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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkylfuranderivaten mit selektiver Wirkung auf Histaminrezeptoren.
Von Ash und Schild (Brit. J. Pharmacol. Chemother., 1966,27, 427) und von Black et al.
(Nature 1972,236, 385) ist eine Aufteilung von Histaminrezeptoren (H-Rezeptoren) in zwei Gruppen
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te können durch herkömmliche Histaminantagonisten, wie Mepyramin, verhindert werden. Die Stimulierung der Magensäuresekretion und der Herzgeschwindigkeit wird durch H :,-Rezeptoren vermittelt. Diese Effekte werden durch Mepyramin nicht modidfiziert, jedoch durch Hz-Antagonisten, wie Metiamid verhindert oder beseitigt.
Histamin stimuliert Hi-und Hs Rezeptoren.
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nisten sind, d. h., dass sie eine Inhibierung der Magensäuresekretion zeigen, wenn diese auf dem Wege über Histamin-Hz-Rezeptoren stimuliert wird (vgl. Ash und Schild loc. cit.). Ihre Fähigkeit, die Sekretion von Magensaft zu verhindern, wenn diese durch Histamin-R2-Rezeptoren stimuliert wird, kann beim durchströmten Rattenmagen nach der Methode von Ghosh und Schild (Brit. J.
Pharmacol. 1958,13, 54), die - wie nachstehend beschrieben-modifiziert ist, demonstriert werden. Diese Fähigkeit kann weiterhin bei sich bei Bewusstsein befindenden Hunden, die mit Heidenhain-Taschen versehen sind, und unter Anwendung der gleichen Methode, wie sie von Black et al in Nature 1972,236, 385 beschrieben wird, gezeigt werden. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen modifizieren histamininduzierte Kontraktionen von isolierten gastrointestinalen glatten Muskeln nicht.
Verbindungen mit einer histamin-Hz-blockierenden Aktivität können zur Behandlung von Zuständen verwendet werden, bei denen eine Hypersekretion von Magensäure, beispielsweise bei gastri- schen und peptischen Geschwüren, vorliegt, sowie zur Behandlung von allergischen Zuständen, bei denen Histamin eine bekannte Ursache ist. Die Verbindungen können auch weiterhin entweder für sich oder in Kombination mit andern Wirkstoffen zur Behandlung von allergischen und entzündli- chen Zuständen, wie Urticaria, verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Herstellung von neuen Aminoalkylfuranderivaten der allgemeinen Formel
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enthalten kann, R3 Wasserstoff, nied. Alkyl, nied. Alkenyl oder Alkoxyalkyl darstellt, Y = S, = 0, = NRs oder =CHRe, Alk eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 C-Atomen ist, R s H, Nitro, Cyano, nied. Alkyl, Aryl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeutet, Re Nitro, Arylsulfonyl oder Alkylsulfonyl darstellt und m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, wobei, wenn beide Substituenten R 1 und R 2 die Bedeutung Wasserstoff haben, Y eine andere Bedeutung als =CHN02 hat, und deren physiologisch annehmbaren Salzen und Hydraten.
Die hierin im Zusammenhang mit Alkylgruppen angewendete Bezeichnung"nied."soll bedeuten, dass die Gruppe vorzugsweise 1 bis 8 C-Atome hat. Bei Anwendung auf Alkenylgruppen soll diese Bezeichnung bedeuten, dass die Gruppe vorzugsweise 3 bis 6 C-Atome aufweist. Die Bezeich-
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben den Vorteil, dass sie ohne weiteres aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien herstellbar sind.
Alle Verbindungen der Formel (I) können in tautomerer Form vorliegen. Die Formel soll die Herstellung aller tautomeren Verbindungen einschliessen. Wenn Alk für eine verzweigtkettige Alkylengruppe steht, dann können optische Isomeren vorliegen. Die Formel soll in diesem Falle alle Diastereoisomeren und optischen Enantiomeren umfassen.
Bei einer bevorzugten Klasse von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben die folgenden Gruppen die folgenden Bedeutungen :
R, und R2 stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Phenylalkyl oder Dialkylaminoalkyl oder diese Substituenten bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, z. B. einen Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder N-Alkylpiperazinoring.
Alk steht für eine geradkettige Alkylenkette mit 1 bis 4 C-Atomen.
Y steht für = S, = 0, =CHN02 oder =NRs, worin Rs die Bedeutung Wasserstoff, Nitro, Cyano, nied. Alkyl, Alkylsulfonyl oder Benzolsulfonyl hat. m und Ra haben die oben angegebenen Bedeutungen.
Bei einer besonders bevorzugten Klasse von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben die folgenden Gruppen die folgenden Bedeutungen :
R und R2 stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Phenäthyl oder diese Substituenten bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring.
Alk steht für eine Alkylenkette mit 1 bis 3 C-Atomen.
Y steht für = S, = CHN02 oder = NRs, worin Rs die Bedeutung Nitro, Cyano, Methylsulfonyl oder Benzolsulfonyl hat. Ra steht für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Propenyl oder Alkoxyalkyl mit 3 C-Atomen. m hat den Wert 2 oder 3.
Bei einer weiteren bevorzugten Klasse von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben die folgenden Gruppen die folgenden Bedeutungen :
Rt und R 2 stehen unabhängig voneinander für H, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenäthyl oder diese Substituenten bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring.
Alk steht für eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 C-Atomen.
Y steht für = S, = CHN02 oder NRs, worin R 5 für Nitro, Cyano, Methylsulfonyl oder Benzolsulfonyl steht.
Rs steht für Wasserstoff, Methyl oder Methoxyäthyl. m hat den Wert 2 oder 3.
Bei einer weiteren besonders bevorzugten Klasse von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben die folgenden Gruppen die folgenden Bedeutungen :
Ri steht für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl. R2 steht für Methyl oder Äthyl. Alk steht für eine Methylengruppe. Y steht für = NCN, = Nô2 odeur = CHN02. Rs steht für Wasserstoff oder Methyl. m hat den Wert 2.
Besonders bevorzugte Einzelverbindungen sind die folgenden :
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guanidin N- {{2-[[{[5-(Diäthylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl}-thio]]-äthyl}}-N'-methyl-2-nitro- -l, l-äthylendiamin
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bare Salze. Solche Salze sind z. B. Salze mit anorganischen und organischen Säuren, z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate. Besonders gut geeignete Salze von organischen Säuren werden mit aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren gebildet. Beispiele für solche Salze sind die Acetate, Maleate und Fumarate. Die Verbindungen können auch Hydrate bilden. Wie oben ausgeführt, umfassen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auch N-Oxyde, wobei R 1 und R2 beide eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können oral, topisch oder parenteral oder in Form von Suppositorien verabreicht werden. Der bevorzugte Verabreichungsweg ist die perorale Verabreichung. Sie können in Form der Base oder als physiologisch annehmbare Salze verabreicht werden. Sie werden im allgemeinen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel vermengt, um ein Arzneimittel zu ergeben.
Die erfindungsgemäss erhaltlichen Verbindungen können in Kombination mit andern Wirkstoffen, z. B. herkömmlichen Antihistaminika, verabreicht werden, wenn es erforderlich ist. Für die orale Verabreichung kann das Arzneimittel am zweckmässigsten in Form von Kapseln oder Tabletten vorliegen, die auch Tabletten mit verzögerter Freisetzung sein können. Die Arzneimittel können auch in Form von Dragees oder in Sirupform vorliegen. Geeignte topische Zubereitungen sind z. B. Salben, Lotionen, Cremes, Pulver und Sprays.
Eine geeignete Tagesdosis auf oralem Weg kann z. B. in der Gegend von 100 mg bis 1, 2 g/Tag, u. zw. in Form von Dosierungseinheiten, die pro Dosierungseinheit 20 bis 200 mg enthalten, betragen. Ein geeignetes Verabreichungsmuster im Falle einer Tablette mit verzögerter Freisetzung ist zweimal oder dreimal täglich.
Die parenterale Verabreichung kann durch Injektionen in Intervallen oder als kontinuierliche Infusion erfolgen. Injizierbare Lösungen können 10 bis 100 mg/ml Wirkstoff enthalten.
Für topische Anwendungszwecke können Sprays, Salben, Cremes oder Lotionen verwendet werden. Diese Zubereitungen können einen wirksamen Anteil des Wirkstoffes, z. B. in der Grössenordnung von 1 1/2- bis 2%-Masse, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, enthalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht nun darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formeln
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geschützt sein können, mit einem Thiol der allgemeinen Formel
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worin m, Y und Rs die obige Bedeutung haben, umsetzt und erforderlichenfalls anschliessend die Schutzgruppe abspaltet und/oder die erhaltene Verbindung in ein physiologisch annehmbares Salz überführt bzw. gegebenenfalls ein erhaltenes Salz in ein anderes umwandelt.
Wenn die Verbindung der Formel (II) bei der Reaktion verwendet wird, dann wird die Reaktion vorzugsweise bei 0 C in konzentrierter Salzsäure durchgeführt. Wenn eine Verbindung der Formel (III) verwendet wird, dann kann die Reaktion bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, durchgeführt werden. Die Chlormethylverbindung (III) kann aus dem entsprechenden Alkohol hergestellt werden, wobei z. B. Thionylchlorid oder konzentrierte Salzsäure verwendet wird.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindung (II) kann die Gruppe
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durch eine Mannich-Reaktion eingeführt werden.
Die Mannich-Reaktion unter Verwendung eines entsprechenden Aldehyds und Amins wird dazu angewendet, um Verbindungen herzustellen, bei denen Alk für eine Methylengruppe oder eine verzweigte Alkylengruppe steht. Wenn Alk für Methylen steht, dann wird Formaldehyd verwendet.
Die Erfindung wird in den Beispielen näher erläutert. Vor den Beispielen werden Herstellungsweisen 1 bis 4 angegeben, die die Herstellung der Ausgangsmaterialien beschreiben. Die Beispiele 1 bis 5 beschreiben schliesslich Verbindungen der Formel (I).
Verbindungen der Formel (V), worin Y für =CHN02 steht und m den Wert 2 hat, sind neu.
Sie können aus einem Thiazolidin-Zwischenprodukt der Formel
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durch Umsetzung mit einem Amin R3 NH2 hergestellt werden.
Herstellungsweise 1 : a) 5- (Methylamino)-methyl-2-furanmethanol :
Ein Gemisch aus 49 g 2-Furanmethanol, 51, 5 g Methylaminhydrochlorid und einer 50 ml 36%igen
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Formaldehydlösung wurde 3 h lang bei 0 bis 3 C gerührt und 16 h stehengelassen. Überschüssiges Natriumcarbonat wurde zugesetzt und die Aufschlämmung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand destilliert, wodurch 36, 2 g 5- (Methylamino)- - methyl-2-furanmethanol, Kp. 111 bis 113 C (26, 6 Pa), erhalten wurde.
In ähnlicher Weise wurden aus 2-Furanmethanol und dem entsprechenden Aminhydrochlorid
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Rf-Wert 0, 45 (Kieselsäure/Aceton). NMR (CCI4) 7, 29, breites s, (4H) ; 6, 8 s (2H) ; 6, 40 s (2H), 5, 62 s (2H) ; 4, 0 breit (2H) ; 2, 87 s (5H). c) 5-[(1-Methyläthyl)-amino]-methyl-2-furanmethanol. Öl
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Fp. 119 bis 121 C.
Herstellungsweise 2 :
5- [2-(N,N-Dimethylamino)-äthyl]-2-furanmethanol: 9, 8 g N, N-Dimethyl-2-furanäthanamin, 17, 5 g 30%iger wässeriger Formaldehyd und 18 ml Eisessig wurden 5 h auf 70 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte wurden destilliert, wodurch
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Werte für CsNO : C 63, 9 ; H 8, 9 ; N 8, 2%.
Herstellungsweise 3 : [[5-{4-[N,N-Dimethylamino]-butyl}-2-furanyl]]-methyl-äthanoat:
Ein Gemisch aus 4, 9 g 5-[ [4-(Dimethylamino)-butyl]-2-furanmethanol, 25 g Essigsäureanhydrid und 10 g geschmolzenem und gepulvertem Natriumacetat in 25 ml Benzol wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden destilliert, wodurch ein klares, farbloses Öl erhalten wurde, Kp. 100 C, 66, 5 Pa. Gefunden : C 65, 62 ; H 9, 03 ; N 5, 95 ; theoretische Werte für CHNOs : C 65, 24 ; H 8, 85 ; N 5, 85%.
Beispiel 1
N- {{2-[[{[5-(Methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl}-thio]]-äthyl}}-N'-methylharnstoff:
Zu einer gerührten Lösung von 2, 0 g N- (2-Mercaptoäthyl) -N'-methylharnstoff in konzentrierter Salzsäure von 0 C wurde tropfenweise eine Lösung von 2, 0 g 5- (Methylamino)-methyl-2-furan- methanol in 3 ml Wasser gegeben. Nach 24 h wurden 100 ml Äthylacetat und überschüssiges wasserfreies Natriumcarbonat zugesetzt. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde säulenchromatographiert (Kieselsäure/Methanol : 0, 88 Ammoniak 79 : 1).
Das relevante Eluat wurde zur Trockne eingedampft, wodurch 0, 42 g Öl erhalten wurden.
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3, 85(8H) ; 8, 05 breites s (1H).
Beispiel 2
N-Cyano-N'- {{2-[[{[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl}-thio]]-äthyl}}-N''-methyl- guanidin :
Zu einer gerührten Lösung von 1 g N-Cyano-N'-(2-mercaptoäthyl0-N''-methylguanidin in konzentrierter Salzsäure von 0 C wurden 0, 98 g 5- (Dimethylamino)-2-furanmethanol tropfenweise im Verlauf von 10 min gegeben. Nach 3 h wurde bei Raumtemperatur die Lösung mit überschüssigem wasserfreien Natriumcarbonat neutralisiert und der resultierende Feststoff wurde mit Äthylacetat extrahiert. Das Abdampfen des Lösungsmittels lieferte ein Öl, das nach der Säulenchromatographie 0, 42 g Produkt ergab, das wie folgt charakterisiert wurde :
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: T 3, 827, 30 t (5H) ; 7, 65 s (6H).
Beispiel 3
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chlorid unter Zuhilfenahme von mässigem Erhitzen aufgelöst. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand wurde mit Cyclohexan : Benzol (1 : 1) wieder eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther suspendiert und die Suspension wurde filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise wurden 10, 1 g 2-(5-Chlormethyl-2-furyanylemthyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-
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dion,- methylguanidin :
Zu einer gerührten Lösung von 1, 0 g N''-Cyano-N-(2-mercaptoäthyl)-N'-methylguanidin und 0, 152 g Natriumhydrid in 4 ml trockenem Dimethylformamid bei Raumtemperatur wurde langsam eine Lösung von 1, 74 g 2-(5-Chlormethyl-2-furanylmethyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion in 8 ml trockenem Dimethylformamid gegeben.
Nach 2 h Rühren wurde die Lösung zur Trockne eingedampft und der ölige Rückstand wurde in einem 25 ml Äthylacetat - 20 ml Wasser-Gemisch wieder suspendiert.
Der feste Rückstand wurde filtriert und aus Methanol kristallisiert, wodurch die oben genannte Verbindung (1, 4 g), Fp. 179 bis 182 C, erhalten wurde.
N- [[2-{[5-(Aminomethyl)-2-furanylmethyl]-thio}-äthyl]]-N''-cyano-N'-methylguanidin:
Eine Suspension von 4, 45 g N''-Cyano-N-{{2-[[{5-(1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-methyl]-2-fu- ranylmethyl}-thio]]-äthylH-N'-methylguanidin und 0, 6 g Hydrazinhydrat in 35 ml Methanol wurde 4 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Suspension wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in 15 ml Wasser von 0 C aufgelöst und mit 5N-Salzsäure neutralisiert. Die Suspension wurde filtriert und mit überschüssigem wasserfreien Natriumcarbonat versetzt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat vermischt und die feste Masse wurde mit Äthanol extrahiert.
Das Eindampfen des Extrakts lieferte einen Halbfeststoff, der mit wasserfreiem Natriumsulfat vermischt wurde und mit Äthylacetat extrahiert wurde, wodurch 2, 12 g Öl erhalten wurden, das säulenchromatographiert wurde (Kieselsäure/Methanol : 0, 88 Ammoniak 79 : 1).
Beim Abdampfen des relevanten Eluats wurde ein Öl erhalten, das sich langsam verfestigte und aus der oben genannten Verbindung bestand (1, 88 g), Fp. 80 bis 82 C. Analyse gefunden : C 49, 57 ;
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66 ;lendiamin : 2-Nitromethylenthiazolidin :
Ein Gemisch aus 11, 36 g Cysteaminhydrochlorid, 5, 61 g Kaliumhydroxyd und 16, 52 g 1, 1-Bis- -(methylthio)-2-nitroäthylen in 30 ml Wasser und 100 ml Äthanol wurde 1 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Suspension wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und filtriert. Der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert, wodurch 9, 2 g 2-Nitromethylen-
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Eine Lösung von 5 g 2-Nitromethylenthiazolidin in einer Lösung von 33% Methylamin in 40 ml Äthanol wurde 65 h bei Raumtemperatur gehalten.
Der abgeschiedene Feststoff wurde filtriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wodurch 4, 98 g N-(2-Mercaptoäthyl)-N'-methyl-2-nitro-1,1'-äthy-
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:lendiamin : 354 mg N-(2-Mercaptoäthyl)-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin in 2 ml konzentrierter Salz-
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überschüssigem Kaliumcarbonat versetzt. Der Feststoff wurde mit 50 ml Äthylacetat extrahiert.
Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung (100 mg) erhalten wurde, NMR (CDCl3) #: 3,45 s; 3,80-3,95 s; 6,25 s; 6,55 m; 6,90-7,40 m; 7,75 s.
Beispiel 5
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{ {2- [ [ { [5- (Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl}-thio]]-äthyl}}-N'-methyl-2-nitro-l. l-äthy-lendiamin :
125 mg N, N-Dimethyl-2-furanmethanamin wurden in 1 ml Eisessig aufgelöst und mit 30 mg Paraformaldehyd versetzt. Eine Lösung von 354 mg N-(2-Mercaptoäthyl)-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin in 1 ml konzentrierter Salzsäure und 1 ml Eisessig wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde mit 30 ml Wasser verdünnt, mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung (89 mg) erhalten wurde, TLC : Kieselerde ; Äthylacetat : Äthanol : 0, 88 Ammoniak (10 : 1 : 1), Rf 0, 64.
Die Verbindungen der Formel (I) haben sich als Inhibitoren für die Magensäuresekretion, die durch Histamin induziert wird, erwiesen. Dies wurde bei Ratten unter Verwendung einer modifizierten Methode, beschrieben von M. N. Ghosh und H. O. Schild in British Journal of Pharmacology 1958, Band 13, Seite 54, gezeigt.
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The invention relates to a process for the preparation of new aminoalkylfuran derivatives with a selective action on histamine receptors.
From Ash and Schild (Brit. J. Pharmacol. Chemother., 1966, 27, 427) and from Black et al.
(Nature 1972, 236, 385) is a division of histamine receptors (H receptors) into two groups
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can be prevented by conventional histamine antagonists such as mepyramine. The stimulation of gastric acid secretion and heart rate is mediated by H:, receptors. These effects are not modified by mepyramine, but are prevented or eliminated by Hz antagonists such as metiamid.
Histamine stimulates Hi and Hs receptors.
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are nesting, d. that is, they show inhibition of gastric acid secretion when stimulated via histamine Hz receptors (see Ash and Schild loc. cit.). Their ability to prevent gastric juice secretion when stimulated by histamine R2 receptors can be demonstrated in the rat gastrointestinal tract by the method of Ghosh and Schild (Brit. J.
Pharmacol. 1958, 13, 54), which is modified as described below. This ability can further be demonstrated in conscious dogs with Heidenhain pockets and using the same method described by Black et al in Nature 1972, 236, 385. The compounds obtainable according to the invention do not modify histamine-induced contractions of isolated gastrointestinal smooth muscles.
Compounds with histamine Hz blocking activity can be used to treat conditions where there is hypersecretion of gastric acid, such as gastric and peptic ulcers, and to treat allergic conditions where histamine is a known cause. The compounds can also continue to be used either alone or in combination with other active ingredients for the treatment of allergic and inflammatory conditions, such as urticaria.
The invention thus relates to the preparation of new aminoalkylfuran derivatives of the general formula
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can contain, R3 hydrogen, nied. Alkyl, low Represents alkenyl or alkoxyalkyl, Y = S, = 0, = NRs or = CHRe, Alk is a straight-chain or branched alkylene chain having 1 to 6 C atoms, R s H, nitro, cyano, nied. Alkyl, aryl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl means Re represents nitro, arylsulfonyl or alkylsulfonyl and m is an integer from 2 to 4, where when both R 1 and R 2 are hydrogen, Y is other than = CHN02 , and their physiologically acceptable salts and hydrates.
The term "lower" used in connection with alkyl groups is intended to mean that the group preferably has 1 to 8 carbon atoms. When applied to alkenyl groups, this designation should mean that the group preferably has 3 to 6 C atoms. The designation
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The compounds obtainable according to the invention have the advantage that they can easily be prepared from readily available starting materials.
All compounds of formula (I) can be in tautomeric form. The formula is intended to include the preparation of all tautomeric compounds. If Alk represents a branched chain alkylene group, then optical isomers can be present. In this case, the formula should include all diastereoisomers and optical enantiomers.
In a preferred class of compounds obtainable according to the invention, the following groups have the following meanings:
R and R2 are independently hydrogen, alkyl, phenylalkyl or dialkylaminoalkyl or these substituents together with the nitrogen atom form a 5- or 6-membered saturated heterocyclic ring, e.g. B. a morpholino, piperidino, pyrrolidino or N-alkylpiperazine ring.
Alk stands for a straight-chain alkylene chain with 1 to 4 carbon atoms.
Y stands for = S, = 0, = CHN02 or = NRs, where Rs is hydrogen, nitro, cyano, low. Has alkyl, alkylsulfonyl or benzenesulfonyl. m and Ra have the meanings given above.
In a particularly preferred class of compounds obtainable according to the invention, the following groups have the following meanings:
R and R2 independently of one another represent hydrogen, alkyl having 1 to 3 carbon atoms or phenethyl or these substituents together with the nitrogen atom form a pyrrolidine ring.
Alk stands for an alkylene chain with 1 to 3 carbon atoms.
Y stands for = S, = CHN02 or = NRs, where Rs has the meaning nitro, cyano, methylsulfonyl or benzenesulfonyl. Ra stands for hydrogen, alkyl with 1 to 3 C atoms, propenyl or alkoxyalkyl with 3 C atoms. m has the value 2 or 3.
In a further preferred class of compounds obtainable according to the invention, the following groups have the following meanings:
Rt and R 2 independently of one another represent H, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, phenethyl or these substituents together with the nitrogen atom form a pyrrolidine ring.
Alk stands for an alkylene group with 1 to 3 carbon atoms.
Y stands for = S, = CHN02 or NRs, where R 5 stands for nitro, cyano, methylsulfonyl or benzenesulfonyl.
Rs stands for hydrogen, methyl or methoxyethyl. m has the value 2 or 3.
In a further particularly preferred class of compounds obtainable according to the invention, the following groups have the following meanings:
Ri stands for hydrogen, methyl or ethyl. R2 stands for methyl or ethyl. Alk stands for a methylene group. Y stands for = NCN, = Nô2 or = CHN02. Rs stands for hydrogen or methyl. m has the value 2.
The following are particularly preferred individual compounds:
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guanidine N- {{2 - [[{[5- (diethylamino) -methyl-2-furanyl] -methyl} -thio]] - ethyl}} - N'-methyl-2-nitro- -l, l-ethylenediamine
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bare salts. Such salts are e.g. B. salts with inorganic and organic acids, e.g. B. the hydrochlorides, hydrobromides and sulfates. Particularly suitable salts of organic acids are formed with aliphatic mono- or dicarboxylic acids. Examples of such salts are the acetates, maleates and fumarates. The compounds can also form hydrates. As stated above, the compounds obtainable according to the invention also include N-oxides, where R 1 and R2 both have a meaning other than hydrogen.
The compounds obtainable according to the invention can be administered orally, topically or parenterally or in the form of suppositories. The preferred route of administration is oral administration. They can be administered in the form of the base or as physiologically acceptable salts. They are generally blended with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent to give a drug.
The compounds obtainable according to the invention can be used in combination with other active ingredients, e.g. B. conventional antihistamines, if necessary. For oral administration, the drug may most conveniently be in the form of capsules or tablets, which may also be sustained release tablets. The medicinal products can also be in the form of coated tablets or in syrup form. Suitable topical preparations are e.g. B. ointments, lotions, creams, powders and sprays.
A suitable daily dose by the oral route can e.g. B. in the range of 100 mg to 1.2 g / day, u. between. In the form of dosage units containing 20 to 200 mg per dosage unit. A suitable administration pattern in the case of a sustained release tablet is two or three times a day.
Parenteral administration can be by injection at intervals or as a continuous infusion. Injectable solutions can contain 10 to 100 mg / ml of active ingredient.
Sprays, ointments, creams or lotions can be used for topical applications. These preparations can contain an effective portion of the active ingredient, e.g. B. in the order of 1 1/2 to 2% mass, based on the total composition.
The method according to the invention now consists in that a compound of the general formulas
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can be protected with a thiol of the general formula
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wherein m, Y and Rs have the meaning given above, and if necessary subsequently cleaves off the protective group and / or converts the compound obtained into a physiologically acceptable salt or, if appropriate, converts a salt obtained into another.
If the compound of formula (II) is used in the reaction, the reaction is preferably carried out at 0 C in concentrated hydrochloric acid. If a compound of formula (III) is used, the reaction can be carried out at room temperature in an organic solvent, e.g. B. dimethylformamide. The chloromethyl compound (III) can be prepared from the corresponding alcohol, z. B. thionyl chloride or concentrated hydrochloric acid is used.
The group can be used to prepare the starting compound (II)
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by a Mannich reaction.
The Mannich reaction using an appropriate aldehyde and amine is used to prepare compounds in which Alk represents a methylene group or a branched alkylene group. If Alk is methylene, then formaldehyde is used.
The invention is explained in more detail in the examples. Before the examples, preparation methods 1 to 4 are given, which describe the preparation of the starting materials. Examples 1 to 5 finally describe compounds of the formula (I).
Compounds of the formula (V) in which Y is = CHN02 and m is 2 are new.
You can use a thiazolidine intermediate of the formula
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be prepared by reaction with an amine R3 NH2.
Production method 1: a) 5- (methylamino) methyl-2-furanmethanol:
A mixture of 49 g of 2-furan methanol, 51.5 g of methylamine hydrochloride and a 50 ml of 36%
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Formaldehyde solution was stirred at 0 to 3 C for 3 h and left to stand for 16 h. Excess sodium carbonate was added and the slurry was extracted with ethyl acetate. After removal of the solvent, the residue was distilled to give 36.2 g of 5- (methylamino) - -methyl-2-furanmethanol, bp. 111 to 113 ° C. (26.6 Pa).
Similarly, 2-furan methanol and the corresponding amine hydrochloride
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Rf value 0.45 (silica / acetone). NMR (CCI4) 7, 29 broad s, (4H); 6.8 s (2H); 6.40 s (2H), 5.62 s (2H); 4.0 broad (2H); 2.87 s (5H). c) 5 - [(1-methylethyl) amino] methyl-2-furanmethanol. oil
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Mp 119 to 121 C.
Production method 2:
5- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] -2-furanmethanol: 9.8 g of N, N-dimethyl-2-furanethane amine, 17.5 g of 30% aqueous formaldehyde and 18 ml of glacial acetic acid were 5 hours heated to 70 C. The reaction mixture was cooled, made alkaline with sodium hydroxide and extracted with ether. The organic extracts were distilled, whereby
EMI5.3
Values for CsNO: C 63.9; H 8.9; N 8.2%.
Production method 3: [[5- {4- [N, N-Dimethylamino] butyl} -2-furanyl]] - methyl ethanoate:
A mixture of 4.9 g of 5- [[4- (dimethylamino) butyl] -2-furanmethanol, 25 g of acetic anhydride and 10 g of molten and powdered sodium acetate in 25 ml of benzene was stirred at room temperature for 24 h. The reaction mixture was diluted with 100 ml of water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were distilled to give a clear, colorless oil, bp 100 C, 66, 5 Pa. Found: C 65, 62; H 9.03; N 5.95; theoretical values for CHNOs: C 65, 24; H 8.85; N 5.85%.
example 1
N- {{2 - [[{[5- (methylamino) methyl-2-furanyl] methyl} thio]] - ethyl}} - N'-methylurea:
To a stirred solution of 2.0 g of N- (2-mercaptoethyl) -N'-methylurea in concentrated hydrochloric acid of 0 ° C. was added dropwise a solution of 2.0 g of 5- (methylamino) methyl-2-furan-methanol in Given 3 ml of water. After 24 hours, 100 ml of ethyl acetate and excess anhydrous sodium carbonate were added. The suspension was filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The oily residue was column chromatographed (silica / methanol: 0.88 ammonia 79: 1).
The relevant eluate was evaporated to dryness, giving 0.42 g of oil.
EMI5.4
3.85 (8H); 8.05 broad s (1H).
Example 2
N-Cyano-N'- {{2 - [[{[5- (dimethylamino) methyl-2-furanyl] methyl} thio]] - ethyl}} - N '' - methyl guanidine:
To a stirred solution of 1 g of N-cyano-N '- (2-mercaptoethyl0-N' '- methylguanidine in concentrated hydrochloric acid of 0 C, 0.98 g of 5- (dimethylamino) -2-furanmethanol was added dropwise over the course of 10 min After 3 h at room temperature the solution was neutralized with excess anhydrous sodium carbonate and the resulting solid was extracted with ethyl acetate, evaporation of the solvent provided an oil which, after column chromatography, gave 0.42 g of product which was characterized as follows:
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
: T 3, 827, 30 t (5H); 7.65 s (6H).
Example 3
EMI6.2
chloride dissolved with the help of moderate heating. The solution was evaporated to dryness and the solid residue was again evaporated with cyclohexane: benzene (1: 1). The residue was suspended in ether and the suspension was filtered, washed with ether and dried. In this way 10.1 g of 2- (5-chloromethyl-2-furyanylemthyl) -1H-isoindole-1,3 (2H) -
EMI6.3
dione, - methylguanidine:
A solution of 1.74 g 2 was slowly added to a stirred solution of 1.0 g of N ″ -cyano-N- (2-mercaptoethyl) -N′-methylguanidine and 0.12 g of sodium hydride in 4 ml of dry dimethylformamide at room temperature - (5-Chloromethyl-2-furanylmethyl) -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione in 8 ml of dry dimethylformamide.
After stirring for 2 h, the solution was evaporated to dryness and the oily residue was resuspended in a 25 ml ethyl acetate-20 ml water mixture.
The solid residue was filtered and crystallized from methanol, whereby the above-mentioned compound (1.4 g), mp. 179 to 182 C, was obtained.
N- [[2 - {[5- (aminomethyl) -2-furanylmethyl] thio} ethyl]] - N '' - cyano-N'-methylguanidine:
A suspension of 4.45 g of N '' - cyano-N - {{2 - [[{5- (1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) methyl] -2-furanylmethyl} - thio]] - ethylH-N'-methylguanidine and 0.6 g of hydrazine hydrate in 35 ml of methanol was heated under reflux for 4 h. The suspension was evaporated to dryness and the residue was dissolved in 15 ml of water at 0 C and neutralized with 5N hydrochloric acid. The suspension was filtered and excess anhydrous sodium carbonate was added. The solution was evaporated to dryness. The residue was mixed with anhydrous sodium sulfate and the solid mass was extracted with ethanol.
Evaporation of the extract provided a semi-solid which was mixed with anhydrous sodium sulfate and extracted with ethyl acetate to give 2.12 g of oil which was column chromatographed (silica / methanol: 0.88 ammonia 79: 1).
Evaporation of the relevant eluate gave an oil which slowly solidified and consisted of the above-mentioned compound (1.88 g), mp. 80 to 82 C. Analysis found: C 49, 57;
EMI6.4
66; lendiamine: 2-nitromethylene thiazolidine:
A mixture of 11.36 g of cysteamine hydrochloride, 5.61 g of potassium hydroxide and 16.52 g of 1,1-bis- (methylthio) -2-nitroethylene in 30 ml of water and 100 ml of ethanol was heated under reflux for 1 hour. The suspension was evaporated to dryness and the residue was suspended in water and filtered. The residue was crystallized from methanol, whereby 9.2 g of 2-nitromethylene
EMI6.5
A solution of 5 g of 2-nitromethylene thiazolidine in a solution of 33% methylamine in 40 ml of ethanol was kept at room temperature for 65 hours.
The separated solid was filtered, washed with ethanol and dried, whereby 4.98 g of N- (2-mercaptoethyl) -N'-methyl-2-nitro-1,1'-ethy-
EMI6.6
: lendiamine: 354 mg of N- (2-mercaptoethyl) -N'-methyl-2-nitro-1,1-ethylenediamine in 2 ml of concentrated salt
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
Excess potassium carbonate added. The solid was extracted with 50 ml of ethyl acetate.
The solvent was evaporated and the residue was purified by preparative thin layer chromatography to give the above compound (100 mg), NMR (CDCl3) #: 3.45 s; 3.80-3.95 s; 6.25 s; 6.55 m; 6.90-7.40 m; 7.75 s.
Example 5
EMI7.2
{{2- [[{[5- (dimethylamino) methyl-2-furanyl] methyl} thio]] - ethyl}} - N'-methyl-2-nitro-l. l-ethy-lendiamine:
125 mg of N, N-dimethyl-2-furanmethanamine were dissolved in 1 ml of glacial acetic acid and 30 mg of paraformaldehyde were added. A solution of 354 mg of N- (2-mercaptoethyl) -N'-methyl-2-nitro-1,1-ethylenediamine in 1 ml of concentrated hydrochloric acid and 1 ml of glacial acetic acid was added dropwise. The mixture was left at room temperature for 5 days. The solution was diluted with 30 ml of water, saturated with potassium carbonate and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were purified by preparative thin layer chromatography to give the above compound (89 mg), TLC: silica; Ethyl acetate: ethanol: 0.88 ammonia (10: 1: 1), Rf 0.64.
The compounds of formula (I) have been found to be inhibitors of gastric acid secretion induced by histamine. This has been demonstrated in rats using a modified method described by M. N. Ghosh and H. O. Schild in British Journal of Pharmacology 1958, volume 13, page 54.
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