Verfahren zur Herstellung von Isoxazolidonen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Isoxazolidonen der Formel
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worin RI Wasserstoff oder eine Alkylgruppe be deutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen Äthylenimincarbonsäureester der Formel
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worin R2 den Rest eines sekundären oder tertiären aliphatischen Alkohols bedeutet, mit starken Säuren in einem Lösungsmittel behandelt,
danach das Re aktionsprodukt mit Hydroxylamin und einer starken Base in Gegenwart von Wasser behandelt und das erhaltene Isoxazolidon isoliert.
Das Ausgangsmaterial kann durch Einwirkung von flüssigem Ammoniak auf entsprechende a-brom- c@,fl-ungesättigte Carbonsäuren und ihre Derivate hergestellt werden.
Die Behandlung von Estern der Formel 1I liefert im allgemeinen ein Gemisch von in a- bzw. ss Stellung den entsprechenden Säurerest tragenden f-Amino- und a-Aminosäureestersalzen, wobei häufig die /3-Aminosäureestersalze mengenmässig vorherr schen. Beim erfindungsgemässen Verfahren wird je doch vorwiegend die a-Aminoverbindung gebildet. Die Bildung des a-Amino-säureestersalzes in über wiegender Menge ist deshalb sehr erwünscht, weil nur dieses Isomere in Isoxazolidone der Formel I übergeführt werden kann.
Als starke Säure wird vorzugsweise eine Halogen wasserstoffsäure, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, verwendet. Als Lösungsmittel sind polare und un- polare Lösungsmittel verwendbar, wie Wasser, Chloroform und Methylenchlorid. Es ist weiter zweckmässig, die Umsetzung bei Normaltemperatur oder darunter durchzuführen. Es hat sich gezeigt, dass das erhaltene Isomerengemisch nicht aufgetrennt werden muss, sondern vorteilhaft direkt der weiteren Umsetzung mit Hydroxylamin unterworfen werden kann. Die erfindungsgemäss erhaltenen Isoxazolidone lassen sich dann leicht von den übrigen Umsetzungs produkten abtrennen.
Dies geschieht zweckmässig, indem man die erhaltenen Isoxazolidone in wässriger Lösung durch Filtration bei pH 7,5-9 von den aus gefallenen Nebenprodukten befreit. Die Isoxazolidone können dann aus der klaren Lösung in an sich be kannter Weise gewonnen werden.
<I>Beispiel l</I> 9 g Äthylenimin-2-carbonsäureisopropylester wer den in 14 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird langsam in 17 ml 37,5flh,iger Salzsäure, die auf -8 gehalten wird, eingetropft. Die Lösung rührt man während 2 Stunden bei -100 und eine Stunde bei 00. Darauf wird das Gemisch in einen halben Liter Isopropanol gegossen und im Vakuum eingedampft. Es werden 13,9 g eines kristallinen Gemisches erhal ten, das nach der Cromwellschen Jodtitration (J. Am.
Chem. Soc., 70 [19481, 1320) 37% a-Chlor-/1- amino-propionsäureisopropylester-hydrochlorid ent hält.
Es werden 6,43g Natronlauge in 40 ml Wasser gelöst, unter Rühren bis -150 gekühlt und mit 3,35 g feinem, gepulvertem Hydroxylamin-hydrochlorid ver setzt. Die Temperatur steigt nun auf -10 ; es wird aber wieder auf -150 abgekühlt.
In diese Lösung werden 8,1 g des oben erhaltenen Gemisches von a-Chlor - i3 - amino propionsäureisopropylester-hydro- chlorid und a-Amino-ss-chlor-propionsäureisopropyl- ester-hydrochlorid portionenweise während etwa 20 Minuten eingetragen, so dass die Temperatur zwi schen -14 und -15 bleibt. Nach 30minutigem Weiterrühren bei -15 wird noch 1 Stunde bei 0 und 1 Stunde bei 30 gerührt.
Dann werden dem Reaktionsgemisch 21 ml 1n Natronlauge zugegeben, und die klare Lösung wird im Vakuum bei 50 bis zu einem Gewicht von 18 g eingeengt. Der Rück stand wird mit 60 ml Methanol geschüttelt, das Na triumchlorid abgenutscht, dieses dreimal mit je 10 ml warmem Methanol (50 ) nachgewaschen und das Filtrat auf -17 abgekühlt. Es wird nun vor sichtig und unter Rühren mit Eisessig während etwa 30 Minuten neutralisiert. Schon bei pH 9 wird die Lösung trübt, und bei pH 8,2 bildet sich ein Nieder schlag, der abgenutscht wird. Er enthält kein Isoxazolidon (Nitroprussidnatrium-Reaktion negativ).
Das Filtrat wird dann auf pH 6 eingestellt, wobei Cycloserin ausfällt (totaler Eisessigverbrauch 3,8 ml). Man rührt noch 21/2 Stunden bei -17 weiter und filtriert dann das Cycloserin ab, wäscht es mit 10 ml auf -17 gekühltem Methanol und trocknet es im Vakuum bei 50 . Schmelzpunkt 131 (Zer setzung). Ausbeute: 0,7 g reinstes Cycloserin = 2911/o der Theorie. Die Mutterlaugen enthielten noch wei tere Mengen Cycloserin.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt herge stellt werden: 82 g a,ss-Dibrom-propionsäureisopropylester wer den während 11/.1 Stunden in 1,2 1 flüssiges Ammo niak eingetropft, welches 0,8g N-Phenyl-ss-naphthyl- amin als Stabilisator enthält. Es wird noch 3 Stun den weitergerührt und darauf das Ammoniak am Vakuum abgedampft. Den festen Rückstand nimmt man in 500 ml Äther und 200 ml gesättigter Koch salzlösung auf. Die wässrige Lösung zieht man noch zweimal mit je 500 ml Äther aus.
Die vereinigten Ätherextrakte trocknet man mit Natriumsulfat und dampft die filtrierte Lösung am Vakuum ein. Die Destillation des öligen Rückstandes ergibt den Athylenimincarbonsäureisopropylester, Siedepunkt 52 bis 530/11 mm Hg, nD = 1,4350.
<I>Beispiel 2</I> 300 ml absolutes Chloroform sättigt man bei Zimmertemperatur mit Chlorwasserstoff. Unter Bei behaltung eines ständigen, leichten Chlorwasserstoff stromes tropft man langsam eine Lösung aus 9 g Äthylenimincarbonsäureisopropylester und 40 ml Chloroform zu (Dauer etwa 50 Minuten). Nach 41/2 Stunden wird der Salzsäurestrom abgestellt. Die Lö sung wird noch 12 Stunden gerührt.
Nach Eindamp fen am Vakuum bleiben 14,6 g eines weissen, kristal linen Rückstandes zurück, der gemäss der in Beispiel 1 genannten Cromwellschen Titrationsmethode 2811/o a-Chlor - ss - amino-propionsäureisopropylester-hydro- chlorid enthält.
Da im Papierehromatogramm keine sonstigen Verunreinigungen festgestellt werden konn ten, besteht der Rest aus dem gewünschten a-Amino - ss - chlor-propionsäureisopropylester-hydro- chlorid.
8,1 g des Gemisches werden nach den Angaben von Beispiel 1 mit Hydroxylamin in Natronlauge behandelt. Man erhält 1,8g Cycloserin. Reinheit: 95,611/o. Ausbeute an reinem Cycloserin auf das im Gemisch vorhandene Cycloserinester-hydrochlorid bezogen = 6811/a.
<I>Beispiel 3</I> 9 g Äthylenimincarbonsäureisopropylester wer den in 300 ml Benzol gelöst. Dazu leitet man einen schwachen Chlorwasserstoffstrom ein. Die Tempe ratur schwankt zwischen 20 und 25 . Nach 5 Stun den wird die weisse Suspension eingedampft. Man erhält 13,7 g des trockenen Produktes mit einem Gehalt von 2811/o a-Chlor-/3-amino-propionsäure- isopropylester-hydrochlorid (Titration s. Beispiel 1).
7,7 g des Gemisches werden wie in Beispiel 1 mit Hydroxylamin in Natronlauge behandelt. Die Ausbeute an Cycloserin beträgt 3011/o der Theorie. <I>Beispiel 4</I> Man lässt 500 g a,P-Dibrom-propionsäureisopro- pylester während 11/2 Stunden unter Rühren in 7,3 Liter flüssiges Ammoniak tropfenweise einfliessen. Nach weiteren 3 Stunden wird eingedampft und der Rückstand in 1,22 Liter Methylenchlorid aufgenom men, filtriert und mit 1,22 Liter Methylenchlorid nachgewaschen.
Das Filtrat enthält den Äthylen- imin-2-carbonsäureisopropylester, der für die weitere Verarbeitung nicht isoliert zu werden braucht. Nach Einengen im Vakuum auf etwa 1 Liter wird von etwa ausgeschiedenem Ammoniumbromid durch er neute Filtration befreit und die erhaltene Lösung danach zu 3,3 Liter Methylenchlorid, das mit Chlor wasserstoff gesättigt ist, unter konstantem Einleiten von Chlorwasserstoffgas tropfenweise zugesetzt. Nach Rühren während einer weiteren Stunde unter Auf rechterhaltung des Chlorwasserstoffstromes wird dieser abgestellt und das Reaktionsgemisch einige Stunden stehengelassen.
Das Methylenchlorid wird im Vakuum bei 40 abgedampft und der Rückstand in 1,1 Liter Aceton aufgenommen. Nach 15 Minuten Rühren wird auf 0 abgekühlt. Das gebildete kristalli sierte a-Amino-ss-chlor-propionsäureisopropylester- hydrochlorid wird nach 2 Stunden abgenutscht und mit 500 ml auf 0 vorgekühltem Aceton gewaschen und bei 50 getrocknet; Schmelzpunkt 135 (Zer setzung).
188 g dieses Hydrochlorids werden in einer Mi schung von 77,5 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 695 ml Wasser und 235 ml Methanol gelöst. Die Lösung kühlt man auf -16 ab und gibt während 40 Minuten unter Rühren eine Lösung von 147 g Natriumhydroxyd in 348 ml Wasser zu. Dabei wird die Temperatur unter -15 gehalten. Es wird noch eine halbe Stunde bei -15 , eine Stunde bei 0 und eine weitere Stunde bei 30 weitergerührt. Man fügt dem Reaktionsgemisch hierauf eine Lösung von 19,6g Natriumhydroxyd in 480 ml Wasser zu und engt die resultierende Lösung bei 50 im Vakuum ein, bis ein Gewicht von 435 g erreicht wird.
Durch Zugabe von 1,4 Liter Methanol trennt man das Na triumchlorid ab, filtriert, wäscht mit 700 ml Metha nol nach, kühlt das Filtrat auf -17 ab und stellt den pH-Wert mit Eisessig auf 5,9 bis 6,0 ein. Es wird noch 2 Stunden bei -17 gerührt, der Nieder schlag abfiltriert und mit 1,1 Liter auf -17 vorge kühltem Methanol gewaschen. Das erhaltene DL- Cycloserin wird bei 50-60 im Vakuum getrocknet und schmilzt bei 137 .
<I>Beispiel S</I> 41 g u,ss-Dibrom-propionsäureisopropylester wer den unter Rühren während 30 Minuten zu 500 ml flüssigem Ammoniak zugesetzt, welcher 5 ml Wasser und 6,4 g Phenyl ss-naphthylamin als Stabilisator enthält. Die Lösung wird noch 21/2 Stunden weiter gerührt und hierauf im Verlaufe einer Stunde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Chloroform und 100 ml gesättigter Natriumchlorid- lösung aufgenommen.
Die Natriumchloridlösung extrahiert man zweimal mit je 300 ml Chloroform. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschlie ssend mit Natriumsulfat getrocknet und auf 100 ml eingeengt. Die erhaltene Lösung enthält Athylen- imin-2-carbonsäureisopropylester, welcher für die weitere Verarbeitung nicht isoliert zu werden braucht. Diese Lösung wird hierauf während einer Stunde zu 700 ml Chloroform, das mit Chlorwasserstoff gesät tigt ist, unter konstantem Einleiten von Chlorwasser stoffgas tropfenweise zugesetzt.
Nach Beendigung der Zugabe wird der Chlorwasserstoffstrom noch eine weitere Stunde aufrechterhalten und die Reak tionslösung dann mehrere Stunden stehengelassen. Nach Einengen auf ein Gewicht von 150 g versetzt man die Lösung mit 40 ml Essigester, impft mit a-Amino - ss - chlor-propionsäureisopropylester-hydro- chlorid und lässt 3 Stunden bei 0 stehen. Der kristal lisierte Niederschlag wird abfiltriert und mit 20 ml Essigester gewaschen.
Das erhaltene Hydrochlorid wird entsprechend den Angaben in Beispiel 4 in Cy- closerin übergeführt.