatic carboxylic acids can also be substituted, e.g. B. by cycloalkyl, halogen, lower alkoxy, amino, such as tert. Amino, especially di-lower alkylamino or alkylenimino. For example, acyl residues of the following acids can be mentioned for this: ß-cyclopentylpropionic acid, mono-, di- or trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, monobromoacetic acid, methoxyacetic acid, dimethylaminoacetic acid, ß-diethylaminopropionic acid or ß-piperidino-propionic acid. Other acyl radicals are e.g.
B. those aromatic carboxylic acids, especially mono- or bicyclic carboxylic acids, such as
Benzoic acid, 4-methylbenzoic acid,
4-methoxy-benzoic acid,
3,4,5-trimethoxy-benzoic acid,
4-O-ethoxy-carbonyl-syringic acid, 3, 4-dichloro-benzoic acid, 3-nitro-benzoic acid,
3-dimethylaminobenzoic acid or 1- or 2-naphthoic acid.
Acyl radicals of aryl-lower alkanecarboxylic acids are also possible, e.g. B. phenylacetic acid, diphenylacetic acid, it3-phenyl-propionic acid or p-methoxyphenylacetic acid, or aryl-lower alkene carboxylic acids, e.g. Cinnamic acid, 4-chloro-cinnamic acid, 3,4,5-trimethoxycinnamic acid, or acyl radicals of heterocyclic carboxylic acids, e.g. Nicotinic acid, isonicotinic acid, 2-furancarboxylic acid, 2-thiophenecarboxylic acid, or of heterocyclyl - lower alkanecarboxylic acids, such as pyridyl (2) acetic acid or thienyl (2) acetic acid.
In the new (N-R-aza-alkylenimino-alkyl) guanidines, the aza-alkylenimino group is separated from the guanidino group by 2-7 carbon atoms of the alkylene radical. This alkylene radical preferably contains 2-3 carbon atoms, which separates the groups mentioned above by at least 2 carbon atoms. Such radicals are, for example, 1,2 ethylene, 1,2-propylene, 2,3-propylene, 1,3-propylene, but also 2,3-butylene, 1,3-butylene, 1,4-butylene, 1,4 -Pentylene or 1,5-pentylene.
The salts of the new compounds are mainly therapeutically applicable acid addition salts, e.g. those of inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric or phosphoric acids, or of organic acids, e.g. B.
Vinegar, propionic, glycolic, milk, pyruvic, oxalic, malonic, succinic, maleic, fumaric, sipfel, tartaric, lemon, ascorbic, citraconic, hydroxymaleic or dihydroxymaleic acid, or benzoic, phenylacetic, 4-amino-benzoic, 4-hydroxy-benzoic, anthranil, cinnamon, almond, salicylic, 4-aminosalicylic, 2-phenoxy-benzoic or 2-acetoxy-benzoic acid , or methanesulfonic, ethanesulfonic, 2-hydroxy ethanesulfonic or p-toluenesulfonic acid in question.
Mono- or poly-salts can be formed from this.
The new guanidine compounds and their salts are characterized by antihypertensive properties and can therefore be used as an agent against high blood pressure, especially against neurogenic, renal or essential hypertension. In addition, they cause an increase in the peripheral blood circulation and can therefore also be used to treat peripheral vascular diseases, e.g. Reynaud's disease. The pharmacological effects brought about by the new compounds last for a relatively long time, and the new compounds are also distinguished by a remarkably low toxicity.
The new guanidines can also serve as intermediates for the production of other valuable compounds.
Those of the formula I form a preferred group of the (N-R-aza-alkylenimino-alkyl) guanidines
EMI3.1
wherein R is alkyl with 1-7 carbon atoms, cycloalkyl with 5 or 6 ring carbon atoms, cycloalkyl-lower alkyl with 5 or 6 ring and 1-4 chain carbon atoms or mono- or bicyclic aryl, which can also be substituted by alkyl, alkoxy, alkylenedioxy and / or dialkylamino, in which the alkyl radicals contain 1-4 carbon atoms, and / or by halogen with an atomic weight below SO and / or halo-lower alkyl with 1 to 4 carbon atoms, each of the symbols n1 and n2 the numbers 3 or 4, but preferably 2, means, where the sum n1 n + n2 results in one of the numbers 4, 5 or 6, and A stands for an alkylene radical with 2-3 carbon atoms,
which separates the guanidino group from the aza-alkylenimino radical by at least 2 carbon atoms, and therapeutically applicable acid addition salts of these compounds.
These include in particular compounds of the formula II
EMI3.2
to be emphasized, where R is an alkyl radical with 1-7, especially 1 to 4, carbon atoms, for example methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec. Butyl, tert. Butyl, or n-pentyl, i-pentyl, neopentyl, n-hexyl or n-heptyl, or is phenyl, which can also be substituted by alkyl, alkoxy, alkylenedioxy and / or dialkylamino, in which the alkyl radicals 1-4 Contain carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl or methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-Propo.y, n-butoxy or methylenedioxy or dimethylamino or diethylamino, and / or by fluorine , Chlorine or bromine and / or by halo-lower alkyl with 14 carbon atoms, such as trifluoromethyl, m1 and m2 stand for the numbers 2 or preferably 1, and A 1,2-ethylene, 1,
2-, 2,3- or 1,3-propylene denotes, and their therapeutically useful acid addition salts. Examples of aryl radicals R include:
4-methyl-phenyl, 4-methoxyphenyl,
2,5- or 3,4-dimethoxyphenyl, 3,4, 5-trimethoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl,
3,4-methylenedioxy-phenyl,
3- or 4-dimethylaminophenyl,
4-chloro- or bromophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3-fluorophenyl or 3-trifluoromethyl-phenyl.
Special mention may be made of the compounds of the formula II in which R denotes alkyl with 1-4 carbon atoms or phenyl, and the other symbols have the meanings given, very particularly 2- (4-methylpiperazino) ethyl guanidine and their therapeutically applicable ones Acid addition salts.
Examples of the last-mentioned, particularly effective compounds of the formula II are shown in the following table:
EMI4.1
<tb> R <SEP> ml <SEP> m2 <SEP> A
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> -c% H6
<tb> CHg <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -CH-CH2
<tb> <SEP> CH3
<tb> C2H5- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -QH4
<tb> i-C3H7- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> Cm, <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> C2H5- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> CH3 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> C2H5- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> C6H5- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> C6H5- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C, H,
<tb> C "H5-1 <SEP> 1-CH-CH2
<tb> <SEP> CH3
<tb>
Further end products of the process according to the invention are z.
B. those of formula II with:
R ml m2 A 4-CH3-C6H4- 1 1 -C2H4 4-CH3O-C6H4- 1 1 -C2H4- 3,4- (CH3O) 2-C6H3- 1 1 -C2H4 3,4,5- (CH0O) 3 -C6H2- 1 1 -C2H4- 3,4-CH2O2-C6H3- 1-C2H4- 4- (CH3) 2N-C6H4- 1 1 -C2H4 4-Br-C6H4-1 1 -C2H4-
EMI4.2
<tb> <SEP> R <SEP> mi <SEP> m <SEP> A
<tb> 3,4-Cl2-C0H3- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3-CF5-C0H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C3H6
<tb> C6H5- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> C6H5- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C8H6
<tb> C0H5- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> CH3- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> C2H5- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C0H6
<tb> i-C, H, - <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH3- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2.H4
<tb> CH3 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> n-C3H,
-1 <SEP> 1-C2H4
<tb> n-C4H9- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> i-C4H0- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C <SEP> 2H4
<tb> sec. <SEP> C4H9-1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> tert.C4H9- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C <SEP> H <SEP> <SEP> 24
<tb> n-CsHlr <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> n-C6H13- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> n-C7H15- <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> CH0O-C2H4- <SEP> 1 <SEP> 1-C2H4
<tb> CH0O- (C2H4O) 0-C2H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> (C0H5) 2-CHO-Q <SEP> H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - · H4
<tb> (CH3) <SEP> 2N-C2H4-1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> QH4
<tb> CH3-N) N <SEP> C2H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1-C2H4
<tb> 4-CH3-C6H4-1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3,4Cl2C6Hg <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> (C0H5) 2CH- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3,4,5- (CH3O) 8-C0H2-CO- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> naphthyl- (1)
-CH2- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH3 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 4-CIl3O-C6H4- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> 4-CH3-C6H4- <SEP> 2 <SEP> 2-C2H
<tb> C6Ha <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C0H6
<tb> 3, (CH3O) 2-C0H0- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
The new guanidines and their salts can be used as medicinal agents in the form of pharmaceutical preparations which contain these compounds together with pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid excipients, which are suitable for enteral, e.g. oral or parenteral administration are suitable.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that in a corresponding N- (N'-R aza-alkylenimino-alkyl) -N-cyanourea or -thiourea, in which R has the meaning mentioned at the beginning, the N-cyanourea - or thiourea group converted into the guanidino group by heating in an acidic aqueous medium. If desired, obtained salts can be converted into the free compounds or obtained free compounds can be converted into their salts.
The conversion according to the invention of the N-cyanurea or thiourea group into the guanidino group is carried out, for example, with dilute aqueous mineral acids, such as aqueous sulfuric acid, and corresponding biuret compounds can also be formed as by-products at the same time.
The starting materials mentioned are obtained, for example, by reacting (N-R-aza-alkylenimino) -alkyl-cyanamides with an ammonium or metal cyanate or thiocyanate, preferably an alkali metal, such as sodium or potassium cyanate or thiocyanate, in a neutral medium, e.g. in the presence of water.
Particularly valuable starting products are those in which the group of the formula
EMI5.1
is bonded to the cyanurea or cyanthiourea group, in which all symbols have the meanings given above.
All previously mentioned starting materials that contain the N-R-aza-alkylenimino group are new.
The (N-R azaalkylenimino) -alkylamines used for their preparation are obtained, for example, by reacting an N-R-aza-alkylenimine with a reactive esterified cyano-lower alkanol, e.g. B. a cyano-lower alkyl halide, wherein halogen z. B. for chlorine or bromine, or with a lower alkenyl cyanide, in which the double bond is activated by the cyano group. In the (NR-azaalkylenimino-lower alkyl) cyanides obtained, the cyano group can then be converted into the methyleneamino group by reduction, for example by catalytic hydrogenation, such as treatment with hydrogen, in the presence of a catalyst containing a metal of group 8 of the periodic table, e.g. . B.
Palladium black or Raney nickel, or preferably by treatment with a light metal hydride such as lithium, sodium or magnesium aluminum hydride, or with aluminum hydride or aluminum borohydride, if necessary, in the presence of an activator such as aluminum chloride.
Furthermore, the N-R-aza-alkyleniminoalkylamines can also be obtained by, for example, compounds of the formula
EMI5.2
wherein R, n1 and n2 have the aforementioned meaning and each of the symbols Xt and X stands for a reactive esterified hydroxyl group, or a salt thereof, is reacted with a lower alkyleneamine and, if desired, the free compound obtained is converted into a salt. The reactive esterified hydroxyl groups mentioned are z. B. halogen atoms, such as chlorine or bromine, or arylsulfonyloxy groups, such as p-toluenesulfonyloxy. The reaction can be carried out in a manner known per se, for example in the presence of an inert diluent and, if desired, an acid-binding agent.
The new guanidine compounds can be obtained either as free compounds or in the form of their salts. A salt can be prepared in a manner known per se, for example by treatment with a strongly alkaline agent, such as aqueous alkali metal hydroxide, e.g. Lithium, sodium or potassium hydroxide, or with strong anion exchange resins, such as quaternary ammonium exchange resins, can be converted into the free compound. Therapeutically applicable addition salts can be prepared from the free bases with suitable inorganic or organic acids, for example those mentioned at the beginning. The reaction with acids is preferably carried out in suitable diluents, e.g. B.
Lower alkanols such as methanol, ethanol, n-propanol or i-propanol, ethers such as diethyl ether or dioxane, esters such as ethyl acetate, or mixtures of these. Basic, neutral, acidic or mixed salts can be obtained here.
For the process mentioned, it is also possible to use those derivatives of the starting materials which are converted to the starting materials mentioned under the reaction conditions. Primarily those starting materials are used which give the preferred compounds mentioned at the outset.
The temperatures are given in degrees Celsius in the following examples.
example 1
A mixture of 1- [2- (4-methyl-piperazino) ethyl] -t-cyano urea and 6N aqueous sulfuric acid is heated to 50-800 for 3 hours; After cooling, the 2- (4-methyl-piperazino) ethyl guanidine sulfate crystallizes out and can be purified by crystallization from aqueous ethanol; F. 193 to 1980 (decomp.).
The cyanurea used is obtained z. B. as follows:
50.4 g of chloroacetonitrile are added dropwise with stirring to a solution of 133 g of 1-methylpiperazine in 100 cm3 of ethanol, the mixture is kept at the boil for 2 hours with constant stirring and left to stand overnight. It is then concentrated under reduced pressure, 270 cm3 of 30% aqueous sodium hydroxide solution is added to the residue with cooling and the mixture is extracted with diethyl ether. The extract is dried over solid sodium hydroxide, the solvent is evaporated and the residue is fractionated in vacuo.
(4-Methyl-piperazino) -acetonitrile of bp., 120-125 is obtained. and F. 53-56.
A mixture of 50 g of (4-methylpiperazino) acetonitrile and 400 cm3 of anhydrous ether is added to a suspension of 19 g of lithium aluminum hydride in 1000 cm3 of anhydrous ether with stirring and external cooling, and the reaction mixture is refluxed for 6 hours and let stand overnight. 17 cm 5 of water, 20 cm 5 of 20% aqueous sodium hydroxide solution and 53 cm of water are then added one after the other, the mixture is filtered, the filtrate is concentrated and the residue is distilled in vacuo. The 2- (4-methyl-piperazino) -ethylamine of bp 1690 to 920 is obtained.
If 15 g of cyanogen bromide are allowed to act on 20 g of 2- (4-methylpiperazino) -ethylamine in ether, 2- (4-methyl-piperazino) -ethylcyanamide hydrobromide is obtained. The free base is obtained by reacting with the equivalent amount of aqueous sodium hydroxide solution.
16.8 g of the 2- (4-methylpiperazino) ethyl cyanamide obtained and 16.2 g of potassium cyanate are dissolved in water and the reaction mixture is left to stand for 24 hours. The excess cyanate is destroyed by adding nitric acid, whereupon the silver salt of the 1- [2- (4-methyl-piperazino) -ethyl-1-cyano-urea obtained is precipitated with silver nitrate.
This is suspended in warm water, hydrochloric acid is added and the precipitated silver chloride is filtered off.
In an analogous manner, other 2- (4-R piperazino) ethyl guanidines and their salts, primarily therapeutically applicable mineral acid addition salts such as sulfates, can be prepared, e.g. B .:
2- (4-n-propyl-piperazino) -ethyl-guanidine,
2- (4-i-propyl-piperazino) -ethyl-guanidine,
2- (4-n-butyl-piperazino) -ethyl-guanidine,
2- (4-i-butyl-piperazino) -ethyl-guanidine,
2- (4-sec. Butyl-piperazino) -ethyl-guanidine,
2- (4-tert.
Butyl-piperazino) -ethyl-guanidine,
But also 2- (4-n-pentyl-piperazino) -ethyl-guanidine, 2- (4-n-hexyl-piperazino) -ethyl-guanidine or 2- (4-n-heptyl-piperazino) -ethyl-guanidine
2- (4-ss-methoxyethyl-piperazino) -ethyl-guanidine,
2- {4- [2 - (# - Methoxy-nona-ethyleneoxy) -ethyl] piperazino) -ethyl-guanidine,
2- (4-ss-Diphenylmethoxyäthyl-piperazino) ethyl-guanidine, 2- (4-ss-Dimethylaminoäthyl-piperazino) ethyl -guanidine,
2- [2- (4-methyl-piperazino) -ethyl] -piperazino} -ethyl-guanidine,
2- (4-p-tolyl-piperazino) -ethyl-guanidine, 2- [4- (3, 4-dichlorophenyl) -piperazino] -ethyl-guanidine,
2- (4-Diphenylmethyl-piperazino) -ethyl-guanidine,
2- [4- (3,4,5-trimethoxy-benzyl) -piperazino] ethyl-guanidine, 2- (4-sz-naphthylmethyl-piperazino) -ethyl-guanidine,
2- [4-pyridyl- (2)
piperazino] ethyl guanidine, the sulfate of which melts at 2720 (decomposition); 4- [4-pyridyl- (2) -piperazino] -butyl-guanidine, the sulfate of which melts at 280-283 with decomposition;
2- (4-ss-phenylethyl-piperazino) -ethyl-guanidine,
Sulfate m.p. 266-271 (from aqueous ethanol);
2- (4-ss-diethylamino-ethyl-piperazino) -ethyl guanidine, sulfate F. 208-212 (from ethanol
Diethyl ether);
2- (4-p-chlorophenyl-piperazino) -ethyl-guanidine,
Sulfate F. 250-265 (decomposition) (from aqueous ethanol);
2- (4-methyl-2, 6-cis-dimethyl-piperazino) -ethyl guanidine, sulfate F. 225-231 (decomposition) (from ethanol-diethyl ether);
2- (4-methyl-4-aza-hexylenimino) -ethyl-guanidine,
Sulfate m.p. 137-1400 (from aqueous ethanol);
2- (4-Benzyl-4-aza-hexylenimino) -ethyl-guanidine,
Sulfate F. 205-2070 (from ithanol diethyl ether); 2- (5 -Methyl-5-aza-heptylenimino) -ethyl-guanidine,
Sulfate F. 198-215 (from methanol-diethyl ether); 2- (5-Benzyl-5-aza-heptylenimino) -ethyl-guanidine,
Sulphate F. 188-1910 (from ethanol); 2- (4-ethyl-piperazino) -ethyl-guanidine-sulfate,
F. 201-2030 .;
2- (4-Benzyl-piperazino) -ethyl-guanidine-sulfate, <RTI