Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Äthern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer basischer Ather mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass basische Sither der Formel
EMI1.1
<tb> <SEP> ''
<tb> Y¯ <SEP> ; <SEP> , <SEP> J¯Z
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> O <SEP> C <SEP> C-O-alkylen-Am
<tb> <SEP> C
<tb> <SEP> t
<tb> <SEP> R
<tb> worin X die direkte Bindung oder einen zweiwertigen Rest mit 1-2 Atomen in direkter Kette zwischen den beiden Benzolkernen, Y und Z Wasserstoff, Halogen oder niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy-oder Alkylmercaptogruppen, R Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, Am eine niedermolekulare Dialkylamino- alkylgruppe, alkylen einen Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, wovon mindestens 2 in direkter Kette zwischen 0 und Am, bedeuten,
wobei ein Alkylrest von Am auch direkt oder über ein Sauerstoffatom, eine niedermolekulare Alkylimino-, Hydroxyalkylimino-oder Alkanoyloxyalkyliminogruppemit dem zweiten Alkylrest von Am oder mit dem Alkylenrest verbunden sein kann, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere spasmoly- tische und antiallergische sowie antipyretische Wirksamkeit, aufweisen und für die Behandlung gewisser Formen von Geisteskrankheiten in Betracht kommen. Quatemäre Ammoniumsalze, die sich von den vorstehend definierten basischen Athern ableiten, wirken z. B. als Ganglioplegica und Spasmolytica.
Man stellt die vorstehend definierten neuen basischen Ather her, indem man einen reaktionsfähigen Ester eines basischen Alkohols der Formel
Am-alkylen-OH II mit einem Salz einer N-heterocyclischen Verbindung der Formel
EMI1.2
umsetzt. Die Umsetzungen werden vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B.
Xylol, in der Wärme durchgeführt.
Die als Ausgangsstoffe benötigten N-heterocycli- schen Verbindungen der Formel III können durch Umsetzung von gegebenenfalls gemäss der Definition von Y und Z substituiertem Iminostilben, Phenoxazin oder Phenthiazin mit geeigneten Malonsäurederivaten erhalten werden. Als solche eignen sich einerseits Diarylester, insbesondere Bis- (2, 4-dichlor-phenyl)- ester, sowie Dialkylester von a-substituierten Malonsäuren, welche beim Erhitzen mit den obengenannten N-heterocyclischen Verbindungen auf 250-300 Verbindungen der Formel III liefern, worin R einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet.
Verbindungen der Formel III, worin R Wasserstoff bedeutet, kann man anderseits durch Kondensation der obengenannten N-Heterocyclen mit Malonsäure mittels Phosphoroxychlorid bei Temperaturen um 100-110 erhalten.
Ferner kann man solche Ausgangsstoffe auch herstellen durch Behandlung von Verbindungen der Formel III, worin R einen geeigneten abspaltbaren Substituenten bedeutet, z. B. den Benzylrest, mit Alu miniumchlorid oder Aluminiumbromid bei Temperaturen um 250". Als Beispiele von Ausgangsstoffen der Formel III seien das
8, 9-Malonyl-carbazol,
8, 9-Methylmalonyl-carbazol,
8, 9-Athylmalonyl-carbazol,
8, 9-Butylmalonyl-carbazol,
8, 9-Phenylmalonyl-carbazol,
8, 9-Benzylmalonyl-carbazol,
5, 10-Malonyl-9, 10-dihydro-acridin,
5, 10-Athylmalonyl-9, 10-dihydro-acridin,
5, 10-Benzylmalonyl-9, 10-dihydro-acridin,
4, 5-Malonyl-iminodibenzyl,
4, 5-Methylmalonyl-iminodibenzyl,
4,
5-Athylmalonyl-iminodibenzyl,
4, 5-n-Butylmalonyl-iminodibenzyl,
4, 5-Phenylmalonyl-iminodibenzyl,
4, 5-Benzylmalonyl-iminodibenzyl, 9, 10-Malonyl-phenthiazin,
9, 1 0-Methylmalonyl-phenthiazin,
9, 10-¯thylmalonyl-phenthiazin,
9, 10-Isopropylmalonyl-phentbiazin,
9, 10-n-Butylmalonyl-phenthiazin,
9, 10-Isoamylmalonyl-phenthiazin,
9, 10-n-Hexylmalonyl-phenthiazin,
9, 10-Phenylmalonyl-phenthiazin,
9, 10-Benzykmalonyl-phenthiazin,
9, 10- (-Phenyl-äthyl-malonyl)-phenthiazin,
9, 10- (y-Phenyl-propyl-malonyl))-phenthiazin und das
9,
10- (d-Phenyl-butyl-malonyl)-phenthiazin genannt.
Als reaktionsfähige Ester von Alkoholen der Formel II kommen insbesondere entsprechende Halogenide in Frage. Im einzelnen seien genannt :
DimethylaminoÏthylchlorid,
DiÏthylaminoÏthylchlorid,
MethylÏthylaminoÏthylchlorid, -Dimethylamino-propylchlorid, ¯-Dimethylamino-isopropylchlorid, y-Dimethylamino-propylchlorid, b-Dimethylamino-butylchlorid, a-Methyl-y-dimethylamino-n-amylchlorid, p-(Di-n-propylamino)-äthylchlorid, , (Methyl-isopropylamino)-äthylchlorid, , (Di-n-butylamino)-äthylchlorid, , (Di-isobutyl-amino)-äthylchlorid, Pyrrolidino-äthylchlorid,
Piperidino-äthylchlorid, y-Piperidino-propylchlorid,
MorpholinoÏthylchlorid, ;
B- (4-Methyl-piperazino)-äthylchlorid, ¯- (4-Acetoxyäthyl-piperazino)-äthylchlorid, y- (4-Acetoxyäthyl-piperazino)-propylchlorid und 1-Methyl-piperidyl- (3)-methylchlorid sowie die entsprechenden Bromide und Jodide.
Mit organischen oder anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, SchwefelsÏure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, AthandisulfonsÏure, Essigsäure, Citronensäure, ¯pfelsÏure, Bern steinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Phthalsäure können die tertiären Basen gewünschtenfalls in Salze übergeführt werden, welche zum Teil wasserlöslich sind.
Durch Anlagerung von Halogeniden, Sulfaten oder andern reaktionsfähigen Estern aliphatischer oder araliphatischer Alkohole, z. B. von Methyljodid, Dimethylsulfat, Athylbromid, Athyljodid, Allylbromid, n-Butylbromid oder Benzylchlorid, entstehen aus den erfindungsgemäss erhaltenen tertiären Basen der Formel I in üblicher Weise mono-quater näre Ammoniumverbindungen.
In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile ; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
16, 7 Teile Carbazol werden mit 16, 0 Teilen Malonsäure und 70 Teilen Naphthalin verrieben, dann mit 60 Teilen Phosphoroxychlorid versetzt und das Gemisch eine Stunde auf 90 erhitzt. Dabei entsteht eine klare Schmelze, die langsam dunkler wird.
Anschliessend erhitzt man noch 15 Minuten auf etwa 107 . Dann wird das überschüssige Phosphoroxychlorid unter 10 mm Druck bei 40 abdestilliert, der Rückstand mit Wasser zersetzt, das Naphthalin mit Wasserdampf übergetrieben, das Rohprodukt zweimal mit ¯thanol und einmal mit wenig Nitrobenzol in der Kälte angerieben und schliesslich aus Nitrobenzol umkristallisiert. Das so erhaltene 8, 9-Malonylcarbazol (4, 6-Dioxo-5, 6-dihydro-4H-pyrido [3, 2, 1- d, e] carbazol) schmilzt bei 320 .
17 Teile 8, 9-Malonyl-carbazol-natrium (erhalten durch Auflösen von 8, 9-Malonyl-carbazol in der doppelten Gewichtsmenge 2n Natrium-Alkoholatlösung, und Ausfällen des Salzes mit Aceton oder Ather) werden in 170 Volumteilen Xylol aufgeschlämmt und unter Einleiten von Stickstoff und Rühren eine Lösung von 9 Teilen Diäthylamino- äthylchlorid in 30 Volumteilen Xylol zugetropft.
Dabei wird langsam zum Sieden erhitzt, wobei das Natriumsalz in Lösung geht. Nach etwa 30 Minuten kühlt man auf etwa 900 ab und setzt nochmals 9 Teile Ditäyhlaminoäthylchlorid in Xylol gelöst zu.
Man erhitzt das Ganze nochmals 30 Minuten auf 150 , filtriert von Natriumchlorid ab und dampft die Lösung im Vakuum bei 45 ein. Der Rückstand wird mit 60 Volumteilen Alkohol versetzt, mit Eis gekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden von 4-Diäthylaminoäthoxy-6-oxo-6H-pyrido [3, 2, 1-d, e]carbazol abgesaugt und getrocknet. Aus dem alkoho lischen Filtratwird durchVersetzen mit methanolischer Salzsäure und Stehenlassen in der Kälte das Hydrochlorid der obigen Base gewonnen, aus dem durch Behandlung mit wässrigem Ammoniak weitere Base erhalten werden kann. Nach Kristallisation aus Aceton und aus Essigester erhält man die freie Base in Form von Nadeln vom Smp. 146-147 .
Beispiel 2
1, 95 Teile Iminodibenzyl werden mit 4, 8 Teilen Benzylmalonsäure-bis- (2, 4-dichlorphenylester) 2 Stunden auf 250 erhitzt. Die in der Kälte kristallin erstarrte Schmelze wird mit Benzol verrieben und nach dem Absaugen aus Nitrobenzol, Tetrachlor äthan oder Dioxan umkristallisiert. Man erhält 2, 6 Teile 4, 5-Benzylmalonyl-iminodibenzyl in Form von Blättchen vom Smp. 253 .
9 Teile des so erhaltenen 4, 5-Benzylmalonyliminodibenzyl werden mit 13, 5 Teilen Aluminiumchlorid und 20 Teilen Phenol während 10 Minuten auf 240 erhitzt. Dann zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und verreibt die ausgeschiedene Substanz gut mit 25 /oligem Alkohol. Nach dem Trocknen kristallisiert man das 4, 5-Malonyl-iminodibenzyl aus Nitrobenzol um, worauf es bei 289 schmilzt.
15 Teile des so erhaltenen 4, 5-Malonyl-imino- dibenzyl werden in 30 Volumteilen 2n Natriumalkohollatlösung in der Kälte aufgelöst und durch Acetonzusatz das Natriumsalz in kristalliner Form ausgefällt. 11, 4 Teile des Natriumsalzes werden unter gutem Rühren und unter Einleiten von Stickstoff in 130 Volumteilen Xylol suspendiert und auf 135 erhitzt. Man tropft allmählich eine Lösung von 10 Teilen B-Dimethylamino-isopropylchlorid in 20 Volumteilen Xylol zu und erhitzt das Ganze weitere 7 Stunden auf 135 . Nach dem Abkühlen filtriert man vom ausgeschiedenen Natriumchlorid und nichtumgesetzten Natriumsalz ab und dampft die Xylollösung im Vakuum bei 50 ein.
Durch Verreiben mit 20 Volumteilen Ather bringt man das zurückr bleibende 01 zur Kristallisation. Man lässt den Kri stallbrei über Nacht bei 0 stehen, saugt die flüssigen Teile ab und kristallisiert das Filtergut aus Cyclohexan, wobei man das l-Oxo-3-(j-dimethylamino- isopropoxy)-7, 8-dihydro-lH-chinolo [8, 8a, l-a, b] benzo- [f] azepin in Spiessen vom Smp. 137-138 erhält.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von,-Dimethylamino-äthylchlorid oder y-Dimethyl- amino-propylchlorid anstelle des-Dimethylamino- isopropylchlorids die entsprechenden Derivate des l-Oxo-7, 8-dihydro-lH-chinolo [8, 8a, 1-a, b] benzo [f]- azepins.
Beispiel 3
10 Teile Phenthiazin, 10 Teile Malonsäure und 7, 5 Teile Naphthalin werden mit 14, 5 Teilen Phos phoroxychlorid zwei Stunden auf 80 erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser zersetzt und das Naphthalin mit Wasserdampf übergetrieben. Der Rückstand wird in verdünnter Natronlauge gelöst, die Lösung mit Ather geschiittelt, hierauf angesäuert und das ausgeschiedene rohe 9, 10-Malonyl-phen- thiazin (1, 3-Dioxo-2, 3-dihydro-lH-pyrido [3, 2, 1-k, l]- phenthiazin) aus Nitrobenzolumkristallisiert. Schmelzpunkt 268 .
5, 8 Teile des analog Beispiel 1 gewonnenen Natriumsalzes des 9, 10-Malonyl-phenthiazins werden in 800 Volumteilen absolutem Xylol suspendiert und die Suspension auf 135-140 erhitzt. Dann werden 15 Volumteile einer Lösung von 7, 7 Teilen Dimethylaminoäthylchlorid in 30 Volumteilen Xylol zugege- ben und der Rest dieser Lösung in Anteilen zu je 5 Volumteilen in Zeitintervallen von je einer Stunde zugefügt. Die Reaktionszeit beträgt insgesamt 6 Stunden. Dann wird das ausgeschiedene Natriumchlorid abfiltriert und das Xylol im Vakuum bei 50 abdestilliert. Der Rückstand wird durch Anreiben mit 40 Volumteilen Petroläther zur vollständigen Kristallisation gebracht.
Man saugt die Kristalle ab und kristallisiert sie aus Cyclohexan oder Benzin (Kp. 90-100 ) um, wobei man das l-Oxo-3-dime- thylaminoäthoxy-lH-pyrido [3, 2, 1-k, l] phenthiazin als gelblich gefärbte Plättchen vom Smp. 107-108a erhält.
Beispiel 4
10 Teile des Natriumsalzes von 4, 5-Malonyliminodibenzyl (vgl. Beispiel 2) werden in 130 Volumteilen trockenem Xylol suspendiert und in Stickstoffatmosphäre mit etwa 2/3 einer Lösung von 8 Teilen Diäthylaminoäthylchlorid in 25 Volumteilen Xylol zwei Stunden auf 150 erwärmt, dann die restliche Diäthylaminoäthylchloridlösung zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere zweieinhalb Stunden auf 150 erwärmt. Nach dem Erkalten wird das Natriumchlorid abfiltriert, das Filtrat im Vakuum bei 40-50z eingedampft, der Rückstand mit Aceton verrieben und die feste Substanz abgesaugt. Durch Kristallisation aus.
Cyclohexan unter Zusatz von Tierkohle erhält man das l-Oxo-3-diäthylamino- äthoxy-7, 8-dihydro-lH-chinolo [8, 8a, l-a, b] benzo [f]azepin in feinen Kristallen vom Smp. 119 .
Beispiel 5
15, 9 Teile des Natriumsalzes von 4, 5-Benzyl- malonyl-iminodibenzyl (vgl. Beispiel 2, erster Abschnitt) werden in 160 Volumteilen Xylol suspen- diert und vorerst 40 Volumteile einer Lösung von Diäthylaminoäthylchlorid (hergestellt aus 18, 2 Teilen Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid in 50 Volumteilen Xylol) zugefügt. Diese Mischung wird eine Stunde auf 140 erhitzt, darauf der Rest der Diäthyl- aminoäthylchlorid-Lösung zugefügt und das Ganze noch anderthalb Stunden auf die gleiche Temperatur erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Xylol im Vakuum abgedampft und der kristallin erstarrende Rückstand mit Petrol äther verrieben.
Nach dem Filtrieren erhält man das l-Oxo-2-benzyl-3-diäthylaminoäthyl-7, 8-dihydro-lH- chinolo [8, 8a, 1-a, b] benzo [f] azepin durch Kristallisation aus Aceton als Nadeln, oder aus Essigester als Spiesse vom Smp. 132-132, 5 .
Beispiel 6
6, 4 Teile des Natriumsalzes von 8, 9-Malonylcarbazol werden in 130 Volumteilen absol. Xylol suspendiert, in Stickstoffatmosphäre unter Rühren 5, 4 Teile Dimethylaminoäthylchlorid in 10 Volumteilen Xylol zugetropft und das Ganze 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten werden die harzigen Teile und das ausgeschiedene Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bei 45 zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird mit Petroläther angerieben, die flüssige Phase abgesaugt und der Rückstand aus Benzin (Kp. 90-110 ) kri- stallisiert, wobei man 4-Dimethylaminoäthoxy-6-oxo- 6H-pyrido [3, 2, 1-d, e] carbazol vom Smp. 126-128 erhält.
Diese Base wird durch Lösen in verdünnter Salzsäure und Ausfällen mit Ammoniak gereinigt und schmilzt nach dem Kristallisieren aus Cyclohexan bei 136, 5-137 .
Man kann auch so verfahren, dass man die durch Filtration vom Natriumchlorid befreite Lösung eindampft, worauf man den Rückstand in Alkohol aufnimmt und die alkoholische Lösung mit alkoholischer Salzsäure behandelt. Nach einigem Stehen in der Kälte saugt man das ausgeschiedene Hydrochlorid ab, aus dem auf üblichem Wege die freie. Base hergestellt wird. Die so erhaltene Base schmilzt bei 136, 5-137 .
Beispiel 7
11, 6 Teile Natriumsalz des 9, 10-Malonyl-phen- thiazins werden in 150 Volumteilen Xylol suspendiert und in Stickstoffatmosphäre unter Rühren auf 135 erhitzt. Man tropft eine Lösung von 14, 7 Teilen ,-Dimethylamino-isopropylchlorid in 30 Volumteilen Xylol zu und erhitzt das Ganze 3 Stunden auf 135 .
Nach der Entfernung des ausgeschiedenen Natriumchlorids durch Filtration dampft man die Xylollösung im Vakuum bei 50 ein. Der honigartige Rückstand wird nach dem Animpfen kristallin und kann durch Kristallisation aus Cyclohexan gereinigt werden. Man erhält das l-Oxo-3-(, @
-dimethylamino- isopropoxy)-lH-pyrido [3, 2, 1-k, l] phenthiazin als gelbe Platten vom Smp. 118-120 . Durch Einengen der Cyclohexan-Mutterlauge kann eine kleine Menge einer bei 93o schmelzenden Substanz in Form gelber Prismen erhalten werden, deren Analyse mit der- jenigen der bei 118-120 schmelzenden Kristalle übereinstimmt und die offenbar ein Isomeres der letzteren Substanz, evtl. l-Oxo-3-(dimethylamino propoxy)-lH-pyrido [3, 2, 1-k, l] phenthiazin, darstellt.
Durch Kristallisation der bei 118-120 schmelzen- den Kristalle aus Alkohol-Wasser erhält man ein bei 63 schmelzendes Hydrat.
Beispiel 8
20 Teile 9, 10-Dihydroacridin werden mit 17, 2 Teilen Malonsäure und 80 Teilen Naphthalin gut verrieben, dann mit 67, 8 Teilen Phosphoroxychlorid versetzt und eine Stunde auf 90 und schliesslich noch 15 Minuten auf 105-108 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Erkalten mit Eiswasser zersetzt und hierauf das Naphthalin ; mit Wasserdampf abgetrieben.
Die zurückbleibende organische Substanz wird mit wenig Nitrobenzol angerieben, der feste Anteil abgesaugt und aus Nitrobenzol nach Entfärben mit Tierkohle kristallisiert, wobei man das 5, 10-Malonyl-9, 10-dihydro-acridin (l, 3-Dioxo w 2, 3-dihydro-lH, 7H-pyrido [3, 2, 1-k, l] acri- din) vom Smp. 2470 erhält. Aus Dioxan kristallisiert die Substanz in Stäbchen.
3 Teile des so erhaltenen 5, 10-Malonyl-9, 10-dihydroacridin werden mit 6, 1 Volumteilen 2n methanolischer Natriumäthylatlösung verrieben und das gebildete Natriumsalz durch Dioxanzusatz ausgefällt.
9, 5 Teile des so gewonnenen Natriumsalzes werden in 50 Volumteilen Xylol suspendiert und 10, 5 Teile -Dimethylamino-isopropylchlorid in 100 Vo lumteilen Xylol zugefügt. Man erhitzt allmählich auf 140 und hält das Reaktionsgemisch zwei Stunden bei dieser Temperatur. Hierauf lässt man es erkalten, fügt Kohle zu, filtriert und engt das Filtrat bei 40 im Vakuum ein. Der kristallin erstarrende Rückstand wird mit wenig Cyclohexan-Benzol verrieben und aus Isopropyläther kristallisiert, wobei man das l-Oxo-3- ('-dimethylamino-isopropoxy)-1, 7-dihydropyrido [3, 2, 1-d, e] acridin vom Smp. 126 erhält.
Beispiel 9
10 Teile des Natriumsalzes von 9, 10-Malonylphenthiazin werden in 120 Volumteilen absol. Xylol suspendiert und in einer Stickstoff-Atmosphäre auf 135 erhitzt. Im Laufe von 90 Minuten werden 12 Teile y-Dimethylamino-n-propylchlorid in 40 Volumteilen Xylol zugegeben und das Reaktionsgemisch insgesamt vier Stunden unter kräftigem Rühren erhitzt. Nach Erkalten und Filtrieren dampft man das Filtrat im Vakuum bei 50 ein. Der kristallisierte Rückstand wird im Vakuum über Calciumchlorid und Paraffin vollständig vom Xylol befreit.
Nach dem Anreiben mit Cyclohexan erhält man das 1-Oxo 3-(y-dimethylamino-propoxy)-lH-pyrido [3, 2, 1-k, I]- phenthiazin vom Smp. 82-84 . Bei der Kristallisation aus Cyclohexan erhält man kleine gelbliche Kristalle vom Smp. 92 bzw. gelbliche Platten vom Smp. 81 .
Der Mischschmelzpunkt beider Modifikationen liegt bei 92 , ihre Analysenresultate (C, H, N, S) stimmen überein.
Beispiel 10
13 Teile des Natriumsalzes von 8, 9-Malonylcarbazol werden in 150 Volumteilen Xylol suspen diert, auf 135 erhitzt und nach und nach 20, 1 Teile , B-Dilmethylamino-isopropylchlorid, gelöst in 40 Volumteilen Xylol, zugegeben. Man erhitzt das Reaktionsgemisch insgesamt dreieinhalb Stunden auf 135 in Stickstoff-Atmosphäre unter Rühren. Hierauf entfernt man das Natriumchlorid durch Filtration, dampft das Xylol im Vakuum bei 50 ab und verreibt den zähen Rückstand mit 40 Volumteilen Äther, wobei Kristallisation eintritt. Nach Umkri stallisation aus Cyclohexan schmilzt das 4-(B-D- methylamino-isopropoxy)-6-oxo-6H-pyrido [3, 2, 1-d, e]carbazol bei 124-125 .
Beispiel 11
Aus 3 Teilen des Natriumsalzes von 5, 10-Ma- lonyl-9, 10-dihydroacridin und 7, 1 Teilen Dimethylaminoäthylchlorid in total 65 Volumteilen Xylol erhält man nach zweistündigem Erhitzen auf 140 , Entfernung des Natriumchlorids durch Filtration und Eindampfen des Filtrates im Vakuum bei 40 ein dickflüssiges 01, das durch Anreiben mit Cyclohexan zur Kristallisation gebracht werden kann. Nach Umz kristallisation aus Isopropyläther schmilzt das so erhaltene l-Oxo-3-dimethylaminoäthoxy-1, 7-dihydropyrido [3, 2, 1-d, e] acridin bei 110 .
Beispiel 12
15, 9 Teile des Natriumsalzes von 9, 10-Malonyl- phenthiazin werden in 150 Volumteilen absol. Xylol suspendiert und unter Stickstoffatmosphäre und gutem Rühren auf 145-150 erhitzt. Nun werden 35 Volumteile einer Lösung von 9, 7 Teilen Diäthyl- aminoäthylchlorid in 50 Volumteilen absol. Xylol zugefügt, während der Rest nach 45 Minuten zugefügt wird. Man erhitzt noch weitere 45 Minuten, trennt das Natriumchlorid ab und destilliert das Xylol im Vakuum bei 50 ab. Das kristallin erstarrende Rohprodukt wird mit 50 Volumteilen Ather angerieben, abgesaugt und zweimal mit je 20 Volumteilen Ather nachgewaschen.
Das so erhaltene 1-Oxo 3-diäthylaminoäthoxy-lH-pyrido [3, 2, 1-k, l] phenthiazin schmilzt bei 94, 5-95, 5 . Durch Umkristallisieren aus etwa 110 Volumteilen Benzin (Kp. 90-110 ) erhält man Reinsubstanz vom Smp. 97-98 .
PATF, NTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Athern der Formel
EMI5.1
<tb> Y--I--z
<tb> I <SEP> I <SEP> I
<tb> <SEP> ! <SEP> i
<tb> <SEP> OC <SEP> C-O-alkylen-Am
<tb> <SEP> C
<tb> I
<tb> <SEP> R
<tb> worin X die direkte Bindung oder einen zweiwertigen Rest mit 1-2 Atomen in direkter Kette zwischen den beiden Benzolkemen, Y und Z Wasserstoff, Halogen oder niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy-oder Alkylmercaptogruppen, R Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, Am eine niedermolekulare Dialkylaminoalkylgruppe, alkylen einen Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, wovon mindestens 2 in direkter Kette zwischen 0 und Am, bedeuten, wobei ein Alkylrest von Am auch direkt oder über ein Sauerstoffatom,
eine niedermolekulare Alkylimino-, Hy droxyalkylimino-oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe mit dem zweiten Alkylrest von Am oder mit dem Alkylenrest verbunden sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester eines Alkanols der Formel Am-alkylen-OH n mit einem Salz einer N-heterocyclischen Verbindung der Formel
EMI5.2
umsetzt.
Process for the production of new basic ethers
The present invention relates to a process for the preparation of new basic ethers with valuable pharmacological properties.
It was surprisingly found that basic sither of the formula
EMI1.1
<tb> <SEP> ''
<tb> Y¯ <SEP>; <SEP>, <SEP> J¯Z
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> O <SEP> C <SEP> C-O-alkylene-Am
<tb> <SEP> C
<tb> <SEP> t
<tb> <SEP> R
<tb> where X is the direct bond or a divalent radical with 1-2 atoms in a direct chain between the two benzene nuclei, Y and Z are hydrogen, halogen or low molecular weight alkyl, alkoxy or alkyl mercapto groups, R is hydrogen or a hydrocarbon radical with at most 10 carbon atoms , Am is a low molecular weight dialkylaminoalkyl group, alkylene is an alkylene radical with 2-6 carbon atoms, of which at least 2 are in a direct chain between 0 and Am,
wherein an alkyl radical of Am can also be connected directly or via an oxygen atom, a low molecular weight alkylimino, hydroxyalkylimino or alkanoyloxyalkylimino group to the second alkyl radical of Am or to the alkylene radical, have valuable pharmacological properties, in particular spasmolytic and antiallergic and antipyretic activity and for the treatment of certain forms of mental illness. Quaternary ammonium salts, which are derived from the basic ethers defined above, act e.g. B. as ganglioplegica and spasmolytica.
The new basic ethers defined above are prepared by adding a reactive ester of a basic alcohol of the formula
Am-alkylene-OH II with a salt of an N-heterocyclic compound of the formula
EMI1.2
implements. The reactions are preferably carried out in an inert organic solvent, such as. B.
Xylene, carried out in the heat.
The N-heterocyclic compounds of the formula III required as starting materials can be obtained by reacting iminostilbene, phenoxazine or phenthiazine, which may be substituted according to the definition of Y and Z, with suitable malonic acid derivatives. Suitable as such are, on the one hand, diaryl esters, in particular bis (2,4-dichloro-phenyl) esters, and dialkyl esters of α-substituted malonic acids, which when heated to 250-300 compounds of the formula III with the above-mentioned N-heterocyclic compounds, wherein R is a hydrocarbon radical.
Compounds of the formula III in which R is hydrogen can, on the other hand, be obtained by condensation of the abovementioned N-heterocycles with malonic acid using phosphorus oxychloride at temperatures around 100-110.
Such starting materials can also be prepared by treating compounds of the formula III in which R is a suitable substituent which can be eliminated, e.g. B. the benzyl radical, with aluminum chloride or aluminum bromide at temperatures around 250 ". These are examples of starting materials of the formula III
8, 9-malonyl-carbazole,
8, 9-methylmalonyl-carbazole,
8, 9-ethylmalonyl-carbazole,
8, 9-butylmalonyl-carbazole,
8, 9-phenylmalonyl-carbazole,
8, 9-Benzylmalonyl-carbazole,
5, 10-malonyl-9, 10-dihydro-acridine,
5, 10-ethylmalonyl-9, 10-dihydro-acridine,
5, 10-benzylmalonyl-9, 10-dihydro-acridine,
4,5-malonyl-iminodibenzyl,
4,5-methylmalonyl-iminodibenzyl,
4,
5-ethylmalonyl-iminodibenzyl,
4,5-n-Butylmalonyl-iminodibenzyl,
4, 5-phenylmalonyl-iminodibenzyl,
4,5-Benzylmalonyl-iminodibenzyl, 9, 10-malonyl-phenthiazine,
9, 1 0-methylmalonyl-phenthiazine,
9, 10-¯thylmalonyl-phenthiazine,
9, 10-isopropylmalonyl-phentbiazine,
9, 10-n-butylmalonyl-phenthiazine,
9, 10-isoamylmalonyl-phenthiazine,
9, 10-n-hexylmalonyl-phenthiazine,
9, 10-phenylmalonyl-phenthiazine,
9, 10-Benzykmalonyl-phenthiazine,
9, 10- (-phenyl-ethyl-malonyl) -phenthiazine,
9, 10- (y-phenyl-propyl-malonyl)) - phenthiazine and that
9,
Called 10- (d-phenyl-butyl-malonyl) -phenthiazine.
Corresponding halides are particularly suitable as reactive esters of alcohols of the formula II. The following are mentioned in detail:
DimethylaminoÏthyl chloride,
Diethylaminoethyl chloride,
MethylÏthylaminoÏthylchlorid, -dimethylamino-propyl chloride, ¯-dimethylamino-isopropyl chloride, y-dimethylamino-propyl chloride, b-dimethylamino-butyl chloride, a-methyl-y-dimethylamino-n-amyl chloride, p- (di-n-propylamino) -ethyl chloride,, (Methyl isopropylamino) ethyl chloride,, (di-n-butylamino) ethyl chloride,, (di-isobutylamino) ethyl chloride, pyrrolidino ethyl chloride,
Piperidino-ethyl chloride, y-piperidino-propyl chloride,
MorpholinoÏthylchlorid,;
B- (4-methyl-piperazino) ethyl chloride, ¯- (4-acetoxyethyl piperazino) ethyl chloride, y- (4-acetoxyethyl piperazino) propyl chloride and 1-methyl piperidyl (3) methyl chloride and the corresponding Bromides and iodides.
With organic or inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, acetic acid, citric acid, malic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, benzoic acid and phthalic acid, the tertiary bases, which if desired, can be converted into salts Partly are water soluble.
By addition of halides, sulfates or other reactive esters of aliphatic or araliphatic alcohols, e.g. B. of methyl iodide, dimethyl sulfate, ethyl bromide, ethyl iodide, allyl bromide, n-butyl bromide or benzyl chloride, result from the tertiary bases of the formula I obtained according to the invention in the usual way mono-quaternary ammonium compounds.
In the following examples, parts mean parts by weight; these are related to parts of volume as g to cm3. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
16.7 parts of carbazole are triturated with 16.0 parts of malonic acid and 70 parts of naphthalene, then 60 parts of phosphorus oxychloride are added and the mixture is heated to 90 ° for one hour. This creates a clear melt that slowly becomes darker.
The mixture is then heated to about 107 for a further 15 minutes. Then the excess phosphorus oxychloride is distilled off under 10 mm pressure at 40, the residue is decomposed with water, the naphthalene is blown over with steam, the crude product is rubbed twice with ethanol and once with a little nitrobenzene in the cold and finally recrystallized from nitrobenzene. The 8, 9-malonylcarbazole (4, 6-dioxo-5, 6-dihydro-4H-pyrido [3, 2, 1-d, e] carbazole) thus obtained melts at 320.
17 parts of 8, 9-malonyl-carbazole-sodium (obtained by dissolving 8, 9-malonyl-carbazole in twice the amount by weight of 2N sodium alcoholate solution and precipitating the salt with acetone or ether) are suspended in 170 parts by volume of xylene and while being introduced a solution of 9 parts of diethylamino ethyl chloride in 30 parts by volume of xylene was added dropwise by nitrogen and stirring.
It is slowly heated to boiling, the sodium salt going into solution. After about 30 minutes the mixture is cooled to about 900 and a further 9 parts of diethylaminoethyl chloride dissolved in xylene are added.
The whole is heated to 150 for another 30 minutes, sodium chloride is filtered off and the solution is evaporated at 45 in a vacuum. The residue is mixed with 60 parts by volume of alcohol, cooled with ice, the precipitated crystals are filtered off with suction from 4-diethylaminoethoxy-6-oxo-6H-pyrido [3, 2, 1-d, e] carbazole and dried. The hydrochloride of the above base is obtained from the alcoholic filtrate by adding methanolic hydrochloric acid and allowing it to stand in the cold, from which further base can be obtained by treatment with aqueous ammonia. After crystallization from acetone and from ethyl acetate, the free base is obtained in the form of needles with a melting point of 146-147.
Example 2
1.95 parts of iminodibenzyl are heated to 250 for 2 hours with 4.8 parts of benzylmalonic acid bis (2,4-dichlorophenyl ester). The melt, which solidifies in crystalline form in the cold, is triturated with benzene and, after suctioning off, recrystallized from nitrobenzene, tetrachloroethane or dioxane. 2.6 parts of 4,5-benzylmalonyl-iminodibenzyl are obtained in the form of leaflets with a melting point of 253.
9 parts of the 4,5-benzylmalonyliminodibenzyl thus obtained are heated to 240 for 10 minutes with 13.5 parts of aluminum chloride and 20 parts of phenol. The reaction mixture is then decomposed with water and the precipitated substance is triturated well with 25 / oily alcohol. After drying, the 4,5-malonyl-iminodibenzyl is recrystallized from nitrobenzene, whereupon it melts at 289.
15 parts of the 4,5-malonyl-imino-dibenzyl obtained in this way are dissolved in 30 parts by volume of 2N sodium alcoholate solution in the cold and the sodium salt is precipitated in crystalline form by adding acetone. 11.4 parts of the sodium salt are suspended in 130 parts by volume of xylene with thorough stirring and while passing in nitrogen, and the mixture is heated to 135 parts. A solution of 10 parts of B-dimethylaminoisopropyl chloride in 20 parts by volume of xylene is gradually added dropwise and the whole is heated to 135 for a further 7 hours. After cooling, the precipitated sodium chloride and unreacted sodium salt are filtered off and the xylene solution is evaporated at 50 in a vacuum.
By triturating with 20 parts by volume of ether, the remaining oil crystallizes. The crystal slurry is allowed to stand overnight at 0, the liquid parts are filtered off with suction and the filter material is crystallized from cyclohexane, the l-oxo-3- (j-dimethylamino-isopropoxy) -7, 8-dihydro-lH-quinolo [ 8, 8a, la, b] benzo- [f] azepine in skewers of melting point 137-138.
In an analogous manner, the corresponding derivatives of l-oxo-7, 8-dihydro-lH-quinolo [8, 8a, 1 are obtained using, -dimethylamino-ethyl chloride or γ-dimethylamino-propyl chloride instead of-dimethylamino-isopropyl chloride -a, b] benzo [f] - azepins.
Example 3
10 parts of phenthiazine, 10 parts of malonic acid and 7.5 parts of naphthalene are heated to 80 for two hours with 14.5 parts of phosphorus oxychloride. The reaction mixture is then decomposed with water and the naphthalene is blown over with steam. The residue is dissolved in dilute sodium hydroxide solution, the solution is shaken with ether, then acidified and the precipitated crude 9, 10-malonylphenthiazine (1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-pyrido [3, 2, 1-k, l] - phenthiazine) recrystallized from nitrobenzene. Melting point 268.
5.8 parts of the sodium salt of 9, 10-malonyl-phenthiazine obtained analogously to Example 1 are suspended in 800 parts by volume of absolute xylene and the suspension is heated to 135-140. Then 15 parts by volume of a solution of 7.7 parts of dimethylaminoethyl chloride in 30 parts by volume of xylene are added and the remainder of this solution is added in proportions of 5 parts by volume at time intervals of one hour each. The total reaction time is 6 hours. Then the precipitated sodium chloride is filtered off and the xylene is distilled off at 50 in vacuo. The residue is brought to complete crystallization by trituration with 40 parts by volume of petroleum ether.
The crystals are filtered off with suction and recrystallized from cyclohexane or gasoline (boiling point 90-100), using the l-oxo-3-dimethylaminoethoxy-lH-pyrido [3, 2, 1-k, l] phenthiazine as yellowish colored platelets of melting point 107-108a are obtained.
Example 4
10 parts of the sodium salt of 4,5-malonyliminodibenzyl (see. Example 2) are suspended in 130 parts by volume of dry xylene and heated in a nitrogen atmosphere with about 2/3 of a solution of 8 parts of diethylaminoethyl chloride in 25 parts by volume of xylene at 150 for two hours, then the remaining Diethylaminoethyl chloride solution was added and the reaction mixture was heated to 150 for a further two and a half hours. After cooling, the sodium chloride is filtered off, the filtrate is evaporated in vacuo at 40-50z, the residue is triturated with acetone and the solid substance is filtered off with suction. Through crystallization.
Cyclohexane with the addition of animal charcoal gives l-oxo-3-diethylaminoethoxy-7, 8-dihydro-lH-quinolo [8, 8a, l-a, b] benzo [f] azepine in fine crystals with a melting point of 119.
Example 5
15.9 parts of the sodium salt of 4,5-benzylmalonyl-iminodibenzyl (see Example 2, first section) are suspended in 160 parts by volume of xylene and initially 40 parts by volume of a solution of diethylaminoethyl chloride (prepared from 18.2 parts of diethylaminoethyl chloride hydrochloride in 50 parts by volume of xylene) was added. This mixture is heated to 140 for one hour, then the remainder of the diethylaminoethyl chloride solution is added and the whole is heated to the same temperature for another hour and a half. After cooling, the reaction mixture is filtered, the xylene is evaporated off in vacuo and the crystalline solidifying residue is triturated with petroleum ether.
After filtering, the l-oxo-2-benzyl-3-diethylaminoethyl-7, 8-dihydro-1H-quinolo [8, 8a, 1-a, b] benzo [f] azepine is obtained by crystallization from acetone as needles, or from ethyl acetate as skewers of melting point 132-132, 5.
Example 6
6.4 parts of the sodium salt of 8, 9-malonylcarbazole are absolute in 130 parts by volume. Suspended xylene, in a nitrogen atmosphere with stirring, 5.4 parts of dimethylaminoethyl chloride in 10 parts by volume of xylene were added dropwise and the whole thing was heated to boiling for 4 hours. After cooling, the resinous parts and the precipitated sodium chloride are filtered off and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo at 45. The residue is rubbed with petroleum ether, the liquid phase is filtered off with suction and the residue is crystallized from gasoline (boiling point 90-110), 4-dimethylaminoethoxy-6-oxo-6H-pyrido [3, 2, 1-d, e ] carbazole of m.p. 126-128.
This base is purified by dissolving it in dilute hydrochloric acid and precipitating it with ammonia and, after crystallization from cyclohexane, melts at 136.5-137.
One can also proceed in such a way that the solution freed from sodium chloride by filtration is evaporated, whereupon the residue is taken up in alcohol and the alcoholic solution is treated with alcoholic hydrochloric acid. After standing in the cold for a while, the precipitated hydrochloride is suctioned off, and the free hydrochloride is removed in the usual way. Base is made. The base thus obtained melts at 136.5-137.
Example 7
11.6 parts of the sodium salt of 9, 10-malonyl-phenthiazine are suspended in 150 parts by volume of xylene and heated to 135 in a nitrogen atmosphere with stirring. A solution of 14.7 parts of dimethylaminoisopropyl chloride in 30 parts by volume of xylene is added dropwise and the whole is heated to 135 for 3 hours.
After the sodium chloride which has separated out has been removed by filtration, the xylene solution is evaporated at 50 in a vacuum. The honey-like residue becomes crystalline after inoculation and can be purified by crystallization from cyclohexane. The l-oxo-3- (, @
-dimethylaminoisopropoxy) -lH-pyrido [3, 2, 1-k, l] phenthiazine as yellow plates of m.p. 118-120. By concentrating the cyclohexane mother liquor, a small amount of a substance melting at 93o can be obtained in the form of yellow prisms, the analysis of which agrees with that of the crystals melting at 118-120 and which is evidently an isomer of the latter substance, possibly l-oxo -3- (dimethylamino propoxy) -lH-pyrido [3, 2, 1-k, l] phenthiazine.
By crystallizing the crystals melting at 118-120 from alcohol-water, a hydrate melting at 63 is obtained.
Example 8
20 parts of 9,10-dihydroacridine are triturated well with 17.2 parts of malonic acid and 80 parts of naphthalene, then 67.8 parts of phosphorus oxychloride are added and the mixture is heated to 90 for one hour and finally to 105-108 for 15 minutes. After cooling, the reaction mixture is decomposed with ice water and then the naphthalene; driven off with steam.
The remaining organic substance is rubbed with a little nitrobenzene, the solid fraction is filtered off with suction and crystallized from nitrobenzene after decolorization with animal charcoal, the 5, 10-malonyl-9, 10-dihydro-acridine (l, 3-dioxo w 2, 3- dihydro-1H, 7H-pyrido [3, 2, 1-k, l] acridine) of m.p. The substance crystallizes in rods from dioxane.
3 parts of the 5, 10-malonyl-9, 10-dihydroacridine thus obtained are triturated with 6.1 parts by volume of 2N methanolic sodium ethylate solution and the sodium salt formed is precipitated by adding dioxane.
9.5 parts of the sodium salt obtained in this way are suspended in 50 parts by volume of xylene and 10.5 parts of dimethylaminoisopropyl chloride in 100 parts by volume of xylene are added. The mixture is gradually heated to 140 and the reaction mixture is kept at this temperature for two hours. It is then allowed to cool, charcoal is added, filtered and the filtrate is concentrated at 40 in a vacuum. The crystalline solidifying residue is triturated with a little cyclohexane-benzene and crystallized from isopropyl ether, l-oxo-3- ('-dimethylamino-isopropoxy) -1, 7-dihydropyrido [3, 2, 1-d, e] acridine of m.p. 126 received.
Example 9
10 parts of the sodium salt of 9, 10-malonylphenthiazine are absol in 120 parts by volume. Suspended xylene and heated to 135 in a nitrogen atmosphere. In the course of 90 minutes, 12 parts of γ-dimethylamino-n-propyl chloride in 40 parts by volume of xylene are added and the reaction mixture is heated for a total of four hours with vigorous stirring. After cooling and filtering, the filtrate is evaporated at 50 in a vacuum. The crystallized residue is completely freed from xylene in vacuo using calcium chloride and paraffin.
After trituration with cyclohexane, 1-oxo 3- (γ-dimethylamino-propoxy) -lH-pyrido [3, 2, 1-k, I] -phenthiazine of melting point 82-84 is obtained. On crystallization from cyclohexane, small yellowish crystals with a melting point of 92 or yellowish plates with a melting point of 81 are obtained.
The mixed melting point of both modifications is 92, their analysis results (C, H, N, S) agree.
Example 10
13 parts of the sodium salt of 8, 9-malonylcarbazole are suspended in 150 parts by volume of xylene, heated to 135 and gradually 20, 1 part of B-dilmethylaminoisopropyl chloride, dissolved in 40 parts by volume of xylene, is added. The reaction mixture is heated to 135 for a total of three and a half hours in a nitrogen atmosphere with stirring. The sodium chloride is then removed by filtration, the xylene is evaporated off in vacuo at 50 and the viscous residue is triturated with 40 parts by volume of ether, crystallization occurring. After recrystallization from cyclohexane, the 4- (B-D-methylamino-isopropoxy) -6-oxo-6H-pyrido [3, 2, 1-d, e] carbazole melts at 124-125.
Example 11
From 3 parts of the sodium salt of 5,10-malonyl-9,10-dihydroacridine and 7.1 parts of dimethylaminoethyl chloride in a total of 65 parts by volume of xylene, after two hours of heating to 140, removal of the sodium chloride by filtration and evaporation of the filtrate in vacuo 40 a viscous oil that can be made to crystallize by rubbing it with cyclohexane. After recrystallization from isopropyl ether, the l-oxo-3-dimethylaminoethoxy-1,7-dihydropyrido [3, 2, 1-d, e] acridine thus obtained melts at 110.
Example 12
15, 9 parts of the sodium salt of 9, 10-malonyl-phenthiazine are absolute in 150 parts by volume. Suspended xylene and heated to 145-150 under a nitrogen atmosphere and with thorough stirring. Now 35 parts by volume of a solution of 9, 7 parts of diethyl aminoethyl chloride in 50 parts by volume are absol. Xylene is added while the remainder is added after 45 minutes. The mixture is heated for a further 45 minutes, the sodium chloride is separated off and the xylene is distilled off in vacuo at 50. The crystalline solidifying crude product is rubbed with 50 parts by volume of ether, filtered off with suction and washed twice with 20 parts by volume of ether each time.
The 1-oxo 3-diethylaminoethoxy-1H-pyrido [3, 2, 1-k, l] phenthiazine thus obtained melts at 94.5-595.5. Recrystallization from about 110 parts by volume of gasoline (bp 90-110) gives pure substance with a melting point of 97-98.
PATF, NT CLAIM I
Process for the preparation of new basic ethers of the formula
EMI5.1
<tb> Y - I - e.g.
<tb> I <SEP> I <SEP> I
<tb> <SEP>! <SEP> i
<tb> <SEP> OC <SEP> C-O-alkylene-Am
<tb> <SEP> C
<tb> I.
<tb> <SEP> R
<tb> where X is the direct bond or a divalent radical with 1-2 atoms in a direct chain between the two benzene nuclei, Y and Z are hydrogen, halogen or low molecular weight alkyl, alkoxy or alkyl mercapto groups, R is hydrogen or a hydrocarbon radical with at most 10 carbon atoms , Am is a low molecular weight dialkylaminoalkyl group, alkylene is an alkylene radical with 2-6 carbon atoms, of which at least 2 are in a direct chain between 0 and Am, where an alkyl radical of Am also directly or via an oxygen atom,
a low molecular weight alkylimino, hydroxyalkylimino or alkanoyloxyalkylimino group can be connected to the second alkyl radical of Am or to the alkylene radical, characterized in that a reactive ester of an alkanol of the formula Am-alkylene-OH n with a salt of an N-heterocyclic compound the formula
EMI5.2
implements.