Verfahren zur Herstellung von ungesättigten aliphatischen Säuren
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ungesättigten aliphatischen Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Halogenverbindung der Formel CH. 3- (CH2) 4- (C = C-CH2),,-X mit einer Organomagnesiumhalogenidverbindung einer Säure der Formel CH = C - CH2 - (C = C - CH2)t - (CH2)b - COOH in welchen Formeln s und t je eine ganze Zahl von 0-4 und zusammen eine ganze Zahl von 1-4 bedeuten, b für eine ganze Zahl von 0-8 steht und X ein Halogenatom, z. B. Chlor, Brom oder Jod, bedeuten, in Anwesenheit von Kupfer oder eines Kupfersalzes kondensiert.
Das Reaktionsprodukt der Formel
CH : j- (CHs) t- (C C-CHs) - (CHt-COOH worin a eine ganze Zahl von 2-5 bedeutet, kann erwünschtenfalls durch partielle Hydrierung der Dreifachbindungen zu Doppelbindungen in eine Säure der Formel CH-(CH2) 4- (CH = CH-CH2) g- (CH,) b-COOH übergeführt werden.
Von den Halogenverbindungen, die als Ausgangsmaterialen im Verfahren gemäss der Erfindung verwendet werden können, sind die entsprechenden Bromide bevorzugt.
Die Kondensation wird vorzugsweise in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel durchgef hrt. Es werden zweckmässig mindestens 2 Mole Grignardreagens, z. B. ein Alkylmagnesiumhalogenid, verwendet, um die Organomagnesiumhalogenidverbindung der Säurekomponente zu gewinnen.
Die Kondensation wird zweckmässig unter Verwendung von Kupfer-I-chlorid als Kupfersalz durchgeführt. Durch Verwendung von Kupfer-I-cyanid k¯nnen die Ausbeuten jedoch noch gesteigert werden. Verwendet man Kupferpulver, so liegen die Ausbeuten im selben Bereich wie bei Verwendung von Kupfercyanid. Das Kupfer oder das Kupfersalz wird zweckmässigerweise zum Grignardkomplex der Säurekomponente dann zugesetzt, wenn man die Halogenkomponente zuführt.
Die Umwandlung der Verbindungen mit Acetylenbindungen in die entsprechenden Verbindungen mit Athylenbindungen kann zweckmässigerweise durch Hydrieren in Gegenwart eines Katalysators, welcher selektiv die Reduktion der Dreifachbindun- gen zu Doppelbindungen katalysiert, durchgeführt werden (z. B. bleivergiftete Palladiumkatalysatoren, die als Lindlarkatalysatoren bekannt sind).
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Halo genverbindungen können alle ausgehend von Pentylbromid und Propargylalkohol hergestellt werden. So kann das 1-Brom-octyn- (2) durch Erhitzen von Pentylbromid mit einem Di- (magnesiumbromid)-derivat des Propargylalkohols in Anwesenheit von Kupferchlorid und Bromieren des erhaltenen Octyn- (2)-ol- (1) mit Phosphortribromid erhalten werden. 1-Brom undecadiyn- (2, 5) kann aus 1-Brom-octyn-(2), welches selbst aus Pentylbromid und Propargylalkohol erhalten wird, unter Verwendung eines Di- (magne- siumbromid)-derivates des Propargylalkohols, Kupferchlorid und Phosphortribromid in analoger Weise erhalten werden.
Die höhermolekularen Halogenverbindungen können stufenweise aus den niedermolekularen Verbindungen durch Wiederholung dieser Reaktionsstufe erhalten werden.
Das folgende Reaktionsschema veranschaulicht die Herstellung der Halogenverbindungen, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden :
EMI2.1
1-Brom-octyn- (2) kann auch durch Reaktion von Acetylen mit Amylbromid in flüssigem Ammoniak, Kondensation des erhaltenen Heptyn- (l) mit Formaldehyd in einer Grignardreaktion, Hydrolyse des erhaltenen Magnesiumbromidderivates von Octyn- (2)- ol- (l) und Behandeln des so gebildeten Alkohols mit Phosphortribromid in Anwesenheit von Pyridin hergestellt werden.
Die Säuren, die als Ausgangsmaterial im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden, k¯nnen durch Kondensation einer Säure der Formel CH-C-CH- (CH2) b-COOH worin b die obige Bedeutung hat, mit einem Propargylhalogenid (vorzugsweise Propargylbromid) in einer Grignardreaktion in Anwesenheit von Kupfer oder eines Kupfersalzes gewonnen werden. Um die gewünschte Kettenlänge zu erhalten, kann dieser Vorgang in ähnlicher Weise wiederholt durchgeführt werden.
Das folgende Reaktionsschema illustriert diese Darstellungsweise :
EMI2.2
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> CH <SEP> e <SEP> C-CH2- <SEP> (CH2) <SEP> b-C <SEP> + <SEP> 2 <SEP> Alkyl-Mg-X
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> oh
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> X-MgC <SEP> e <SEP> C-CH2- <SEP> (CH2) <SEP> b-C\ <SEP> + <SEP> CH <SEP> e <SEP> C-CH2-Br
<tb> <SEP> O-Mg-X <SEP> + <SEP> Cu <SEP> oder <SEP> Cu+
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> CH-C-CH2-C-C-CH2- <SEP> (CHb-C <SEP> + <SEP> 2 <SEP> Alkyl-Mg-X
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> X-Mg-C-C-CH2-C-C-CH2- <SEP> (CHb-C <SEP> + <SEP> CH-C-CH2-Br
<tb> <SEP> O-Mg-X <SEP> + <SEP> Cu <SEP> oder <SEP> Cu+
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> CH-C-CH2- <SEP> (C-C-CH2) <SEP> 2- <SEP> (CH2) <SEP> b-G/+ <SEP> 2 <SEP> Alkyl-Mg-X
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> O
<tb> X-Mg-C-C-CH2- <SEP> (C=C-CH2)
<SEP> 2- <SEP> (CHb-C <SEP> + <SEP> CH-C-CH2-Br
<tb> <SEP> O-Mg-X <SEP> + <SEP> Cu <SEP> oder <SEP> Cu+
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> CH-C-CHQ- <SEP> (C-C-CH2) <SEP> 3- <SEP> (CH2) <SEP> b-C <SEP> + <SEP> 2 <SEP> Alkyl-Mg-X
<tb> <SEP> OH
<tb>
EMI3.1
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen acetylenisch ungesättigten Säuren können als Zwischenprodukte zur Gewinnung von essentiellen Fettsäuren verwendet werden. Bei verminderter Zufuhr der letztern Säuren durch die Nahrung treten Mangelerscheinungen auf. Durch entsprechenden Zusatz dieser Säuren zu Lebensmitteln bzw. Futtermitteln kann diese Ausfallerscheinung beseitigt werden. Die acetylenisch und äthylenisch ungesättigten Säuren können auch zur Behandlung von entzündlichen oder schuppenden pathologischen Hautveränderungen und in der Therapie der Arteriosklerose Verwendung finden.
Beispiel 1
Zu 116, 6 mI (0, 11 Mol) einer 0, 9435 n ästherischen Standardlösung von Athylmagnesiumbromid werden 80 ml trockenes, peroxydfreies Tetrahydrofuran zugesetzt. Man destilliert den Ather ab, bis die Temperatur 460 erreicht. Die Mischung wird auf Oo abge- kühlt und im Verlaufe einer halben Stunde werden 8, 4 g (0, 05 Mol) Decyn- (9)-säure- (l) in Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt, bis die Ahanentwicklung beendet erscheint.
Man setzt 0, 7 g Kupferchlorid zu und rührt die Mischung weiter während einer halben Stunde. 9, 45 g (0, 05 Mol) 1-Brom octyn- (2) werden tropfenweise während einer halben Stunde zugesetzt, die Mischung bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt und hierauf in Stickstoffatmosphäre während 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man setzt zusätzlich 0, 3 g Kupferchlorid zu und erhitzt weiter am Rückfluss während 16 Stunden. Die Reaktionsmischung wird hierauf in eine Mischung von Eis und verdünnter Salzsäure gegossen und dreimal mit Ather extrahiert. Die Ätherlösungen werden viermal mit 2 n Kaliumcarbonatlösung extrahiert und die wässerigen Extrakte mit konz. Salzsäure/Eis angesäuert und zweimal mit Äther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Schwefelsäure getrocknet. Nach Verdampfen des Athers werden 12, 34 g rohe Octade cadiyn- (9, 12) säure- (l) in Form eines braunen bIs erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Brom octyn- (2) kann auf folgende Weise erhalten werden :
6 Liter flüssiges Ammoniak werden mit Acetylen gesättigt, indem man Acetylengas während 30 Minuten in die Flüssigkeit einleitet. Unter Rühren und weiterem Einleiten von Acetylen in die Lösung werden 161g (7 Mole) Natrium während 3 Stunden portionsweise zugesetzt. Nach jedem Zusatz wird die Farbe tief blau ; sobald die Farbe verblasst, wird weiter Natrium zugesetzt. Wenn der Zusatz von Natrium vollständig ist, wird die Mischung während weiteren 30 Minuten gerührt und hierauf das Einleiten von Acetylen unterbrochen. 1057 g (7 Mole) Amylbromid werden tropfenweise während 3 Stunden zugesetzt, und die Mischung während weiteren 6 Stunden gerührt.
Man lässt den Ammoniak ver dampfen, bis sich das Volumen beträchtlich vermindert hat (z. B. auf 2, 5 Liter), worauf 1500 ml ver dünnte Ammoniumhydroxydlösung langsam zugesetzt werden. Nach Zusatz von 1500 ml Wasser wird die wässerige Phase abgetrennt und das Rohrprodukt mit 150 ml Wasser, 120 ml 6 n Salzsäure und 150 ml 2 n Natriumcarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen über Kaliumcarbonat/Natriumsulfat wird das Produkt bei Atmosphärendruck destilliert, wobei 573, 6 g (85, 5 %) Heptyn- (l) vom Siedepunkt 98 bis 105 erhalten werden ; nD = 1, 4095.
Man stellt Athylmagnesiumbromid her, indem man 786 g (7, 2 Mole) Athylbromid in 600 ml trokkenem Ather unter Rühren tropfenweise während 7 Stunden zu 174 Magnesiumspänen in 1200ml trockenem Ather zusetzt, so dass ein leichter Rück- fluss aufrechterhalten wird.
Man dekantiert die Lö- sung von überschüssigen Magnesiumspänen und fügt der Athylmagnesiumbromidlösung während 2 Stunden 690 g (7, 2 Mole) Heptyn- (l) zu, rührt während einer Stunde und erhitzt schliesslich am Rückfluss während 2 Stunden. 330 g Paraformaldehyd werden bei 180-1900 erhitzt und das entstehende Formaldehydgas in die lebhaft gerührte Heptynylmagnesiumbromidlösung bei 0O eingeleitet. Nach etwa 4 Stunden ist die Reaktion vollständig. Die erhaltene Mischung wird zu 1900 ml 4 ? ! Schwefelsäure und Eis gegossen und die Säuremischung zweimal mit je einem Liter Ather extrahiert.
Die Extrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet, der Ather verdampft und der Rückstand durch eine kurze Vigreux-Kolonne destilliert. Man erhält 711, 3 g (78, 6 %) Octyn- (2)-ol- (l) vom Siedepunkt 95-110o/ 35-13 mm ; n25 = 1, 4545.
Zu einer gerührten Lösung von 697, 5 g (5, 54 Mole) Octyn- (2)-ol- (1) in 900ml trockenem Ather und 112ml trockenem Pyridin werden tropfenweise unter Kühlung während 50 Minuten 210, 3 ml (2, 21 Mole) Phosphortribromid zugesetzt. Die Mischung wird während 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, gekühlt und unter Rühren zu 2, 25 Liter Eiswasser zugesetzt. Die Mischung wird dreimal mit je 700 ml Ather extrahiert, die vereinigten Extrakte werden über Calciumchlorid getrocknet und filtriert, und der Äther wird durch Destillation entfernt. Nach Destillation des Rückstandes werden 820 g (78, 4 %)
I-Brom-octyn- (2) vom Siedepunkt 48-56 /0, 15 mm erhalten ; nD = 1, 4887.
Beispiel 2
80 ml trockenes peroxydfreies Tetrahydrofuran werden unter Rühren zu 75 ml (0, 11 Mol) einer 1, 928 n ätherischen Athylmagnesiumbromidlösung zugesetzt und die grösste Menge des Athers wird abdestilliert. Die Lösung wird hierauf gekühlt und von Feststoffen befreit. Hierauf setzt man 9, 1 g (0, 05 Mol) Undecyn- (10)-säure- (l) in 20 ml Tetrahydrofuran tropfenweise während einer halben Stunde bei 0"zou. Die Mischung wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, nach welcher Zeit die Athanentwicklung abgeschlossen erscheint.
Man setzt 0, 7 g Kupferchlorid zu und lässt während einer Vier telstunde stehen. Hierauf setzt man 9, 45 g (0, 05 Mol) I-Brom-octyn- (2) in 25 ml Tetrahydrofuran tropfenweise während 20 Minuten zu und rührt während 3/* Stunde bei Raumtemperatur. Die Mischung wird hierauf unter Stickstoff am Rückfluss während 60 Stunden erhitzt, wobei nach den ersten 24 Stunden weitere 0, 3 g Kupferchlorid zugesetzt werden. Die Reaktionsmischung giesst man in Eis und Schwefelsäure und extrahiert dreimal mit Ather. Die Atherlösung wird viermal mit 2 n Natriumcarbonat extrahiert, die wässerige Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dreimal mit Ather extrahiert.
Der Atherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Athers werden 12, 18 g rohe Nonadecadiyn- (10, 13)-säure- (l) in Form eines braunen Sirups erhalten.
Beispiel 3
Zu 56, 98 ml (0, 1 Mol + 10 %) einer 1, 928 n ätherischen Standardlösung von Athylmagnesiumbromid wird eine Lösung von 6, 93 g (0, 03 Mol+ 10 %) Heptyn- (6)-säure- (l) in 15 ml Ather bei 0 während einer halben Stunde zugesetzt. Man lässt auf Raumtemperatur ansteigen und rührt die Mischung während weiteren 4 Stunden, bis die Athanentwicklung abgeschlossen erscheint. Man setzt 50 ml Tetrahydrofuran zu und destilliert 30 ml Ather ab. Weitere 50 ml Tetrahydrofuran werden zugesetzt und 20 ml Ather abdestilliert, sobald sich der grösste Teil des Komplexes in Lösung befindet. Die Lösung wird abgekühlt und hierauf 0, 5 g Kupferchlorid zugesetzt.
Nach weiterem Rühren während einer halben Stunde setzt man 11, 35g (0, 05 Mol) 1-Brom- undecadiyn- (2, 5) tropfenweise während 1/2 Stunde zu und erhitzt die Mischung am Rückfluss unter Stickstoff während 16 Stunden. Man setzt weitere 0, 39 g Kupferchlorid zu und erhitzt während weiteren 32
Stunden am Rückfluss. Die Reaktionsmischung wird hierauf abgekühlt und in Eis und einen tJberschuss von Schwefelsäure gegossen. Die Mischung wird dreimal mit Ather extrahiert und die Extrakte mit Wasser gewaschen. Der Atherextrakt (I) wird viermal mit 2 n Natriumcarbonat extrahiert, die ätheri- sche Mischung wird über Natriumsulfat getrocknet.
Der Carbonatextrakt wird mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Atherextrakt (II) wird hierauf mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Extraktes (II) liefert 9, 61 g einer sauren Octadecatriyn- (6, 9, 12) säurc- (l) enthaltenden Fraktion.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Brom undecadiyn-(2, 5) kann auf folgende Weise erhalten werden :
Zu 389 ml (0, 75 Mol) einer 1, 928 n ätherischen Standardlösung von Athylmagnesiumbromid werden 300 ml trockenes peroxydfreies Tetrahydrofuran zugesetzt und der Ather durch Destillation entfernt. Eine Lösung von 22, 4 g (0, 4 Mol) Propargylalkohol in 20 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei Oo während I Stunde tropfenweise zugesetzt. Man rührt die Mischung bei Raumtemperatur während 2 Stunden und erhitzt hierauf während 2 Stunden am Rückfluss. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und 0, 9 g Kupferchlorid zgesetzt, worauf während einer halben Stunde gerührt wird.
Im Anschluss daran werden 47, 25 g (0, 25 Mol) l-Brom-octyn-(2) (hergestellt nach den Angaben von Beispiel 1) in 20 ml Tetrahydrofuran während einer halben Stunde zugesetzt und die Reaktionsmischung unter Stickstoff während 24 Stunden am Rückfluss erhitzt, worauf weitere 0, 4 g Kupferchlorid zugesetzt werden und das Erhitzen unter Rückfluss für weitere 36 Stunden aufrechterhalten wird. Man entfernt das Tetrahydrofuran im Vakuum und behandelt den Rückstand mit Eis und Schwefelsäure, extrahiert dreimal mit Ather, wäscht die Extrakte mit Natriumcarbonatlösung und Wasser und trocknet über Na triumsulfat und Natriumcarbonat.
Hierauf verdampft man den Ather und destilliert den Rückstand, wobei 33, 7 g (82 %) Undecadiyn- (2, 5)-ol- (l) vom Siedepunkt 78-86, 0029 Millimeter erhalten werden ; n2^0= 1, 4825.
28, 97g Undecadiyn- (2, 5)-ol- (l) werden in 125ml Ather und 0, 45 g Pyridin gelöst. Zu der gerührten Lösung werden bei Raumtemperatur tropfenweise während Va Stunde 17, 24 g Phosphortribromid zugesetzt, wobei die Reaktionswärme den Ather gerade auf Rückflusstemperatur hält. Die Reaktionsmischung wird während 3 Stunden in Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Sie wird hierauf gekühlt, in Eis gegossen und dreimal mit Ather extrahiert. Die Extrakte werden mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers wird der Rückstand destilliert, wobei 31 g (77 %) 1 Brom-undecadiyn- (2, 5) vom Siedepunkt 86-94 / 0, 003 mm erhalten werden ; n2D = 1, 5100.
Beispiel 4
117, 6 ml (0, 2037 Mol) einer 1, 732 n ätherischen Standardlösung von Äthylmagnesiumbromid werden durch Abdampfen von 75 ml Ather konzentriert. Die Lösung wird gekühlt und 80 ml trockenes peroxydfreies Tetrahydrofuran zugesetzt. Hierauf fügt man 12, 18 g Hexyn-(5-säure-(l) in 15 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei 0"während einer Stunde zu.
Die Reaktionsmischung wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eine Stunde am Rück- fluss erhitzt, nach welcher Zeit die Athanentwicklung vollständig erscheint. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, mit 0, 98 g Kupferchlorid versetzt und wäh- rend einer halben Stunde gerührt. Hierauf setzt man 18 g rohes 1-Bromtetradecatriyn- (2, 5, 8) in 20 ml Tetrahydrofuran zu dem gerührten Hexyn- (5)-ylma- gnesiumbromid im Laufe einer halben Stunde. Die Reaktionsmischung wird am Rückfluss während insgesamt 60 Stunden unter Stickstoff erhitzt, wobei nach den ersten 24 Stunden weitere 0, 4 g Kupferchlorid zugesetzt werden.
Die Reaktionsmischung wird auf 00 abgekühlt und zu einer Mischung von eiskalter verdünnter Schwefelsäure und Ather gegossen und zweimal mit Ather extrahiert. Die Atherextrakte werden dreimal mit 2 n Natriumcarbonatlösung gewaschen, die alkalischen Extrakte mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dreimal mit Ather extrahiert. Der Atherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird unter Stickstoff verdampft, wobei 23, 5 g eines braunen Sirups erhalten werden, welcher mit Benzin (40-600) unter Ather bebandelt wird und auf 0 abgekühlt wird. Es bildet sich ein Kristallisat, das abfiltriert und mit kaltem Benzin gewaschen wird.
Nach Trocknen im Exsiccator erhält man 7, 28 g (36 %) rohe Eicosatetrayn- (5, 8, 11, 14)-säure- (l) vom Schmelzpunkt 69-71 . Nach Umkristallisation aus Petroläther (40-60)/Ather zeigt die Verbindung einen Schmelzpunkt von 81-82 .
2, 42 g reine Eicosatetrayn- (5, 8, 11, 14)-säure- (l) werden in 150 ml Benzin (Siedebereich 60-800 ; gereinigt) mit einem Zusatz von 0, 8 g Lindlarkatalysator suspendiert. Man hydriert bei 21, 50 und Atmo sphärendruck. Sobald die Wasserstoffaufnahme eine deutliche Abschwächung zeigt, wird die Hydrierung unterbrochen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Benzin unter Stickstoff verdampft, wobei 2, 38 g (95 %) Eicosatetraen- (5, 8, 11, 14)-säure- (1) (Arachidonsäure) erhalten werden.
3, 5g dieser Säure werden in 140 ml 10 % iger methanolischer Salzsäure gelöst und während 48 Stunden unter Stickstoff stehen gelassen. Unter geringem Vakuum werden 50 ml Methanol entfernt und der Rückstand in Eis gegossen und dreimal mit Ather extrahiert. Die Extrakte werden zweimal mit 2 n Natriumcarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers wird der Rückstand destilliert, wobei 2, 8 g Methylarachidonat vom Siedepunkt 124-1360/0, 0036 mm erhalten werden ; nD 1, 4755.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 1-Brom tetradecatriyn- (2, 5, 8) kann auf folgende Weise erhalten werden :
178, 6 ml (0, 344 Mol) einer 1, 928 n ätherischen Athylmagnesiumbromidlösung werden durch Abdestillieren von 100 ml Äther konzentriert. Der Rückstand wird gekühlt und mit 100 ml trockenem, peroxydfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Hierauf gibt man zu der gerührten Lösung bei 00 10, 29 g (0, 183 6 Mol) Propargylalkohol in 20 ml Tetrahydrofuran tropfenweise während einer Stunde zu.
Die Reaktionsmischung rührt man bei Raumtemperatur während 1 1/2 Stunden und erhitzt sie während 13/4 Stunden am Rückfluss. Die Äthanentwicklung ist etwas geringer als die theoretisch berechnete. Die Mischung wird gekühlt, mit 0, 9 g Kupferchlorid versetzt und während einer halben Stunde gerührt. Hierauf setzt man unter Rühren während einer halben Stunde 26, 06 g 1-Brom-undecadiyn- (2, 5) (erhalten gemäss den Angaben in Beispiel 3) in 20 ml Tetrahydrofuran zu und erhitzt am Riickfluss unter Stickstoff während insgesamt 60 Stunden, wobei nach den ersten 24 Stunden weitere 0, 4 g Kupferchlorid zugesetzt werden.
Nach Entfernen des Tetrahydrofurans im Vakuum wird der Rückstand zu einer Mischung von Eis und Schwefelsäure zugesetzt und dreimal mit Ather extrahiert. Der Atherextrakt wird mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat und Kaliumcarbonat getrocknet.
Man entfernt den Ather und erhält 27 g eines braunen Ols. Das t1 wird in Petroläther (40-60O) gelöst und in einem Aceton/Kohlensäurebad gekühlt, worauf sich Tetradecatriyn- (2, 5, 8)-ol- (l) als Kristalle abscheiden, welche abfiltriert und im Exsiccator über Paraffinwachs getrocknet werden. Man erhält 16 g eines Produktes vom Schmelzpunkt 27, 5-29, 5¯.
Zu 16 g Tetradecatriyn- (2, 5, 8)-ol-(1) in 80 ml trockenem Ather und 0, 1 g Pyridin werden während einer halben Stunde tropfenweise 2, 72 ml Phosphortribromid in 15 ml Ather unter Durchleiten eines Stickstoffstromes eingetragen. Die Reaktionsmischung erhitzt man am Rückfluss während 3 Stunden auf einem Wasserbad. Hierauf wird die Mischung gekühlt, in Eis gegossen und dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden zweimal mit 2 n Natriumcarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, wobei man Stickstoff über die Lösung leitet.
Die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und der Ather abgedampft, wobei 18 g eines braunen Sirups von rohem 1-Brom tetradecatriyn- (2, 5, 8) erhalten werden, welches direkt weiter verwendet werden kann.
Beispiel S
Zu 3, 18 g Magnesium in 30 ml Tetrahydrofuran werden 13, 67 g Athylbromid in 30 ml Tetrahydrofuran tropfenweise während 1/2 Stunde bei 00 zugesetzt. Nach Rühren während 2 1/2 Stunden bei 200 fügt man 6, 4 g Pentyn- (4)-säure- (l) in 50 ml Tetrahydrofuran während 1 Stunde bei 00 zu und rührt hierauf bei 200 während 2 Stunden. Man versetzt mit 0, 5 g Kupfercyanid und hierauf mit 6, 6 g 1 Brom-heptadecatetrayn- (2, 5, 8, 11) in 50 ml Tetrahydrofuran, worauf man unter Stickstoff während 20 Stunden am Rückfluss erhitzt.
Die Mischung wird konzentriert, auf Eis/2 n Schwefelsäure gegossen und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Das saure Material wird dreimal mit 2n Ammoniaklösung extrahiert, mit Äther gewaschen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und viermal mit Ather extrahiert und hierauf über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Entfernung des Athers wird rohe Docosapen tayn- (4, 7, 10, 13, 16)-säure- (l) erhalten, welche aus 70 ml Methanol kristallisiert und 3, 48 g (50 %) farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 98-101o liefert.
Eine analytische Probe schmilzt bei 100-101, 50.
2, 2 g dieser Säure werden in 150ml trockenem Benzol und 3 ml Chinolinbenzollösung (5 %) suspendiert und bei 200 unter Atmosphärendruck mit 0, 5 g Lindlarkatalysator zur Docosapentaen- (4, 7, 10, 13, 16)-säure- (l) hydriert. Nach Aufnahme von etwa 900 ml Wasserstoff (5 ¯quivalente = 850ml) kommt die Hydrierung beinahe zum Stillstand.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Brom heptadecatetrayn- (2, 5, 8, 11) kann auf folgende Weise erhalten werden :
Zu 14, 59 g (0, 6 Mol) Magnesium in 75 ml trokkenem Tetrahydrofuran werden 70, 85 g (0, 65 Mol) ¯thylbromid in 100 ml Tetrahydrofuran tropfenweise während 1 1/2 Stunden bei 0 zugesetzt, nachdem man die Reaktion bei 200 in Gang gebracht hat.
Nach Rühren bei 20O während 1 1/2 Stunden wird die Grignardlösung auf Oo abgekühlt und im Verlauf einer Stunde mit 16, 8 g (0, 3 Mol Propargylalkohol in 40 ml Tetrahydrofuran versetzt, während 1/2 Stunde bei 200 gerührt und während 1 1/2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man versetzt mit 0, 5 g Kupferchlorid und hierauf mit 26, 5 g (0, 1 Mol) 1-Bromtetradecatriyn- (2, 5, 8) in 50 ml Tetrahydrofuran und erhitzt die Mischung in Stickstoffatmosphäre wÏhrend 20 Stunden am Rückfluss. Nach 17 Stunden werden weitere 0, 5 g Kupferchlorid zugesetzt.
Die Mischung wird etwas eingeengt, gekühlt, auf Eis gegossen und dreimal mit Diäthyläther extrahiert, zweimal mit Natriumcarbonat und dreimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man verdampft den Ather und kristallisiert das erhaltene gummiartige Produkt aus 20 ml Benzin (40-600).
Man erhält 17, 8 g (74 %) Heptadecatetrayn- (2, 5, 8, lI)-ol- (l) als braune Kristalle, die nach zweimaliger Umkristallisation aus Benzin (60-800) schwach cremegefärbte Nadeln vom Schmelzpunkt 56-570 liefern. Das Ultraviolettspektrum zeigt keine Absorption während das Infrarotspektrum die erwarteten Banden aufweist.
14, 3 g Hepdadecatetrayn- (2, 5, 8, 11)-ol-(1) in
150 ml trockenem Äther und 0, 1 g Pyridin werden unter Stickstoff mit 2, 02 ml Phosphortribromid in 25 ml Diäthyläther während 10 Minuten bei 200 behandelt. Die Lösung wird während drei Stunden am Rückfluss erhitzt, gekühlt, auf Eis gegossen und dreimal mit Ather extrahiert, zweimal mit 2n Natriumcarbonatlösung, viermal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft und der Rückstand mit Petroläther (40-600) zur Entfernung von explosivem unlöslichem Harz extrahiert.
Nach Destillation erhält man 6, 61 g (36%) 1-Brom-heptadecatetrayn-(2, 5, 8, 11) als schwach gelblich gefärbtes O1 vom Siedepunkt 145 bis 155 /0, 01 mm n2D = 1, 5315. Nach neuerlicher Destillation zeigt eine Analysenprobe einen Siedepunkt von 160-1620/0, 01 mm und einen Schmelzpunkt von 26, 5-28¯ ; rrn = 1, 5281.
Beispiel 6
84, 7 ml (0, 16 Mol) einer 1, 889 n ätherischen Sithylmagnesiumbromidlösung werden unter vermindertem Druck vom Äther befreit. Man setzt dem erhaltenen Sirup unter Rühren bei Oo 100 ml Tetrahydrofuran und hierauf im Verlaufe von 30 Minuten bei 5o eine Lösung von 10, 08 g (0, 08 Mol) Heptyn-(6)-säure-(1) in 20 ml Tetrahydrofuran zu.
Man rührt die Lösung während einer Stunde bei 0-5¯ und hierauf 3 Stunden bei etwa 200. 0, 5 g Kupferpulver und 11, 35 g (0, 05 Mol) 1-Brom-unde cadiyn- (2, 5) in 20 ml Tetrahydrofuran werden zugesetzt und die Mischung bei etwa 200 während 4 1/2 Tagen unter Stickstoffatmosphäre ger hrt. Man filtriert die Lösung und setzt sie zu mit Eis gekühlter verdünnter Schwefelsäure und extrahiert mit Däthyl- äther. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden dreimal mit 30 ml 2 n Ammoniaklösung extrahiert.
Die alkalischen Extrakte werden angesäuert und mit Ather extrahiert. Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Die gesamte rohe Säurefraktion von 15, 78 g wird in 150 ml Petroläther (Siedebereich 40-60 ) gelöst. Die Lösung wird von einer geringen Menge eines gummiartigen Produktes abdekantiert und auf-58) abgekühlt. Man erhält 9, 23 g kristallisierte Säure, welche nach Umkristallisieren aus Petroläther 6, 68 g (49 %) Octa decatriyn-(6, 9s12)-säure-(1) vom Schmelzpunkt 51 bis 53O liefert.
Dieselbe Reaktion, durchgeführt mit Kupferpulver als Katalysator und 48stündigem Erhitzen am Rückfluss, liefert in 21 % iger Ausbeute dieselbe saure
Beispiel 7
Zu einer Suspension von 4, 81 g (0, 198 Mol) Magnesium in 30 ml Tetrahydrofuran werden bei OL, 23, 98 g (0, 22 Mol) Athylbromid in 50 ml Tetrahydrofuran im Verlaufe von 35 Minuten zugesetzt.
Die Lösung wird hierauf bei etwa 200 während 1 Stunde gerührt und ihr hierauf bei 0 im Verlaufe von 20 Minuten 11, 34 g (0, 09 Mol) Heptyn- (6)- säure- (l) in 20 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Man rührt hierauf die Lösung bei etwa 200 während 3 Stunden, setzt 0, 5 g Kupfercyanid und 11, 35 g 1 Brom-undecatiyn- (2, 5) zu und rührt und erhitzt die Mischung am Rückfluss unter Stickstoff während 36 Stunden.
Man verfährt weiter wie im Beispiel 6 angegeben, wobei nach Umkristallisieren aus Petrol äther 9, 97 g (73 %) Octadecatriyn- (6, 9, 12)-saure- (1) als cremefarbige Nadeln vom Schmelzpunkt 47 bis 51"erhalten werden.
Beispiel 8
Man bereitet in üblicher Weise eine Lösung von Athylmagnesiumbromid in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran aus 4, 22 g (0, 176 Mol) Magnesium und 19, 2 g (0, 176 Mol) Athylbromid unter 300. Man de kantiert die Lösung von unreagiertem Magnesium ab und kühlt sie in einem Eis/Wasser-Bad.
Eine Lösung von 8, 96 g (0, 08 Mol) Hexyn-(5)-säure-(1) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu der gerührten abgekühlten Lösung im Verlauf von 30 Minuten zugesetzt und die erhaltene Lösung im Verlaufe von 2-3 Stunden auf etwa 200 erwärmt. Man leitet einen geringen Strom trockenen Stickstoffs über die Reaktionsmischung und versetzt die gerührte Suspension mit 0, 5 g trockenem Kupfercyanid und hierauf mit einer Lösung von 6, 63 g (0, 025 Mol) 1 Brom-tetradecatriyn- (2, 5, 8) in 20 ml trockenem Te trahydrofuran. Man rührt die Mischung und erhitzt während 60 Stunden am Rückfluss, kühlt hierauf ab und giesst auf Eis/Schwefelsäure (100 ml ;
2 n) (Abzug) und extrahiert hierauf mit Diäthyläther. Die Atherextrakte werden vereinigt und einmal mit 50 ml und zweimal mit 25 ml 2 n Ammoniumhydroxyd extrahiert. Die ammoniakalischen Extrakte werden mit 6 n Schwefelsäure auf Kongorot angesäuert.
Das gesamte Säureprodukt wird mit Diäthyläther extrahiert und die Extrakte getrocknet und verdampft, wobei 13, 07 g kristallisiertes Material erhalten werden. Dieses wird in 150ml siedendem Leichtpetrol äther (Siedebereich 60-800) gelöst und in einem Eis/ Salz-Bad abgekühlt, wobei Eicosatetrayn- (5, 8, 11, 14)säure- (l) enthalten wird, die gesammelt, mit etwas kaltem Petroläther (Siedebereich 40-600) gewaschen und im Vakuum getrocknet wird.
Man erhält 6, 37 g (86, 1 %) Eicosatetrayn- (5, 8, 11, 14)-saure- (1) vom Schmelzpunkt 75-79O. Diese erfordert Umkristallisation unmittelbar vor der Verwendung und soll bei 00 unter Stickstoff gehalten werden. Verdampfung und Destillation der Mutterlaugen der Säure liefert 4, 29 g wiedergewonnene Hexyn- (5)-säure- (l).
Beispiel 9
Eine ätherische Lösung von Athylmagnesiumbromid (0, 08 Mol) wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Ather durch 70 ml trockenes Tetrahydrofuran bei Oo ersetzt. Eine Lösung von 8, 96 g (0, 08 Mol) Hexyn- (5)-säure- (l) in trockenem Tetrahydrofuran wird bei Oo zugesetzt und hierauf wie in Beispiel 8 angegeben aufgearbeitet, wobei anstelle von Kupfercyanid 0, 5 g Kupferpulver verwendet wird und die Erhitzungszeit auf 36 Stunden vermindert wird.
Man arbeitet durch Zusatz von 36 g Am moniumchlorid in 150 ml Wasser bei 00 auf und extrahiert mit Diäthyläther. Die Atherextrakte werden mit Ammoniak wie im Beispiel 8 angegeben extrahiert, die ammoniakalischen Extrakte angesäuert und mit Ather extrahiert. Diese Extrakte werden getrocknet und verdampft, wobei 5, 83 g rohe Säure erhalten werden, welche nach Kristallisation aus 150 ml Leichtpetroläther (Siedebereich 60-800) 3, 2 g (41, 6 %) Eicosatetrayn- (5, 8, 11, 14)-säure- (l) vom Schmelzpunkt 79-810, liefern.
Beispiel 10
Zu einer Suspension von 1, 95 g (0, 08 Mol) Magnesium in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 9, 59 g (0, 088 Mol) Athylbromid in 10 ml Tetrahydrofuran während 3/4 Stunden zugesetzt. Nach Ingangsetzung der Reaktion wird die Zugabe bei Oo durchgeführt. Nach Vervollständigung der Zugabe wird die Lösung bei etwa 200 während 2 Stunden gerührt. Hierauf setzt man bei-5 während einer Stunde 5, 99 g (0, 04 Mol) Nonadiyn-(5, 8)-säure-(1) in 50 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zu.
Nach Rühren bei etwa 200 während 2 Stunden setzt man 0, 5 g Kupfercyanid und 15 Minuten später 4, 54 g (0, 02 Mol) 1-Bromundecadiyn- (2, 5) in 20 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 15 Minuten zu.
Die Lösung wird hierauf am Rückfluss während 17 Stunden unter Rühren und Stickstoff erhitzt, hierauf gekühlt und mit einem Uberschuss von Schwefel- säure und Eis versetzt. Das Produkt wird dreimal mit 50 ml Ather extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfung des Athers wird der Rückstand mit Isopropyl äther behandelt. Nach Filtration kristallisiert das Reaktionsprodukt bei 00 als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 73-800 aus (1, 27 g).
Umkristallisieren aus Methanol liefert 0, 87 g (15 %) reine Eicosate trayn- (5, 8, 11, 14)-säure- (l) vom Schmelzpunkt 83 bis 840 als farblose Blättchen. Der Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe zeigt keine Depression.
Die als Ausgangsmaterial verwendete Nonadiyn (5, 8)-saure- (1) kann auf folgende Weise erhalten werden :
Zu einer Suspension von 10, 2 g (0, 42 Mol) Magnesium in 50 ml Tetrahydrofuran werden 49, 05 g (0, 45 Mol) Athylbromid in 100ml Tetrahydrofuran im Verlaufe von 1 va Stunden zugesetzt. Nach Ein setzen der Reaktion wird die Lösung auf 0O abgekühlt. Nach Rühren der Lösung bei etwa 200 wÏhrend 1 1/2 Stunden werden im Verlaufe von 1 1/2 Stunden 22, 4 g (0, 2 Mol) Hexyn- (5)-säure- (l) in 50 ml Tetrahydrofuran bei-5 zugesetzt. Hierauf setzt man weitere 150 ml Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung bei etwa 20¯ wÏhrend 1 1/2 Stunden.
Man fügt 0, 5 g Kupfercyanid und hierauf wÏhrend 15 Minuten 11, 9 g (0, 1 Mol) Propargylbromid in 50 ml Tetrahydrofuran zu und erhitzt hierauf die Lösung am Rückfluss unter Stickstoffatmosphäre während 21 1/2 Stunden. Man kühlt die Mischung ab und giesst sie zu überschüssiger 2 n Schwefelsäure und Eis. Man extrahiert dreimal mit je 50 ml Ather, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat.
Nach Entfernen des Äthers wird der Rückstand destilliert, wobei 9, 87 g nichtumgesetzte Hexyn- (5)- säure- (l) vom Siedepunkt 870/0, 35 mm und 8, 01 g (53 %) Nonadiyn- (5, 8)-säure- (l) vom Siedepunkt 116-117 /0, 40 mm erhalten werden ; nD = 1, 4862.
Process for the production of unsaturated aliphatic acids
The invention relates to a process for the preparation of unsaturated aliphatic acids, which is characterized in that a halogen compound of the formula CH. 3- (CH2) 4- (C = C-CH2) ,, - X with an organomagnesium halide compound of an acid of the formula CH = C - CH2 - (C = C - CH2) t - (CH2) b - COOH in which formulas s and t each represent an integer from 0-4 and together an integer from 1-4, b represents an integer from 0-8 and X represents a halogen atom, e.g. B. chlorine, bromine or iodine, mean, condensed in the presence of copper or a copper salt.
The reaction product of the formula
CH: j- (CHs) t- (C C-CHs) - (CHt-COOH where a is an integer from 2-5, if desired, by partial hydrogenation of the triple bonds to double bonds in an acid of the formula CH- (CH2) 4- (CH = CH-CH2) g- (CH,) b-COOH can be converted.
Of the halogen compounds which can be used as starting materials in the process according to the invention, the corresponding bromides are preferred.
The condensation is preferably carried out in tetrahydrofuran as the solvent. It is convenient to use at least 2 moles of Grignard reagent, e.g. An alkyl magnesium halide is used to recover the organomagnesium halide compound of the acid component.
The condensation is expediently carried out using copper (I) chloride as the copper salt. However, the yields can be increased by using copper-I-cyanide. If copper powder is used, the yields are in the same range as if copper cyanide is used. The copper or the copper salt is expediently added to the Grignard complex of the acid component when the halogen component is added.
The conversion of the compounds with acetylene bonds into the corresponding compounds with ethylene bonds can conveniently be carried out by hydrogenation in the presence of a catalyst which selectively catalyzes the reduction of the triple bonds to double bonds (e.g. lead-poisoned palladium catalysts, known as Lindlar catalysts).
The halogen compounds used as starting materials can all be prepared from pentyl bromide and propargyl alcohol. For example, 1-bromo-octyn- (2) can be obtained by heating pentyl bromide with a di- (magnesium bromide) derivative of propargyl alcohol in the presence of copper chloride and brominating the resulting octyn- (2) -ol- (1) with phosphorus tribromide . 1-Bromo undecadiyn- (2, 5) can be obtained from 1-bromo-octyn- (2), which is itself obtained from pentyl bromide and propargyl alcohol, using a di- (magnesium bromide) derivative of propargyl alcohol, copper chloride and phosphorus tribromide in can be obtained in an analogous manner.
The higher molecular weight halogen compounds can be obtained stepwise from the lower molecular weight compounds by repeating this reaction step.
The following reaction scheme illustrates the preparation of the halogen compounds that are used as starting materials:
EMI2.1
1-Bromo-octyn- (2) can also be obtained by reacting acetylene with amyl bromide in liquid ammonia, condensation of the heptyn- (l) obtained with formaldehyde in a Grignard reaction, hydrolysis of the magnesium bromide derivative of octyn- (2) -ol- (l ) and treating the alcohol thus formed with phosphorus tribromide in the presence of pyridine.
The acids which are used as starting material in the process according to the invention can be produced by condensation of an acid of the formula CH-C-CH- (CH2) b-COOH, where b has the above meaning, with a propargyl halide (preferably propargyl bromide) in a Grignard reaction are obtained in the presence of copper or a copper salt. This process can be repeated in a similar manner to obtain the desired chain length.
The following reaction scheme illustrates this representation:
EMI2.2
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> CH <SEP> e <SEP> C-CH2- <SEP> (CH2) <SEP> b-C <SEP> + <SEP> 2 <SEP> Alkyl-Mg-X
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> oh
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> X-MgC <SEP> e <SEP> C-CH2- <SEP> (CH2) <SEP> bC \ <SEP> + <SEP> CH <SEP> e <SEP> C-CH2- Br
<tb> <SEP> O-Mg-X <SEP> + <SEP> Cu <SEP> or <SEP> Cu +
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> CH-C-CH2-C-C-CH2- <SEP> (CHb-C <SEP> + <SEP> 2 <SEP> alkyl-Mg-X
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> X-Mg-C-C-CH2-C-C-CH2- <SEP> (CHb-C <SEP> + <SEP> CH-C-CH2-Br
<tb> <SEP> O-Mg-X <SEP> + <SEP> Cu <SEP> or <SEP> Cu +
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> CH-C-CH2- <SEP> (C-C-CH2) <SEP> 2- <SEP> (CH2) <SEP> b-G / + <SEP> 2 <SEP> Alkyl-Mg-X
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> O
<tb> X-Mg-C-C-CH2- <SEP> (C = C-CH2)
<SEP> 2- <SEP> (CHb-C <SEP> + <SEP> CH-C-CH2-Br
<tb> <SEP> O-Mg-X <SEP> + <SEP> Cu <SEP> or <SEP> Cu +
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> CH-C-CHQ- <SEP> (CC-CH2) <SEP> 3- <SEP> (CH2) <SEP> bC <SEP> + <SEP> 2 <SEP> Alkyl-Mg- X
<tb> <SEP> OH
<tb>
EMI3.1
The acetylenically unsaturated acids obtained by the process according to the invention can be used as intermediates for the production of essential fatty acids. If the intake of the latter acids in food is reduced, symptoms of deficiency appear. This failure phenomenon can be eliminated by adding these acids to food or feed. The acetylenically and ethylenically unsaturated acids can also be used for the treatment of inflammatory or scaly pathological skin changes and in the therapy of arteriosclerosis.
example 1
80 ml of dry, peroxide-free tetrahydrofuran are added to 116.6 ml (0.11 mol) of a 0.9435 N ethereal standard solution of ethylmagnesium bromide. The ether is distilled off until the temperature reaches 460. The mixture is cooled to 0 ° and 8.4 g (0.05 mol) of decyn- (9) acid- (1) in tetrahydrofuran are added over the course of half an hour. The mixture is stirred at room temperature for 3 hours until the development of ahan appears to have ended.
0.7 g of copper chloride are added and the mixture is stirred for a further half an hour. 9.45 g (0.05 mol) of 1-bromo octyn- (2) are added dropwise over half an hour, the mixture is stirred at room temperature for 2 hours and then refluxed in a nitrogen atmosphere for 24 hours. An additional 0.3 g of copper chloride is added and the mixture is heated under reflux for 16 hours. The reaction mixture is then poured into a mixture of ice and dilute hydrochloric acid and extracted three times with ether. The ether solutions are extracted four times with 2 N potassium carbonate solution and the aqueous extracts with conc. Hydrochloric acid / ice acidified and extracted twice with ether.
The ether extracts are washed with water and dried over sulfuric acid. After evaporation of the ether, 12.34 g of crude octadecadyn- (9, 12) acid- (l) are obtained in the form of a brown bis.
The 1-bromo octyn- (2) used as a starting material can be obtained in the following way:
6 liters of liquid ammonia are saturated with acetylene by introducing acetylene gas into the liquid for 30 minutes. With stirring and further introduction of acetylene into the solution, 161 g (7 moles) of sodium are added in portions over 3 hours. After each addition the color becomes deep blue; once the color fades, more sodium is added. When the addition of sodium is complete, the mixture is stirred for a further 30 minutes and the introduction of acetylene is then interrupted. 1057 g (7 moles) of amyl bromide are added dropwise over 3 hours and the mixture is stirred for an additional 6 hours.
The ammonia is allowed to evaporate until the volume has reduced considerably (e.g. to 2.5 liters), after which 1500 ml of dilute ammonium hydroxide solution are slowly added. After adding 1500 ml of water, the aqueous phase is separated off and the crude product is washed with 150 ml of water, 120 ml of 6N hydrochloric acid and 150 ml of 2N sodium carbonate solution. After drying over potassium carbonate / sodium sulfate, the product is distilled at atmospheric pressure, 573.6 g (85.5%) of heptyn- (l) having a boiling point of 98 to 105 being obtained; nD = 1.4095.
Ethylmagnesium bromide is prepared by adding 786 g (7.2 moles) of ethyl bromide in 600 ml of dry ether dropwise over 7 hours with stirring to 174 magnesium turnings in 1200 ml of dry ether, so that a gentle reflux is maintained.
The solution is decanted from excess magnesium shavings and 690 g (7.2 moles) of heptyn- (l) are added to the ethylmagnesium bromide solution over the course of 2 hours, the mixture is stirred for one hour and finally heated under reflux for 2 hours. 330 g of paraformaldehyde are heated to 180-1900 and the formaldehyde gas formed is introduced into the vigorously stirred heptynylmagnesium bromide solution at 0O. The reaction is complete after about 4 hours. The resulting mixture becomes 1900 ml of 4? ! Poured sulfuric acid and ice and extracted the acid mixture twice with one liter of ether each time.
The extracts are dried over potassium carbonate, the ether is evaporated and the residue is distilled through a short Vigreux column. 711.3 g (78.6%) of octyn- (2) -ol- (l) with a boiling point of 95-110 ° / 35-13 mm are obtained; n25 = 1.4545.
To a stirred solution of 697.5 g (5.54 moles) of octyn- (2) -ol- (1) in 900 ml of dry ether and 112 ml of dry pyridine are added dropwise with cooling over 50 minutes 210.3 ml (2.21 moles ) Phosphorus tribromide added. The mixture is refluxed for 3 hours, cooled and added to 2.25 liters of ice water with stirring. The mixture is extracted three times with 700 ml of ether each time, the combined extracts are dried over calcium chloride and filtered, and the ether is removed by distillation. After distillation of the residue, 820 g (78.4%)
I-bromo-octyn- (2) obtained from boiling point 48-56 / 0.15 mm; nD = 1,4887.
Example 2
80 ml of dry, peroxide-free tetrahydrofuran are added with stirring to 75 ml (0.11 mol) of a 1.928N ethereal ethylmagnesium bromide solution and the largest amount of the ether is distilled off. The solution is then cooled and freed from solids. 9.1 g (0.05 mol) of undecyn- (10) -acid- (l) in 20 ml of tetrahydrofuran are then added dropwise over half an hour at 0 "zou. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature, after which Time the athan evolution appears complete.
0.7 g of copper chloride are added and the mixture is left to stand for a quarter of an hour. 9.45 g (0.05 mol) of 1-bromo-octyn- (2) in 25 ml of tetrahydrofuran are then added dropwise over the course of 20 minutes and the mixture is stirred for 3/4 hour at room temperature. The mixture is then refluxed under nitrogen for 60 hours, a further 0.3 g of copper chloride being added after the first 24 hours. The reaction mixture is poured into ice and sulfuric acid and extracted three times with ether. The ether solution is extracted four times with 2N sodium carbonate, the aqueous solution is acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted three times with ether.
The ether extract is washed with water and dried over sodium sulfate. After evaporation of the ether, 12, 18 g of crude nonadecadiyne (10, 13) acid (l) are obtained in the form of a brown syrup.
Example 3
To 56.98 ml (0.1 mol + 10%) of a 1.928 N ethereal standard solution of ethylmagnesium bromide is added a solution of 6.93 g (0.03 mol + 10%) heptyn- (6) -acid- (l) in 15 ml of ether at 0 added over half an hour. It is allowed to rise to room temperature and the mixture is stirred for a further 4 hours until the evolution of ethane appears to be complete. 50 ml of tetrahydrofuran are added and 30 ml of ether are distilled off. A further 50 ml of tetrahydrofuran are added and 20 ml of ether are distilled off as soon as most of the complex is in solution. The solution is cooled and then 0.5 g of copper chloride is added.
After stirring for a further half an hour, 11.35 g (0.05 mol) of 1-bromo-undecadiyn- (2.5) are added dropwise over half an hour and the mixture is heated under reflux under nitrogen for 16 hours. A further 0.39 g of copper chloride is added and the mixture is heated for a further 32
Hours at reflux. The reaction mixture is then cooled and poured into ice and an excess of sulfuric acid. The mixture is extracted three times with ether and the extracts washed with water. The ether extract (I) is extracted four times with 2N sodium carbonate, and the ethereal mixture is dried over sodium sulfate.
The carbonate extract is acidified with hydrochloric acid and extracted with ether. The ether extract (II) is then washed with water and dried over sodium sulfate. Evaporation of the extract (II) yields 9.61 g of an acidic octadecatriene- (6, 9, 12) acid-containing fraction (I).
The 1-bromo undecadiyn- (2, 5) used as the starting material can be obtained in the following way:
300 ml of dry, peroxide-free tetrahydrofuran are added to 389 ml (0.75 mol) of a 1.928 N ethereal standard solution of ethylmagnesium bromide and the ether is removed by distillation. A solution of 22.4 g (0.4 mol) of propargyl alcohol in 20 ml of tetrahydrofuran is added dropwise over 1 hour while stirring at 0 °. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours and then refluxed for 2 hours. The reaction mixture is cooled and 0.9 g of copper chloride is added, whereupon the mixture is stirred for half an hour.
Then 47.25 g (0.25 mol) of l-bromo-octyn- (2) (prepared according to the instructions in Example 1) in 20 ml of tetrahydrofuran are added over the course of half an hour and the reaction mixture is added under nitrogen for 24 hours Heated to reflux, whereupon a further 0.4 g of copper chloride are added and the heating under reflux is maintained for a further 36 hours. The tetrahydrofuran is removed in vacuo and the residue is treated with ice and sulfuric acid, extracted three times with ether, the extracts are washed with sodium carbonate solution and water and dried over sodium sulfate and sodium carbonate.
The ether is then evaporated off and the residue is distilled, 33.7 g (82%) of undecadiyn- (2.5) -ol- (l) having a boiling point of 78-86.0029 millimeters being obtained; n2 ^ 0 = 1.4825.
28.97 g undecadiyn- (2, 5) -ol- (l) are dissolved in 125 ml ether and 0.45 g pyridine. To the stirred solution at room temperature, 17.24 g of phosphorus tribromide are added dropwise over the course of an hour, the heat of reaction just keeping the ether at the reflux temperature. The reaction mixture is refluxed for 3 hours in a nitrogen atmosphere. It is then cooled, poured into ice and extracted three times with ether. The extracts are washed with sodium carbonate solution and water and dried over sodium sulfate. After evaporation of the ether, the residue is distilled, 31 g (77%) of 1 bromine-undecadiyn- (2.5) having a boiling point of 86-94 / 0.003 mm being obtained; n2D = 1.5100.
Example 4
117.6 ml (0.2037 mol) of a 1.732 N ethereal standard solution of ethylmagnesium bromide are concentrated by evaporating 75 ml of ether. The solution is cooled and 80 ml of dry, peroxide-free tetrahydrofuran is added. Then 12.18 g of hexyn- (5-acid- (l) in 15 ml of tetrahydrofuran are added dropwise at 0 "over the course of one hour.
The reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature and heated under reflux for one hour, after which time the evolution of ethane appears to be complete. The reaction mixture is cooled, 0.98 g of copper chloride are added and the mixture is stirred for half an hour. Then add 18 g of crude 1-bromotetradecatryn- (2, 5, 8) in 20 ml of tetrahydrofuran to the stirred hexyn- (5) -ylmagnesium bromide in the course of half an hour. The reaction mixture is heated to reflux for a total of 60 hours under nitrogen, a further 0.4 g of copper chloride being added after the first 24 hours.
The reaction mixture is cooled to 00 and poured into a mixture of ice-cold dilute sulfuric acid and ether and extracted twice with ether. The ether extracts are washed three times with 2N sodium carbonate solution, the alkaline extracts are acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted three times with ether. The ether extract is washed with water and dried over sodium sulfate. The ether is evaporated under nitrogen to give 23.5 g of a brown syrup, which is covered with gasoline (40-600) under ether and cooled to zero. Crystals are formed which are filtered off and washed with cold gasoline.
After drying in a desiccator, 7.28 g (36%) of crude eicosatetrayn (5, 8, 11, 14) acid (l) with a melting point of 69-71 are obtained. After recrystallization from petroleum ether (40-60) / ether, the compound has a melting point of 81-82.
2.42 g of pure Eicosatetrayn (5, 8, 11, 14) acid (l) are suspended in 150 ml of gasoline (boiling range 60-800; purified) with an addition of 0.8 g of Lindlar catalyst. It is hydrogenated at 21.50 and atmospheric pressure. As soon as the hydrogen uptake shows a clear weakening, the hydrogenation is interrupted. The catalyst is filtered off and the gasoline is evaporated under nitrogen to give 2.38 g (95%) of eicosatetraene (5, 8, 11, 14) acid (1) (arachidonic acid).
3.5 g of this acid are dissolved in 140 ml of 10% strength methanolic hydrochloric acid and left to stand under nitrogen for 48 hours. 50 ml of methanol are removed under low vacuum and the residue is poured into ice and extracted three times with ether. The extracts are washed twice with 2N sodium carbonate solution and twice with water and dried over sodium sulfate. After evaporation of the ether, the residue is distilled, 2.8 g of methyl arachidonate having a boiling point of 124-1360 / 0.0036 mm being obtained; nD 1,4755.
The 1-bromo tetradecatryn- (2, 5, 8) used as the starting compound can be obtained in the following way:
178.6 ml (0.344 mol) of a 1.928 N ethereal ethylmagnesium bromide solution are concentrated by distilling off 100 ml of ether. The residue is cooled and 100 ml of dry, peroxide-free tetrahydrofuran are added. Thereupon, 10.29 g (0.183.6 mol) of propargyl alcohol in 20 ml of tetrahydrofuran are added dropwise over one hour to the stirred solution.
The reaction mixture is stirred at room temperature for 1 1/2 hours and refluxed for 13/4 hours. The ethane development is slightly less than the theoretically calculated. The mixture is cooled, 0.9 g of copper chloride are added and the mixture is stirred for half an hour. 26.06 g of 1-bromo-undecadiyn- (2.5) (obtained according to the information in Example 3) in 20 ml of tetrahydrofuran are then added with stirring over the course of half an hour, and the mixture is refluxed under nitrogen for a total of 60 hours after the first 24 hours a further 0.4 g of copper chloride are added.
After removing the tetrahydrofuran in vacuo, the residue is added to a mixture of ice and sulfuric acid and extracted three times with ether. The ether extract is washed with sodium carbonate solution and water and dried over sodium sulfate and potassium carbonate.
The ether is removed and 27 g of a brown oil are obtained. The t1 is dissolved in petroleum ether (40-60O) and cooled in an acetone / carbonic acid bath, whereupon tetradecatriene- (2, 5, 8) -ol- (l) separate out as crystals, which are filtered off and dried over paraffin wax in the desiccator. 16 g of a product with a melting point of 27.5-29.5¯ are obtained.
To 16 g of tetradecatriene- (2, 5, 8) -ol- (1) in 80 ml of dry ether and 0.1 g of pyridine, 2.72 ml of phosphorus tribromide in 15 ml of ether are added dropwise over half an hour while a stream of nitrogen is passed through. The reaction mixture is heated to reflux for 3 hours on a water bath. The mixture is then cooled, poured into ice and extracted three times with ether. The ether extracts are washed twice with 2N sodium carbonate solution and twice with water, nitrogen being passed over the solution.
The extracts are dried over sodium sulfate, filtered and the ether evaporated, 18 g of a brown syrup of crude 1-bromotetradecatryn- (2, 5, 8) being obtained, which can be used further directly.
Example p
To 3.18 g of magnesium in 30 ml of tetrahydrofuran, 13.67 g of ethyl bromide in 30 ml of tetrahydrofuran are added dropwise over 1/2 hour at 0 °. After stirring for 21/2 hours at 200, 6.4 g of pentyne (4) acid (l) in 50 ml of tetrahydrofuran are added over 1 hour at 00 and the mixture is then stirred at 200 for 2 hours. 0.5 g of copper cyanide are added, followed by 6.6 g of 1 bromoheptadecatetrayn- (2, 5, 8, 11) in 50 ml of tetrahydrofuran, whereupon the mixture is refluxed under nitrogen for 20 hours.
The mixture is concentrated, poured onto ice / 2N sulfuric acid and extracted three times with diethyl ether. The acidic material is extracted three times with 2N ammonia solution, washed with ether, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted four times with ether and then dried over sodium sulfate.
After removal of the ether, crude docosapen tayn (4, 7, 10, 13, 16) acid (l) is obtained, which crystallizes from 70 ml of methanol and 3.48 g (50%) of colorless needles with a melting point of 98-1010 supplies.
An analytical sample melts at 100-101.50.
2.2 g of this acid are suspended in 150 ml of dry benzene and 3 ml of quinoline benzene solution (5%) and at 200 under atmospheric pressure with 0.5 g of Lindlar catalyst to form docosapentaenoic (4, 7, 10, 13, 16) acid (l ) hydrogenated. After uptake of about 900 ml of hydrogen (5 equivalents = 850 ml) the hydrogenation almost comes to a standstill.
The 1-bromo heptadecatetrayn- (2, 5, 8, 11) used as starting material can be obtained in the following way:
To 14.59 g (0.6 mol) of magnesium in 75 ml of dry tetrahydrofuran, 70.85 g (0.65 mol) of ethyl bromide in 100 ml of tetrahydrofuran are added dropwise over 11/2 hours at 0, after the reaction has been stopped at 200 has started.
After stirring at 20O for 1 1/2 hours, the Grignard solution is cooled to Oo and in the course of one hour with 16.8 g (0.3 mol of propargyl alcohol in 40 ml of tetrahydrofuran, stirred for 1/2 hour at 200 and for 1 1 / 2 hours at reflux, mixed with 0.5 g of copper chloride and then with 26.5 g (0.1 mol) of 1-bromotetradecatrien- (2, 5, 8) in 50 ml of tetrahydrofuran and the mixture is heated in a nitrogen atmosphere 20 hours at reflux After 17 hours a further 0.5 g of copper chloride are added.
The mixture is concentrated somewhat, cooled, poured onto ice and extracted three times with diethyl ether, washed twice with sodium carbonate and three times with water and dried over sodium sulfate. The ether is evaporated and the gummy product obtained is crystallized from 20 ml of gasoline (40-600).
17.8 g (74%) of heptadecatetrayn- (2, 5, 8, lI) -ol- (l) are obtained as brown crystals which, after two recrystallization from gasoline (60-800), are pale cream-colored needles with a melting point of 56-570 deliver. The ultraviolet spectrum shows no absorption while the infrared spectrum shows the expected bands.
14, 3 g Hepdadecatetrayn- (2, 5, 8, 11) -ol- (1) in
150 ml of dry ether and 0.1 g of pyridine are treated with 2.02 ml of phosphorus tribromide in 25 ml of diethyl ether for 10 minutes at 200 under nitrogen. The solution is refluxed for three hours, cooled, poured onto ice and extracted three times with ether, washed twice with 2N sodium carbonate solution, four times with water and dried over sodium sulfate. The ether is evaporated and the residue extracted with petroleum ether (40-600) to remove explosive insoluble resin.
After distillation, 6.61 g (36%) of 1-bromo-heptadecatetrayn- (2, 5, 8, 11) are obtained as a pale yellowish O1 with a boiling point of 145 to 155/0.01 mm n2D = 1.5315 Distillation shows an analytical sample a boiling point of 160-1620/0.01 mm and a melting point of 26.5-28¯; rrn = 1,5281.
Example 6
84.7 ml (0.16 mol) of a 1.889 N ethereal sithylmagnesium bromide solution are freed from the ether under reduced pressure. 100 ml of tetrahydrofuran are added to the syrup obtained while stirring at 0 ° and then a solution of 10.08 g (0.08 mol) of heptyn- (6) acid- (1) in 20 ml of tetrahydrofuran is added over the course of 30 minutes at 50 .
The solution is stirred for one hour at 0-5 ′ and then for 3 hours at about 200. 0.5 g of copper powder and 11.35 g (0.05 mol) of 1-bromo-undecadiyne- (2.5) in 20 ml of tetrahydrofuran are added and the mixture is stirred at about 200 for 4 1/2 days under a nitrogen atmosphere. The solution is filtered and added to dilute sulfuric acid cooled with ice and extracted with diethyl ether.The combined ethereal extracts are extracted three times with 30 ml of 2N ammonia solution.
The alkaline extracts are acidified and extracted with ether. The ether extract is washed with water and dried over sodium sulfate. The entire crude acid fraction of 15.78 g is dissolved in 150 ml of petroleum ether (boiling range 40-60). The solution is decanted from a small amount of a gummy product and cooled to -58). 9.23 g of crystallized acid are obtained, which after recrystallization from petroleum ether yields 6.68 g (49%) of octadecatryn- (6.9s12) acid- (1) with a melting point of 51 to 53O.
The same reaction, carried out with copper powder as a catalyst and refluxing for 48 hours, gives the same acidic yield in 21% yield
Example 7
To a suspension of 4.81 g (0.198 mol) of magnesium in 30 ml of tetrahydrofuran, 23.98 g (0.22 mol) of ethyl bromide in 50 ml of tetrahydrofuran are added over the course of 35 minutes.
The solution is then stirred at about 200 for 1 hour and then 11.34 g (0.09 mol) of heptyn- (6) acid- (1) in 20 ml of tetrahydrofuran are added to it at 0 over the course of 20 minutes. The solution is then stirred at about 200 for 3 hours, 0.5 g of copper cyanide and 11.35 g of 1 bromo-undecatiyn- (2.5) are added and the mixture is stirred and heated under reflux under nitrogen for 36 hours.
The procedure is as indicated in Example 6, whereby, after recrystallization from petroleum ether, 9.97 g (73%) octadecatryn- (6, 9, 12) acid- (1) are obtained as cream-colored needles with a melting point of 47 to 51 ".
Example 8
A solution of ethylmagnesium bromide in 100 ml of dry tetrahydrofuran is prepared in the usual way from 4.22 g (0.176 mol) of magnesium and 19.2 g (0.176 mol) of ethyl bromide under 300. The solution of unreacted magnesium is canted off and cool them in an ice / water bath.
A solution of 8.86 g (0.08 mol) of hexyn- (5) -acid- (1) in 20 ml of dry tetrahydrofuran is added dropwise to the stirred, cooled solution over the course of 30 minutes and the resulting solution over the course of 2 -3 hours heated to about 200. A small stream of dry nitrogen is passed over the reaction mixture and the stirred suspension is treated with 0.5 g of dry copper cyanide and then with a solution of 6.63 g (0.025 mol) of 1 bromo-tetradecatriene- (2, 5, 8) in 20 ml of dry tetrahydrofuran. The mixture is stirred and refluxed for 60 hours, then cooled and poured onto ice / sulfuric acid (100 ml;
2 n) (fume cupboard) and then extracted with diethyl ether. The ether extracts are combined and extracted once with 50 ml and twice with 25 ml of 2N ammonium hydroxide. The ammoniacal extracts are acidified to Congo red with 6N sulfuric acid.
The entire acid product is extracted with diethyl ether and the extracts dried and evaporated to give 13.07 g of crystallized material. This is dissolved in 150ml of boiling light petroleum ether (boiling range 60-800) and cooled in an ice / salt bath, whereby Eicosatetrayn- (5, 8, 11, 14) acid- (l) is contained, which is collected with something cold Petroleum ether (boiling range 40-600) is washed and dried in vacuo.
6.37 g (86.1%) of Eicosatetrayn (5, 8, 11, 14) acid (1) with a melting point of 75-790 are obtained. This requires recrystallization immediately prior to use and should be kept at 00 under nitrogen. Evaporation and distillation of the mother liquors of the acid gives 4.29 g of recovered hexyn- (5) -acid- (l).
Example 9
An ethereal solution of ethylmagnesium bromide (0.08 mol) is concentrated under reduced pressure and the ether is replaced by 70 ml of dry tetrahydrofuran at Oo. A solution of 8.86 g (0.08 mol) of hexyn- (5) acid- (l) in dry tetrahydrofuran is added at Oo and then worked up as indicated in Example 8, with 0.5 g of copper powder being used instead of copper cyanide and the heating time is reduced to 36 hours.
It works up by adding 36 g of ammonium chloride in 150 ml of water at 00 and extracted with diethyl ether. The ether extracts are extracted with ammonia as indicated in Example 8, the ammoniacal extracts are acidified and extracted with ether. These extracts are dried and evaporated to give 5.83 g of crude acid which, after crystallization from 150 ml of light petroleum ether (boiling range 60-800), 3.2 g (41.6%) of Eicosatetrayn- (5, 8, 11, 14 ) acid- (l) with a melting point of 79-810.
Example 10
To a suspension of 1.95 g (0.08 mol) of magnesium in 50 ml of dry tetrahydrofuran, 9.59 g (0.088 mol) of ethyl bromide in 10 ml of tetrahydrofuran are added over 3/4 hours. After the reaction has started, the addition is carried out at Oo. After the addition is complete, the solution is stirred at about 200 for 2 hours. Then, at -5, 5.99 g (0.04 mol) of nonadiyn- (5, 8) acid (1) in 50 ml of tetrahydrofuran are added under nitrogen over the course of one hour.
After stirring at about 200 for 2 hours, 0.5 g of copper cyanide and 15 minutes later 4.54 g (0.02 mol) of 1-bromundecadiyn- (2.5) in 20 ml of tetrahydrofuran are added over a period of 15 minutes.
The solution is then heated under reflux for 17 hours with stirring and nitrogen, then cooled and treated with an excess of sulfuric acid and ice. The product is extracted three times with 50 ml of ether, washed with water and dried over sodium sulfate. After evaporation of the ether, the residue is treated with isopropyl ether. After filtration, the reaction product crystallizes out at 00 as colorless needles with a melting point of 73-800 (1.27 g).
Recrystallization from methanol gives 0.87 g (15%) of pure Eicosate tray (5, 8, 11, 14) acid (l) of melting point 83 to 840 as colorless flakes. The mixed melting point with an authentic sample shows no depression.
The nonadiyn (5, 8) acid- (1) used as starting material can be obtained in the following way:
49.05 g (0.45 mol) of ethyl bromide in 100 ml of tetrahydrofuran are added to a suspension of 10.2 g (0.42 mol) of magnesium in 50 ml of tetrahydrofuran over a period of 1 hour. After the reaction has started, the solution is cooled to 0O. After the solution has been stirred at about 200 for 11/2 hours, 22.4 g (0.2 mol) of hexyne- (5) acid- (l) in 50 ml of tetrahydrofuran are added over the course of 11/2 hours added. A further 150 ml of tetrahydrofuran are then added, and the mixture is stirred at about 20 for 1 1/2 hours.
0.5 g of copper cyanide is added, followed by 11.9 g (0.1 mol) of propargyl bromide in 50 ml of tetrahydrofuran over the course of 15 minutes, and the solution is then refluxed under a nitrogen atmosphere for 21 1/2 hours. The mixture is cooled and poured into excess 2N sulfuric acid and ice. It is extracted three times with 50 ml of ether each time, washed with water and dried over sodium sulfate.
After removing the ether, the residue is distilled, whereby 9.87 g of unreacted hexyne- (5) acid- (l) with a boiling point of 870/0, 35 mm and 8.01 g (53%) of nonadiyn- (5, 8) acid (l) with a boiling point of 116-117 / 0, 40 mm; nD = 1.4862.