Procédé de préparation de dérivés trisubstitués de 1'étiocholane La présente invention a pour objet un procédé de préparation de la 3a-acétoxy-17-hydroxy-étiocho- lane-11-one sous ses deux formes stéréoisomères, la 3a-acétoxy-17a-hydroxy-étiocholane-11-one de for mule II et la 3a-acétoxy-17p-hydroxy-étiocholane-11- one de formule III.
Ces composés possèdent des pro priétés physiologiques et pharmacodynamiques inté ressantes et peuvent servir en outre de produits intermédiaires pour la préparation des dérivés lla- ou 11(3-hydroxylé.s correspondants.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on soumet le 20- dihydroperoxyde de la 3a-acétoxy-pregnane-11,20- dionc à l'action de la chaleur ou des rayons ultra violets ou à l'action conjointe de ces deux formes d'énergie au sein d'un alcanol inférieur, isole du mélange réactionnel la 3a-acétoxy-pregnane-11,20- dione par cristallisation,
élimine les fractions aci des puis les fractions cétoniques réagissant avec le réactif T de Girard et isole la 3a-acétoxy- 17a-hydroxy-étiocholane-11-one et la 3a-acétoxy- 17(3-hydroxy-étiocholane-11-one par chromatogra phie.
EMI0001.0026
Dans le brevet français No 1175415, la titulaire a décrit la préparation du 20-dihydroperoxyde de la 3a-acétoxy-pregnane-11,20-dione de formule I, par l'action de l'eau oxygénée anhydre au sein d'un sol- vaut organique sur la 3a-acétoxy-pregnane-11,20- dione.
Il a été trouvé maintenant qu'en présence de cer tains solvants, tels que le méthanol, l'action de la chaleur ou des rayons ultraviolets produit une dé composition du dihydroperoxyde, ladite décomposi tion étant d'autant plus rapide qu'on se rapproche du point d'ébullition du solvant utilisé, le processus étant accéléré par l'apport simultané des deux formes d'énergie.
Les produits formés au cours de la réac tion sont principalement la 3a-acétoxy-pregnane-11, 20-dione transformable à nouveau en dihydroper- oxyde de départ ; d'autre part, il se forme une frac tion acide et un mélange de 3u.-acétoxy-17a-hydroxy- étiocholane-11-one de formule II, de 3a-acétoxy-17[3- hydroxy-étiocholane-11-one de formule III et de 3a- acétoxy-étiocholane-11-one. Ces trois derniers com posés sont facilement séparables par chromatogra phie.
La réaction peut être suivie par le dosage de l'oxygène actif du dihydroperoxyde introduit ; elle est terminée lorsque celui-ci a disparu.
Le mode préférentiel d'exécution du procédé selon la présente invention consiste à porter à l'ébul lition et sous irradiation ultraviolette, un mélange de dihydroperoxyde de formule I, et de méthanol jus qu'à disparition du produit de formule I. Par refroi dissement, une partie de la 3a-acétoxy-pregnane- 11,20-dione formée cristallise.
Après évaporation à sec, on reprend les eaux mères de cristallisation par un solvant neutre, non miscible à l'eau, les débar rasse de la fraction acide formée par lavage au bi carbonate de sodium et soumet la fraction neutre obtenue à un traitement au réactif T de Girard, ce qui permet de récupérer une nouvelle fraction de 3a- acétoxy-pregnaner11,20-dione cristallisée ; les com posés étiocholaniques possédant uniquement une fonction cétonique en II ne réagissant pas avec le réactif T, se comportent comme des composés non cétoniques. Il suffit de soumettre cette fraction n'ayant pas réagi avec le réactif T à une chromato graphie pour séparer les composés cherchés de for mules II et III.
L'exemple suivant illustre l'invention sans toute fois la limiter. On peut faire varier notamment la nature du solvant, la température, supprimer l'irra diation en chauffant seulement ou irradier sans chauffer, sans s'éloigner pour cela de l'idée de l'in vention. Les points de fusion sont des points de fu sion instantanée déterminés sur bloc de Maquenne. Exemple <I>Préparation de la</I> 3a-acétoxy-17-hydroxy-étioclzo- lane-11-one <I>sous ses deux formes</I> stéréoisomères <I>de formules 11 et III.</I>
50g de dihydroperoxyde de formule I, sont mis en suspension dans 1500 cm3 de méthanol. En irra diant à l'aide de d'eux lampes ultraviolettes Hanau S.80 et en agitant mécaniquement, on chauffe à l'ébullition à reflux jusqu'à ce que le papier iodo- amidonné ne décèle plus la présence d'oxygène actif, ce qui demande environ neuf heures. La solution est alors refroidie et concentrée sous vide à basse tem pérature au septième environ du volume de départ. On refroidit à - 10 C, laisse la cristallisation se poursuivre pendant environ une heure, essore les cris taux formés qu'on lave au méthanol et sèche.
On obtient ainsi 15 g de 3v.-acétoxy-pregnane-11,20- dione. Après évaporation à sec des eaux mères de cristallisation, on dissout le résidu dans l'éther et éli mine la fraction acide par lavage avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. L'extrait éthéré est lavé à l'eau, puis séché sur sulfate de ma gnésium et évaporé à sec sous vide. Le résidu obtenu est traité dans les conditions habituelles par un poids égal de réactif T de Girard.
On obtient ainsi, d'une part, une solution aqueuse des hydrazones T qui, par acidification, fournit à nouveau 10 g de 3a-acétoxy- pregnane-11,20-dione portant le total de récupéra tion de ce composé à 50 % en poids du dihydro- peroxyde de départ et, d'autre part, un extrait éthéré renfermant les produits qui ne se sont pas combinés au réactif T. L'extrait éthéré neutre est évaporé à sec puis repris par 600 cm, de cyclohexane. On filtre pour éliminer un insoluble et chromatographie sur alumine.
On procède ensuite à l'élution avec a) du benzène ; b) le mélange benzène-éther 1 %, 2 %, 5 %, 10 %, 20 % et 50 %.
L'éluat benzénique fournit, après évaporation du solvant et recristallisation en méthanol, la 3a-acé- toxy-étiocholanc-11-one, F. 1300 C, [a]D = -I- 740 (c = 0,5 %, acétone) déjà décrite dans le brevet suisse N 368164 de la titulaire.
Les premiers éluats benzène-éther jusqu'à 10 % d'éther fournissent, par évaporation à sec, 2 g de 3a acétoxy-17ci-hydroxy-étiocholane-11-one de formule II. Après recristallisation en méthanol, F. 172o C, [(X]20 = -I- 801, 3 (c = 0,5 %, acétone). Le pro duit se présente en aiguilles incolores, peu solubles en acétone et alcool, insolubles dans l'éther et l'eau. Il exerce une action cardiotonique nette.
EMI0002.0063
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C.,111320, <SEP> = <SEP> 348,47
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 72,38 <SEP> H <SEP> % <SEP> 9,26 <SEP> O <SEP> % <SEP> 18,37
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 72,1 <SEP> 9,2 <SEP> 18,6 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Par oxydation chromique, il fournit la 3a-acé- toxy-étiocholane-11,17-dione, F. 162o C, déjà con nue.
Les éluats benzène-éther de 20 à<B>50%</B> fournis sent, par évaporation à sec, la 3a-acétoxy-17(3-hydro- oxy-étiocholane-11-one de formule III, F. 1750 C, non décrite jusqu'ici dans la littérature et fournissant éga lement par oxydation chromique la 3a-acétoxy-étio- cholane-11,17-dione, F. 162,) C.
EMI0002.0073
<I>Analyse <SEP> ;</I> <SEP> C.,1H3..,0_1 <SEP> = <SEP> 348,47
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 72,38 <SEP> H <SEP> % <SEP> 9,26 <SEP> O <SEP> % <SEP> 18,37
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 72,4 <SEP> 9,2 <SEP> 18,6