Verfahren zur Herstellung von 7-(ss-Hydroxy-n-propyl)-theophyllin Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von 7-(ss-Hydroxy, n-propyl)-theophyllin, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Propylenoxyd mit Theophyllin umsetzt.
Vorzugsweise wird so vorgegangen, dass man Propylenoxyd mit einer annähernd äquivalenten Menge Theophyllin, zweckmässig in Abwesenheit eines besonderen Lösungsmittels, insbesondere in völliger Abwesenheit von Wasser, selbst von Kristall wasser des Theophyllins, umsetzt und während der Umsetzung für Durchmischung der Reaktionskompo nenten sorgt.
Es hat sich gezeigt, dass die Wirtschaftlichkeit des Verfahrens an die Einhaltung der genannten Be dingungen geknüpft ist.
Das gute Gelingen des Verfahrens ist über raschend. Es musste damit gerechnet werden, dass beim Umsatz von Propylenoxyd mit Theophyllin ein Gemisch des gewünschten 7-(ss-Hydroxy-n-propyl)- theophyllins und des unerwünschten 7-(ss-Hydroxy- i-propyl)-theophyllins gebildet wird.
Überraschend wurde nun gefunden, dass bei Ein haltung der genannten Bedingungen 7-(ss-Hydroxy- n-propyl)-theophyllin mit einer Reinausbeute von mehr als 80% erhalten wird, während sich nur etwa 5% 7-(ss-Hydroxy-isopropyl)
-theophyllin bildet und sich überdies einfach quantitativ abtrennen l'ässt.
Die Einfachheit des Verfahrens, das Vermeiden eines grösseren Propylenoxydüberschusses und der Wegfall eines besonderen Lösungsmittels verleihen dem Verfahren eine überlegene Wirtschaftlichkeit gegenüber den vorbekannten Herstellverfahren, ge mäss welchen Theophyllin mit einem 1-Halogen- propanol-2 in alkalischer Lösung umgesetzt wird.
Da das Verfahrensprodukt ausserordentlich leicht wasserlöslich ist und in Gegenwart selbst von sehr wenig Wasser - beispielsweise vom Kristallwasser des Theophyllins herrührend - nur sehr unvollstän dig kristallisiert, ist das erfindungsgemässe Verfahren, falls es in Abwesenheit von Wasser durchgeführt wird, gegenüber den vorbekannten nassen Verfahren schon allein in diesem Punkt entscheidend im Vor teil.
7 - (ss - Hydroxy - propyl) - theophyllin findet als Arzneimittel, insbesondere als Therapeutikum zur Beeinflussung der Gefäss- und Ausscheidungsorgane, Verwendung.
<I>Beispiel</I> 36 Gewichtsteile wasserfreies Theophyllin und 13,9 Gewichtsteile Propylenoxyd (20% Überschüss gegenüber der Theorie) werden im Autoklaven wäh rend 4-12 Stunden unter Rühren auf 135 erhitzt. Bei Einsetzen der exothermen Reaktion steigt die Temperatur des Reaktionsgutes kurzzeitig bis auf 175 . Die zunächst flüssige Reaktionsmasse kristal lisiert rasch.
Sie wird nach kurzem Trocknen aus etwa<B>100</B> Volumteilen Athanol umkristallisiert, wobei 40,5 Gewichtsteile - das sind 85% der Theorie reines 7-(ss-Hydroxy-n-propyl)-theophyllin erhalten werden.
Schmelzpunkt: 132-133 .
In der Mutterlauge finden sich unter anderem etwa 511/o der Theorie an 7-(ss-Hydroxy-isopropyl)- theophyllin. Dieses lässt sich durch Einengen und Umkristallisieren aus i-Propanol in reiner Form vom Schmelzpunkt 205-206 erhalten.
Process for the preparation of 7- (ss-hydroxy-n-propyl) -theophylline The present invention relates to a new advantageous process for the preparation of 7- (ss-hydroxy, n-propyl) -theophylline, which is characterized in that Reacts propylene oxide with theophylline.
The preferred procedure is to react propylene oxide with an approximately equivalent amount of theophylline, expediently in the absence of a particular solvent, in particular in the complete absence of water, even of crystal water of theophylline, and ensure that the reaction components are mixed during the reaction.
It has been shown that the economic viability of the process is linked to compliance with the stated conditions.
The success of the process is surprising. It had to be expected that the conversion of propylene oxide with theophylline would result in a mixture of the desired 7- (ss-hydroxy-n-propyl) - theophylline and the undesired 7- (ss-hydroxy-i-propyl) -theophylline.
Surprisingly, it has now been found that if the conditions mentioned are observed, 7- (ß-hydroxy-n-propyl) -theophylline is obtained with a pure yield of more than 80%, while only about 5% is 7- (ß-hydroxy-isopropyl )
-theophylline and, moreover, can be easily separated quantitatively.
The simplicity of the process, the avoidance of a large excess of propylene oxide and the elimination of a special solvent give the process superior economic efficiency compared to the previously known production processes, according to which theophylline is reacted with a 1-halopropanol-2 in alkaline solution.
Since the process product is extremely easily soluble in water and in the presence of even very little water - for example originating from the water of crystallization of theophylline - only crystallizes very incompletely, the process according to the invention, if it is carried out in the absence of water, is alone compared to the previously known wet processes decisive advantage on this point.
7 - (ss - hydroxy - propyl) - theophylline is used as a medicament, especially as a therapeutic agent for influencing the vascular and excretory organs.
<I> Example </I> 36 parts by weight of anhydrous theophylline and 13.9 parts by weight of propylene oxide (20% excess over theory) are heated to 135 in the autoclave for 4-12 hours while stirring. When the exothermic reaction starts, the temperature of the reaction mixture briefly rises to 175. The initially liquid reaction mass crystallizes quickly.
After brief drying, it is recrystallized from about 100 parts by volume of ethanol, 40.5 parts by weight - that is 85% of theory, of pure 7- (ss-hydroxy-n-propyl) -theophylline.
Melting point: 132-133.
The mother liquor contains, inter alia, about 511 / o of the theory of 7- (ss-hydroxy-isopropyl) -theophylline. This can be obtained in pure form with a melting point of 205-206 by concentration and recrystallization from i-propanol.