CH361004A - Verfahren zur Herstellung neuer Dioxo-tetrahydropyridazine - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung neuer     Dioxo-tetrahydropyridazine       Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur  Herstellung von     1-Aryl-4-    oder     -5-halogen-3,6-dioxo-          1,2,3,6-tetrahydro-pyridazinen,    die in     2-Stellung     einen niederen     aliphatischen    Kohlenwasserstoffrest  tragen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ent  sprechende     2-unsubstituierte        Tetrahydropyridazine     mit niedere     aliphatische    Kohlenwasserstoffreste ab  gebenden Mitteln behandelt.

   Als     Arylreste        kommen     insbesondere     zweikernige    aromatische Reste, vor  zugsweise     Phenyl,    die auch     Substituenten,    wie z. B.  niedere     Alkyl-    oder     Alkoxygruppen,    Halogenatome,       Nitro-    oder     Aminogruppen    aufweisen können, in Be  tracht. Als niedere     aliphatische    Kohlenwasserstoff  reste sind besonders niedere     Alkylreste    wie     Methyl     oder Äthyl zu erwähnen. Als Halogenatome     kommen     in erster Linie Chlor und Brom in Frage.

      Die     erfindungsgemäss    erhältlichen neuen Verbin  dungen sind     analgetisch    wirksam und besitzen eine  antibakterielle und     Antifungus-Wirkung.    Sie können  dementsprechend als Medikamente oder Desinfek  tionsmittel     verwendet    werden. In erster Linie stellen  sie jedoch wichtige Zwischenprodukte für die Her  stellung von     1-Aryl-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydro-          pyridazinen    dar, die in     2-Stellung    einen niederen     ali-          phatischen    Kohlenwasserstoffrest und in     4-Stellung     eine     Aminogruppe    tragen.

   Die Herstellung dieser       antipyretischen    und sedativ-hypnotischen     4-Amino-          Verbindungen    durch Behandlung der genannten  Halogenverbindungen mit Ammoniak oder Aminen  ist Gegenstand des schweizerischen Patentes Num  mer 356464.  



  Besonders wertvoll sind     Dioxopyridazine    der  Formel  
EMI0001.0039     
    worin R für     Methyl    oder Äthyl steht, einer der  Reste     R1    und     R2    Wasserstoff und der andere Halogen,  z. B. Chlor oder Brom, bedeutet und     Ph    einen     Phenyl-          rest    darstellt, vor allem das     1-Phenyl-2-methyl-4-          chlor-    oder     -brom-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-          azin,    oder die entsprechende     2-Methyl-5-chlor-    oder       -brom-Verbindung.     



  Als niedere     aliphatische    Kohlenwasserstoffreste  abgebende Mittel sind z. B. die entsprechenden         Schwefelsäurediester    geeignet.     Zweckmässig    werden  die     erfindungsgemäss    erhaltenen     2-substituierten    Pro  dukte isoliert. Als     Schwefelsäurediester        kommen          hauptsächlich        Dimethyl-    und     Diäthylsulfat    in Frage.  Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Tem  peratur, z.

   B. zwischen 100 und 200  C, in An- oder  Abwesenheit von     Verdünnungsmitteln,    Kondensa  tionsmitteln oder Katalysatoren, im     offenen    oder  geschlossenen Gefäss unter Druck     vorgenommen.         Die Ausgangsstoffe können auch unter den Re  aktionsbedingungen selbst erhalten werden.

   So ist  es     möglich,    zur Umsetzung mit den Schwefelsäure  diestern an Stelle der     1-Aryl-3,6-dioxo-1,2,3,6-          tetrahydropyridazine,    die in 4- oder     5-Stellung    ein  Halogenatom enthalten, entsprechende     3-Enoläther     oder     -acylate        (1-Aryl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine,     die in     3-Stellung    eine     verätherte    oder     veresterte        Oxy-          gruppe    tragen) zu verwenden,

   aus- denen unter den  Reaktionsbedingungen jedenfalls intermediär die     2-          unsubstituierten        3,6-Dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrid-          azine    entstehen.  



  In den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen  lassen sich     unsubstituierte        Arylreste    substituieren,  z. B. nitrieren. Weiter kann man in den erhaltenen  Verbindungen mit     Nitroarylresten    in     1-Stellung    die  Nitrogruppe in üblicher Weise zur     Aminogruppe     reduzieren. Von den     Aminoverbindungen    lassen sich  in an sich bekannter Weise     Salze    herstellen, z. B.

    solche der     Halogenwasserstoffsäuren,    der Schwefel-,  Phosphor-, Salpeter-, Essig-,     Propion-,        Oxal-,        Wein-          oder        Äpfelsäure.     



  Die erfindungsgemäss erhaltenen neuen     Halogen-          dioxo-hydropyridazine    können zur Herstellung von  pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden,  welche sie in Mischung mit einem für die     enterale,          parenterale    oder     topicale    Applikation geeigneten  pharmazeutischen organischen oder anorganischen  Trägermaterial enthalten.  



  In den folgenden Beispielen sind die Tempe  raturen in     Celsiusgraden    angegeben.  



  <I>- Beispiel 1</I>  5 g     1-Phenyl-5-chlor-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydro-          pyridazin    werden mit 20     cm3        Dimethylsulfat        31/i     Stunden auf 120 bis 130  erhitzt. Man kühlt die  leicht braune Lösung ab und giesst sie auf eine ge  sättigte     Sodalösung    (etwa 150     cm3).    Nach zwei  tägigem Stehen wird die     alkalische    Lösung mit  Chloroform ausgeschüttelt. Die getrocknete     Chloro-          formlösung    wird über Tierkohle     filtriert    und ein  gedampft.

   Der hellgelbe,     kristallisierte    Rückstand  wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so  das     1--Phenyl-2-methyl-5-chlor-3,6-dioxot-1,2,3,6-          tetrahydro-pyridazin    der Formel  
EMI0002.0050     
    in Form gelbweisser Kristalle vom F. 156 bis 157,5 .

    In gleicher Weise erhält man:       1-Phenyl-2-äthyl-5-brom-3,6-dioxo-1,2,3,6-          tetrahydro-pyridazin,    F. 142 bis 144 ;         1-Phenyl-2-methyl-5-brom-3,6-dioxo-1,2,3,6-          tetrahydro-pyridazin,    F. 159 bis 161 ;       1-(p-Chlor-phenyl)-2-methyl-5-brom-3,6-dioxo-          1,2,3,6-tetrahydro-pyridazin,    F. 158,5 bis 159 ;       1-(m-Chlor-phenyl)-2-methyl-5-brom-3,        6-dioxo-          1,2,3,6-tetrahydropyridazin,    F. 169 bis 170 ;       1-(p-Tolyl)-2-methyl-5-brom-3,6-dioxo-1,2,3,6-          tetrahydro-pyridazin,    F. 170 bis 171 ;

         1-(p-Nitro-phenyl)-2-methyl-5-brom-3,6-dioxo-          1,2,3,6-tetrahydro-pyridazin,    F. 199 bis 201 ;       1-(p-Tolyl)-2-äthyl-5-brom-3,6-dioxo-1,2,3,6-          tetrahydro-pyridazin,    F. 168 bis l69 ;       1-(p-Anisyl)-2-methyl-5-brom-3,6-dioxo-1,2,3,6-          tetrahydro-pyridazin,    F. 155 bis 157 ;       1-(p-Nitro-phenyl)-2-methyl-4-brom-3,        6-dioxo-          1,2,3,6-tetrahydro-pyridazin,    F. 216 bis 218 .

    <I>Beispiel 2</I>  10 g     1-Phenyl-4-chlor-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetra-          hydropyridazin    werden mit 25 cm-     Dimethylsulfat          31/2    Stunden auf 140 bis 150  erhitzt. Man kühlt  die braune Lösung ab und giesst sie auf 150     cm3     einer gesättigten     Sodalösung    und verdünnt mit  100     cm3    Wasser. Die Lösung wird einige Zeit ge  rührt, dann mit Chloroform ausgeschüttelt. Der       Chloroformauszug    wird getrocknet und eingedampft.  Der Rückstand wird in Benzol gelöst, die Lösung  über Aluminiumoxyd filtriert und eingedampft. Den  Rückstand     kristallisiert    man aus Essigester um.

   Man  erhält so das     1-Phenyl-2-methyl-4-chlor-3,6-dioxo-          1,2,3,6-tetrahydropyridazin    der Formel  
EMI0002.0082     
    in schwach gelben Kristallen vom F.<B>150</B> bis 152 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest tragen den 1-Aryl-4- oder -5-halogen-3,6-dioxo-1,2,3,6- tetrahydro-pyridazinen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende 2-unsubstituierte Tetrahydro- pyridazine mit niedere aliphatische Kohlenwasser stoffreste abgebenden Mitteln behandelt. UNTERANSPRDCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als niedere aliphatische Koh lenwasserstoffreste abgebende Mittel Schwefelsäure- diester niederer aliphatischer Alkohole verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit dem Schwefelsäurediester in neutralem oder saurem Milieu vornimmt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unter ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von 1-Phenyl-4- oder -5-halogen-3-hydroxy- 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazinen ausgeht. 4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unter- ansprächen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Dimethylsulfat behandelt.