Verfahren zur Herstellung von Diphenyläthern
In J. Chem. Soc. 1949, Suppl. Issue I, Seite 190 ff., wird eine Synthese von Thyroxin angegeben, die, ausgehend von der Herstellung des 3,5-Dinitro-4- (4'-methoxy-phenoxy)-benzaldehyds durch Kondensation von 4-Oxy-3, 5-dinitro-benzaldehyd mit 4-Methoxy-phenol (vergleiche auch deutsche Patentschrift Nr. 891261), nach dem in Biochem. J. 21 (1927), Seite 169ff., beschriebenen Verfahren über das entsprechende Benzylidenoxazolon weiterverläuft.
Es wurde nun ein durchlaufendes und die Herstellung wertvoller Therapeutika aus der Diphenyl ätherreihe ermöglichendes Verfahren gefunden, indem man 3-Jod-5-nitro-4-oxy-benzaldehyd in Gegenwart von tertiären organischen Basen mit aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäurehalogeniden behandelt und dann ohne Isolierung der gebildeten Ammoniumverbindungen Phenole der Formel
EMI1.1
worin Ri für Wasserstoff, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-oder Acylrest und R für Wasserstoff, Halogen, die Amino-, Acylamino-oder die Nitrogruppe stehen, wobei Rl mit R auch ringförmig verknüpft sein kann, zusetzt, die erhaltenen Verbindungen der Formel
EMI1.2
mit Acylaminoessigsäuren kondensiert,
die gebildeten Oxazolonderivate mit Hilfe von Alkalialkoholaten oder wässrigen Alkalien in die entsprechenden a-Acylaminozimtsäuren bzw. ihre Ester überführt, vorhandene Nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert, die Aminogruppen über die Diazoniumverbindungen gegen Jod austauscht, die Doppelbindung in den erhaltenen, gegebenenfalls im Phenoxyrest weiter substituierten 4-Phenoxy-acylamino-zimtsäure-derivaten mit Hilfe von Jodwasserstoff in Gegenwart von rotem Phosphor hydriert, wobei gleichzeitig auch der Acylrest am Aminostickstoffatom des Alaninrestes abgespalten und die gegebenenfalls in 4'-Stellung vorhandene Athergruppe verseift wird, und in 3'-Stellung durch Behandeln mit p-Toluol-sulfonsäure-jodamidkalium in alkalischem Medium ein weiteres Jodatom einführt.
Es war überraschend, dass auch der 3-Jod-5-nitro4-oxy-benzaldehyd, der nur eine Nitrogruppe in Nachbarstellung zur Hydroxylgruppe enthält, die Kondensation mit substituierten Phenolen eingeht und somit die Herstellung der als Zwischenprodukte auftretenden Phenoxy-benzaldehyde möglich ist, da in einer zusammenfassenden Darstellung von Untersuchungen über die Thyroxin-Synthese in Chem. and Ind. 1950, Seite 663 ff., ausdrücklich betont wird, dass zum Gelingen der im ersten Absatz der Beschreibung erwähn- ten Kondensation von 4-Oxy-3, 5-dinitro-benzaldehyd mit 4-Methoxy-phenol die Hydroxylgruppe in 4-Stellung des Benzaldehydes durch zwei benachbarte Nitrogruppen aktiviert sein muss.
Weiterhin musste der Fachmann damit rechnen, dass bei der Reduktion der Nitrogruppe (n), insbesondere bei der katalytischen Hydrierung der diese Gruppe (n) enthaltenden Acylamino-zimtsäuren bzw. von deren Estern, das in 3 Stellung befindliche Jodatom durch Wasserstoff ersetzt würde.
Die Umsetzung verläuft beispielsweise bei Verwendung von 3-Jod-5-nitro-4-oxy-benzaldehyd und 4-Benzoyloxy-phenol als Ausgangsstoffen nach folgendem Formelschema :
EMI2.1
EMI3.1
Als substituierte Phenole, wie sie nach dem Verfahren gemäss der Erfindung zur Umsetzung mit 3-Jod-5-nitro-4-oxy-benzaldehyd verwendet werden können, seien beispielsweise genannt :
Hydrochinon, Nitrohydrochinon, 4-Alkoxy-phenole, wie 4-Methoxyphenol, 4-Athoxy-phenol, 4-Propoxy-phenol, 4-Butoxy-phenol, aber auch Phenole, die in 4-Stellung durch höhere Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert sind, wie 4-Acyloxy-phenole, wobei als Acylgruppen vorzugsweise Fettsäurereste mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierte Benzoesäurereste und Oxy-bzw.
Ketofettsäurereste in Frage kommen. Der Phenylkern kann wie gesagt noch weitere Substituenten, wie Halogenatome oder Nitro-, Amino-oder Acylaminogruppen enthalten, zum Beispiel 4-Methoxy-3-jod-phenol oder 4-Methoxy-3-nitro-phenol bzw.
4-Methoxy-3-acylamino-phenol. Ebenso sind Verbindungen, wie 5-Oxy-2-phenyl-benzoxazol, geeignet.
Als Sulfonsäurehalogenide aliphatischen oder aromatischen Charakters können beispielsweise verwen det werden : Methansulfonsäurechlorid, Benzolsulfonsäurechlorid, Toluolsulfonsäurechlorid.
Als tertiäre organische Basen kommen sowohl Trialkylamine als auch entsprechende Heterocyclen mit tertiärem Stickstoff, vorzugsweise Pyridin, in Frage. Weiterhin seien beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Dimethylanilin, Diäthyl- anilin, die Picoline, Dimethylpyridine, Trimethylpyridine und Chinoline erwähnt.
Man nimmt die Umsetzung in der ersten Reaktionsstufe zweckmässig so vor, dal3 man eine Suspension des 3-Jod-5-nitro-4-oxy-benzaldehyds in trokkenen tertiären Basen zunächst unter Rühren mit dem Sulfonsäurehalogenid umsetzt, wobei bei Zimmertemperatur oder auch bei mässig erhöhter Temperatur gearbeitet werden kann.
Nach Ablauf der Reaktion setzt man dem Reak tionsgemisch ohne Isolierung der gebildeten Ammoniumverbindung das substituierte Phenol zu und erhitzt die erhaltene Mischung zweckmässig einige Zeit zum Sieden.
Man kann sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit von Lösungsmitteln arbeiten. Als Lösungsmittel können beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, vorteilhaft jedoch ein Überschuss der eingesetzten tertiären aromatischen Basen, dienen.
Als Acylaminoessigsäuren wird vorzugsweise Ace tylaminoessigsäure, Propionyl-, Stearoyl-, -Phenyl- propionyl-oder Benzoylaminoessigsäure verwendet.
Man führt die Kondensation des gegebenenfalls weiter substituierten 4-Phenoxy-benzaldehyds mit der Acylaminoessigsäure zweckmässig in Anwesenheit von Anhydriden niederer aliphatischer Fettsäuren, vorzugsweise Essigsäureanhydrid, und von Alkalisalzen entsprechender Fettsäuren, wie Natriumacetat, durch und arbeitet vorteilhaft bei erhöhter Temperatur.
Zur Uberführung der erhaltenen Benzyliden-oxazolone in die entsprechenden Acylamino-zimtsäuren bzw. deren Estern verwendet man vorzugsweise Al- kalialkoholate von niederen aliphatischen Alkoholen oder auch wässrige Alkalien und nimmt die Reaktion bei Temperaturen zwischen 35 und 1003 C vor.
Die Reduktion der Nitrogruppe in den erhaltenen Acylamino-zimtsäure-derivaten zur Aminogruppe kann man durch katalytische Hydrierung, beispiels-. weise in Gegenwart von Raney-Nickel oder Palla- dium (geringer Aktivität) als Katalysatoren sowie mit Hilfe von Ferro-Verbindungen, vorteilhaft mit Ferrohydroxyd, oder mit Alkalidithioniten durchführen.
Man arbeitet dabei vorteilhaft in Lösungsmitteln und verwendet als solche beispielsweise niedere aliphatische Alkohole, vorzugsweise Methanol.
Die Diazotierung nimmt man zweckmässig in Gegenwart von Dimethylformamid und vorteilhaft in einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und Eisessig vor.
Die Vberfiihrung des Diazoniumsalzes in das Dijodderivat wird vorzugsweise mit Hilfe einer wässri gen Jod-Jodkaliumlösung vorgenommen. Die Reaktionstemperaturen liegen zweckmässig zwischen 20 und 50 C.
Bei der Hydrierung der Doppelbindung mit Jodwasserstoffsäure in Gegenwart von rotem Phosphor ist es vorteilhaft, Ferrosulfat zuzusetzen und die Reaktionstemperatur zwischen 20 und 40 C zu halten.
Bei dieser Operation werden gleichzeitig Acylreste am Amino-Stickstoffatom des Alaninrestes abgespalten und Ather in 4'-Stellung verseift.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ermöglicht mit guten Ausbeuten die Herstellung von Verbindungen, die einerseits bereits selbst als wertvolle Therapeutika bekannt, wie D, L-3,3', 5-Trijod-thyronin und Thyroxin, oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln von Bedeutung sind.
Beispiel 1 a) 3-Jod-S-nitro-4- (4'-methoxy-phenoxy)-benz- aldehyd
106 g 3-Jod-5-nitro-4-oxy-benzaldehyd werden in 370 cm3 trockenem Pyridin suspendiert und bei 20 C unter Rühren mit 70 g Benzolsulfonsäurechlo- rid umgesetzt. Nach zwei Stunden setzt man 90 g 4-Methoxy-phenol zu und erhitzt das Reaktionsgemisch eine Stunde gelinde zum Sieden. Anschlie ssend wird die Hauptmenge des Pyridins unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 2n Salzsäure digeriert. Nach Abtrennen von der Salzsäure wird dreimal mit Diäthyläther ausgezogen und der verbleibende Rückstand mit 2n Natronlauge und anschliessend mit Wasser gewaschen.
Der Rückstand, bestehend aus 3-Jod-5-nitro-4- (4'-methoxy-phenoxy)- benzaldehyd, wird aus Di-n-butyläther umkristallisiert.
Ausbeute 98 g ; Schmelzpunkt 101 C (korr.). b) 2"-Phenyl-4"- [3-jod-5-nitro-4- (4'-methoxy- phenoxSv)-benzyliden]-oxazolon- (S")
Nach der in Beispiel 3b angegebenen Vorschrift erhält man bei Verwendung von 21 g Hippursäure anstelle der Acetursäure 2"-Phenyl-4"- [3-jod-5-nitro- 4- (4'-methoxy-phenoxy)-benzyliden]-oxazolon- (5").
Das ausgeschiedene Oxazolon-derivat wird abgesaugt, mit Tetrachlorkohlenstoff und anschliessend mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen beträgt die Ausbeute 40 g ; Schmelzpunkt 214 C (korr.). c) 3-Jod-S-nitro-4- (4'-methoxy-phenoxy)-a-ben zoylamino-zimtsrauremethylester
326 g 2"-Phenyl-4"- [3-jod-5-nitro-4- (4'-methoxy- phenoxy)-benzyliden]-oxazolon- (5") werden unter Rühren in eine Natriummethylatlösung, dargestellt aus 2500 cm3 Methanol und 36 g Natrium, innerhalb von 10 Minuten eingetragen. Es entsteht eine klare orangerote Lösung. Der nach Zusatz von 160 cm3 95 ! oiger Essigsäure abscheidende Kristallbrei wird abgesaugt und mit Äther gewaschen.
Das Rohprodukt des gewünschten 3-Jod-5-nitro-4- (4'-methoxy-phen oxy)-a-benzoylamino-zimtsäure-methylesters wird dann aus dem Gemisch von 1600 cm3 95 böiger Essigsäure und 400 cm Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute 277 g ; Schmelzpunkt 220 (korr.). d) 3-Jod-S-amino-4-(4'-methoxy-phenoxy)-a-ben- zoylamino-2imtsäure-methylesíer
200 g 3-Jod-5-nitro-4- (4'-methoxy-phenoxy)-abenzoylamino-zimtsäure-methylester werden in einem Gemisch von 1000 cm3 Tetrahydrofuran und 1000 cm3 Methanol unter Zusatz von 50 g Raney Nickel in der Ente bei Raumtemperatur hydriert. Im Verlauf der Hydrierung löst sich die anfänglich suspendierte Substanz völlig auf. Innerhalb von zwei Stunden werden 23 Liter Wasserstoff aufgenommen.
Nach Abtrennen vom Katalysator wird die hellgelbe Lösung unter vermindertem Druck bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Nach längerem Kühlen wird abgesaugt und mit Ather nachgewaschen. Ausbeute an 3-Jod-5-amino-4-(4'-methoxy-phenoxy)-a- benzoylamino-zimtsäure-methylester 172 g ; Schmelzpunkt 188 C (korr.). e) 3, 5-Dijod-4-(4'-methoxy-phenoxy)-a-benzoyl- amino-zimtsaure-methvlester
In 180 cm3 konzentrierte Schwefelsäure trägt man unter Rühren und Kühlung mit einer Eis-Kochsalz Mischung 10 g Natriumnitrit ein. Dann lässt man bei einer 10 nicht übersteigenden Temperatur 300 cm3 95"/cige Essigsäure zutropfen.
In diese Nitrosylschwefelsäurelösung wird nunmehr eine Lösung von 45 g 3-Jod-5-amino-4- (4'-methoxy-phenoxy)-a-benzoyl- amino-zimtsäure-methylester in einem Gemisch von 105 cm3 Dimethylformamid und 45 cm3 95 /oiger Essigsäure bei 0 bis +5 C eingetropft. Nach halbstündigem Rühren wird die Diazoniumsalzlösung in ein kräftig gerührtes Gemisch von 1200 cm3 Wasser, 450 cm3 Chloroform, 28 g Kaliumjodid und 30 g Harnstoff in dünnem Strahl eingetragen, wobei lebhafte Stickstoffentwicklung stattfindet. Ein Teil der gebildeten Dijodverbindung scheidet sich aus. Nach Reduktion des überschüssigen Jods mit konzentrierter Natriumbisulfitlösung wird die ausgeschiedene feste Substanz abgesaugt.
Die Chloroformlösung wird dann von der wässrigen Phase getrennt, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Die zurückbleibende Substanz wird mit der Hauptmenge vereinigt und aus einem Gemisch von 340 cm3 95 feiger Essigsäure und 200 cm3 Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute : 43 g 3,5-Dijod-4- (4'-methoxy-phenoxy)-a-ben zoylamino-zimtsäure-methylester in Form farbloser Nadeln ; Schmelzpunkt 225-226 C (korr.). f) D, L-3, 5-Diiod-d-(4'-o ry-phenoxv)-phenyl- alanin- (D, L-3, 5-Djod-thyronin)
Zu 300 cm3 Jodwasserstoffsäure der Dichte 1,70 werden unter Eiskühlung 300 cm3 Essigsäureanhydrid zugetropft.
Nach Zusatz von 0,2 g Ferrosulfat und 36 g rotem Phosphor werden in das Gemisch 60 g 3,5-Dijod-4-(4'-methovay-phenoxy)-a-benzoylaminozimtsäure-methylester eingetragen. Dabei wird das entstehende Methyljodid kontinuierlich abdestilliert.
Die Reaktion ist nach etwa 90 Minuten beendet. Hier auf wird vom roten Phosphor abgesaugt und das klare Filtrat zur Trockne verdampft. Durch zweimaliges Digerieren mit 150 cm3 Isopropyläther wird die abgespaltene Benzoesäure extrahiert. Dann wird der Rückstand in 480 cm3 Wasser und 50 cm3 konzentrierte Salzsäure eingetragen und die Mischung zum Sieden erhitzt. Aus der so entstandenen klaren Lösung wird das D, L-3,5-Dijod-thyronin mit konzentrierter wässriger Ammoniaklösung ausgefällt. Das Produkt wird abgesaugt, mit Wasser, Methanol und Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute : 44,4 g eines weissen Pulvers ; Schmelzpunkt des Methylesters 178 C. g) D, L-3, 3', 5-Trijod-thyronin-hydrochlorid
3 g D, L-3,5-Dijod-thyronin werden in verdünnter Natronlauge (60 cm3 Wasser und 14 cm3 In Natronlauge) gelöst.
Innerhalb von 40 Minuten lässt man dann eine Lösung von 1,8 g p-Toluol-sulfonsäure-jod- amid-kalium in 30 cm3 Wasser zutropfen und rührt weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur. Anschlie- ssend wird mit 95"/oiger Essigsäure auf pH 6 eingestellt, wobei das D, L-3,3', 5-Trijod-thyronin ausfällt.
Zur Reinigung wird die Fällung abgesaugt und mit 500 cm3 2n Salzsäure aufgekocht. Beim Abfiltrieren in der Hitze bleiben etwa 0,15 g D, L-Thyroxin zurück ; aus dem Filtrat kristallisieren 2,95 g D, L-3,3', 5 Trijod-thyronin-hydrochlorid aus.
Beispiel 2 a) 3-Jod-5-nitro-4- (4'-benzoyloxy-phenoxy)-benz- aldehyd
106 g 3-Jod-5-nitro-4-oxy-benzaldehyd werden in 340 cm3 trockenem Pyridin suspendiert und unter Rühren bei 20 C mit 70 g Benzolsulfonsäurechlorid umgesetzt. Nach zweistündigem Stehen werden 123 g 4-Benzoyloxy-phenol zugegeben und 90 Minuten zum Sieden erhitzt. Hierauf wird die Hauptmenge des Pyridins unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbleibende Rückstand mit 2n Salzsäure digeriert. Nach Abtrennen der Salzsäure wird der Rück- stand zunächst mit 800 cm3 Benzol und anschliessend nochmals mit 400 cm3 Benzol behandelt.
Die benzolische Lösung wird mit 2n Natronlauge und dann mit viel Wasser durchgeschüttelt. Nach Behandlung mit Tierkohle wird die benzolische Lösung eingeengt und der anfallende 3-Jod-5-nitro-4- (4'-benzoyloxy-phenoxy)-benzaldehyd aus Di-n-butyläther umkristallisiert.
Ausbeute 133 g ; Schmelzpunkt 142 C (korr.). b) 2"-Methyl-4"- [3-jod-5-nitro-4- (4'-benzoyloxy- phenoxy)-benzylidenl-oxazolon- (S")
19 g 3-Jod-5-nitro-4- (4'-benzoyloxy-phenoxy)- benzaldehyd, 5,0 g Acetursäure und 4 g wasserfreies Natriumacetat werden in 25 cm3 Essigsäureanhydrid 21/2 Stunden auf 100 C erhitzt. Das kristallin ausgeschiedene 2"-Methyl-4"- [3-jod-5-nitro-4- (4'-benzoyl- oxy-phenoxy)-benzyliden]-oxazolon- (5") wird abgesaugt, zunächst mit Tetrachlorkohlenstoff und dann mit Wasser gewaschen.
Ausbeute : 20,5 g, nach Umkristallisieren aus Eisessig ; Schmelzpunkt 206 C (korr.). c) 3-Jod-S-nitro-4- (4'-oxy-phenoxy)-a-acetyl amino-zimtsdure-methylester
19,5 g 2"-Methyl-4"- [3-jod-5-nitro-4- (4'-benzoyl- oxy-phenoxy)-benzyliden]-oxazolon- (5") werden unter Rühren in eine Natriummethylatlösung (aus 125 cm3 Methanol und 1,0 g Natrium) eingetragen.
Nach Zusatz von 6 cm3 95 böiger Essigsäure fällt der 3-Jod-5-nitro-4- (4'-oxy-phenoxy)-a-acetylamino-zimt- säure-methylester aus. Nach Umkristallisieren aus Eisessig beträgt die Ausbeute 14 g, Schmelzpunkt 221 bis 223 C (korr.). d) 3-Jod-S-amino-4-(4'-oxy-phenoxy)-a-acetyl- amino-zimtsaure-methylester
78 g 3-Jod-5-nitro-4- (41-oxy-phenoxy)-a-acetyl- amino-zimtsäure-methylester werden in einer Mischung von 500 cm3 Methanol und 350 cm3 Dimethylformamid suspendiert und bei Anwesenheit von 25 g Raney-Nickel in der Schüttelente hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abgesaugt und das Filtrat unter vermindertem Druck vollständig eingedampft. Der zurückbleibende Sirup kristallisiert beim Verreiben mit Wasser.
Der erhaltene 3-Jod-5-amino-4- (4'-oxy-phenoxy)-a-acetylamino-zimtsäure-methylester wird aus verdünnter Essigsäure umkristallisiert. Ausbeute 56 g ; Schmelzpunkt 215 C (korr.). e) 3, 5-Dijod-4- (4'-oxy-phenoxy)-a-acetylamino zimtsäure-methylester
Zu einer aus 130 cm3 konzentrierter Schwefelsäure und 9 g Natriumnitrit bereiteten Nitrosylschwe felsäure lässt man bei +2 C langsam eine Lösung von 30 g 3-Jod-5-amino-4- (4'-oxy-phenoxy)-a-acetyl- amino-zimtsäure-methylester in 130 cm3 95"/piger Essigsäure und 50 cm3 konzentrierter Schwefelsäure zutropfen.
Nach halbstündigem Rühren wird die Diazoniumsalzlösung tropfenweise zu einer Lösung von 3,5 g Kaliumjodid, 5,2 g Jod und 2 g Harnstoff in 150 cm3 Wasser und 30 cm3 Chloroform eingetropft.
Nach Reduktion des überschüssigen Jods mit Na triumbisulfitlösung wird die abgetrennte Chloroformlösung zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird aus Essigsäure umkristallisiert. Ausbeute : 23 g 3,5 Dijod-4- (4'-oxy-phenoxy)-a-acetylamino-zimtsäure- methylester ; Schmelzpunkt 264-265 C (korr.). Dieser Ester wird analog dem Verfahren von Beispiel 1 in das D, L-3,3', 5-Trijod-thyronin übergeführt.
Beispiel 3 a) 3-Jod-S-nitro-4- (4'-metlioxy-phenoxy)-benz- aldehyd
3-Jod-5-nitro-4- (4'-methoxy-phenoxy)-benzalde- hyd wird entsprechend der in Beispiel l a angegebenen Vorschrift hergestellt. b) 2"-Methyl-4"- [3-jod-5-nitro-4- (4'-methoxy phenoxy)-benzyliden]-oxazolon- (5")
40 g 3-Jod-5-nitro-4- (4'-methoxy-phenoxy)-benz- aldehyd werden mit 12 g Acetursäure und 10 g wasserfreiem Natriumacetat in 70 cm3 Essigsäureanhydrid 2l', Stunden auf 1003 C erhitzt. Nach vorübergehender völliger Lösung der Reaktionsteilnehmer beginnt die Ausscheidung des Oxazolon-derivates, die durch Kühlung vervollständigt wird. Nach dem Abtrennen der festen Substanz wird diese zunächst mit Tetrachlorkohlenstoff und dann mit Wasser gewaschen.
Schliesslich wird das erhaltene 2"-Methyl-4"- [3-jod-5-nitro-4- (4'-methoxy-phenoxy)-benzylidenl- oxazolon- (5") aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 35 g ; Schmelzpunkt 205-206 C (korr.). c) 3-Jod-5-nitro-4- (4'-methoxy-phenoxy)-a-acetyl- amino-zimtsditre-methylester
20 g 2"-Methyl-4"- [3-jod-5-nitro-4- (4'-methoxy- phenoxy)-benzyliden]-oxazolon- (5") werden unter Rüh- ren bei 20 C in eine Natriummethvlatlösung (200 cm3 Methanol und 1, 2 g Natrium) eingetragen.
Aus der zunächst klaren Lösung fällt bald der gewünschte 3-Jod-5-nitro-4- (4'-methoxy-phenoxy)-a-acetylarnino- zimtsäure-methylester aus. Nach Zusatz von 5 cm3 95"Anger Essigsäure wird abgesaugt. Zusammen mit dem durch Eindampfen der Mutterlauge erhaltenen Zimtsäure-methylester beträgt die Ausbeute nach Umkristallisieren aus 95 feiger Essigsäure 18 g. Schmelzpunkt 216 C (korr.). d) 3-Jod-5-amino4-(4/-nlethoxy-phenoxy)-a-ace tylamino-zimtsäure-methylester
67 g 3-Jod-5-nitro-4- (4'-methoxy-phenoxy)-a.-ace- tylamino-zimtsäure-methylester werden in 450 cm3 Methanol suspendiert und nach Zusatz von 25 g Raney-Nickel in der Schüttelente hydriert.
Wenn nach etwa zwei Stunden 8,55 Liter Wasserstoff aufgenommen sind, hat sich das Hydiierungsprodukt bereits grösstenteils kristallin abgeschieden. Es wird abgesaugt und durch Lösen in Tetrahydrofuran vom Katalysator abgetrennt. Nach Einengen der Lösung unter vermindertem Druck wird mit Wasser versetzt.
Beim Reiben kristallisiert bald der 3-Jod-5-amino-4 (4'-methoxy-phenoxy)-a-acetylamino-zimtsäure-me- thylester aus. Nach Umkristallisieren aus Methanol beträgt die Ausbeute 38 g. Schmelzpunkt 184 C (korr.). e) 3, 5-Dijod-4- (4'-methoxy-phenoxy-a-acetyl- amino-zimtsaure-methylester
Zu einer aus 15 cm3 konzentrierter Schwefelsäure, 30 cm3 Eisessig und 1,1 g Natriumnitrit bereiteten Nitrosylschwefelsäure lässt man bei 20 C eine Lösung von 5,0 g 3-Jod-5-amino-4- (4'-methoxy-phen- oxy)
-a-acetylamino-zimtsäure-methylester in 20 cm3 95 /0iger Essigsäure und 7 cm3 konzentrierter Schwe felsäure langsam zutropfen. Nach einer halben Stunde wird die Diazoniumsalzlösung in eine Mischung von 3,5 g Kaliumjodid, 5,2 g Jod und 2,0 g Harnstoff in 150 cm3 Wasser und 30 cm3 Chloroform eingetragen.
Nach AWauf einer Stunde wird das überschüssige Jod mit Natriumbisulfit reduziert und die Chloroformschicht abgetrennt. Der nach Verdampfen des Chloroforms hinterbleibende Rückstand wird aus Eisessig umkristallisiert. Ausbeute 3,9 g ; Schmelzpunkt 209 C (korr.).
Die weitere Überführung des 3,5-Dijod-4- (4'methoxy-phenoxy)-a-acetylamino-zimtsäure-methylesters in D, L-3,3', 5-Trijod-thyronin kann entsprechend den in Beispiel 1 f und g angegebenen Vorschriften vorgenommen werden.
Beispiel 4 a) 3-Jod-5-nitro-4- (4'-n-butoxy-phenoxy)-benzaldehyd
14 g 3-Jod-5-nitro-4-oxy-benzaldenyd werden in 55 cm3 trockenem Pyridin suspendiert und unter Rühren bei 200 C mit 9,2 g Benzolsulfochlorid umgesetzt. Nach zweistündigem Stehen werden 10,6 g 4-n-Butoxy-phenol zugegeben und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Unter vermindertem Druck wird nun die Hauptmenge des Pyridins abdestilliert. Der Rückstand wird dann mit Ather und 2n Salzsäure gelöst. Die ätherische Schicht wird mit 2n Natronlauge gewaschen und eingeengt. Es hinterbleiben 16 g eines Oles, das beim Reiben kristallisiert.
Der so erhaltene 3-Jod-5-nitro-4- (4'-n-butoxy-phenoxy)-benzaldehyd schmilzt bei 53 C (korr.). b) 2"-Phenyl-4"- [3-jod-5-nitf-o-4- (4'-n-butoxy- phenoxy)-benz. yliden]-oxazolon- (5")
15 g 3-Jod-5-nitro-4- (4'-n-butoxy-phenoxy)-benz- aldehyd, 6,5 g Hippursäure und 4 g wasserfreies Natriumacetat werden mit 30 cmo Acetanhydrid 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen kristallisiert das Oxazolon aus. Es wird abgesaugt und mit Tetrachlorkohlenstoff und Wasser gewaschen.
Ausbeute 9,4 g, Schmelzpunkt 179180) C (korr.). c) 3-Jod-5-nitro-4- (4'-n-butoxy-phenoxy)-a-ben- zoylamino-zimtsaure-methylester
8,3 g 2"-Phenyl-4"- [3-jod-5-nitro-4- (4'-n-butoxy- phenoxy)-benzyliden]-oxazolon- (5") werden unter Rühren in Natriummethylatlösung (hergestellt aus 55 cm3 Methanol und 0,7 g Natrium) eingetragen.
Nach einer Stunde werden 5 cm3 950/0ige Essigsäure zugesetzt. Der ausgeschiedene Ester wird abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Ausbeute 8,5 g, Schmelzpunkt 185-186 C (korr.).
Der 3-Jod-5-nitro-4- (4'-n-butoxy-phenoxy)-a-ben- zoylamino-zimtsäure-methylester wird nunmehr analog dem Verfahren nach Beispiel 1 in das D, L-3,3', 5 Irijod-thyronin übergeführt.
Beispiel 5 a) 3-Jod-5-nitro-4- (4'-n-octyloxy-phenoxy)-benz- aldehyd
28 g 3-Jod-5-nitro-4-oxy-benzaldehyd werden in 110 cm3 trockenem Pyridin suspendiert und unter Rühren mit 18,5 g Benzolsulfochlorid bei 20 C umgesetzt. Nach 2stündigem Stehen werden 28 g 4-n Octyloxy-phenol zugesetzt. Dann wird eine Stunde auf 105 C erhitzt. Hierauf wird das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird dann mit Ather und 2n Salzsäure gelöst, die ätherische Schicht wird mit 2n Natronlauge und hierauf mit Wasser gewaschen. Nach Abdestillieren des Athers bleibt der 3-Jod-5-nitro-4- (4'-n-octyloxy-phenoxy)-benzaldehyd in Form eines Oles zurück, das bald kristallisiert.
Schmelzpunkt 76770 C.
EMI7.1
b) 2"-Phefayl-4"- [3-jod-5-nitro-4- (4'-n-octyloxy- phenoxy)-benXyliden]-o. razolon- (5")
29 g 3-Jod-5-nitro-4- (4'-n-octyloxy-phenoxy)benzaldehyd, 11 g Hippursäure und 7 g wasserfreies Natriumacetat werden mit 30 cm3 Essigsäureanhydrid auf dem Dampfbad 21/Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen scheidet sich das Oxazolon aus. Es wird abgesaugt und mit Tetrachlorkohlenstoff und Wasser gewaschen.
Ausbeute 24 g, Schmelzpunkt 132 (korr.). c) 3-Jod-5-nitro-4-(4'-n-octyloxy-phenoxy)-cc-ben- zoylamino- :. inatsiiasreanethylester
9 g 2"-Phenyl-4"- [3-jod-5-nitro-4- (4'-n-octyloxy- phenoxy)-benzyliden]-oxazolon- (5") werden unter Rühren in eine Natriummethylatlösung (hergestellt aus 55 cm3 Methanol und 0,7 g Natrium) eingetragen.
Nach einer Stunde werden 5 cm3 958/eige Essigsäure zugesetzt. Dabei scheidet sich das Zimtsäure-methyl- ester-Derivat kristallin ab. Es wird abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Ausbeute : 9,4 g, Schmelzpunkt 1690 C (korr.).
Der 3-Jod-5-nitro-4- (4-n-octyloxy-phenoxy)-a- benzoylamino-zimtsäure-methylester wird nunmehr analog dem Verfahren von Beispiel 1 in das D, L3,3', 5-Trijod-thyronin iibergefiihrt.
Beispiel 6 3-Jod-S-nitro-4- (4'-oxy-phenoxy)-benzaldelzyd
38,5 g 3-Jod-5-nitro-4-oxy-benzaldehyd werden in 160 cm3 trockenem Pyridin unter Erhitzen gelöst.
Nach dem Abkühlen auf etwa 15-20'C lässt man unter weiterer Kühlung und unter Rühren 24 g Benzolsulfochlorid zutropfen. Das Pyridiniumsalz scheidet sich dabei aus. Nach einigen Stunden Stehen werden 27,5 g Hydrochinon zugesetzt. Hierauf wird li/ Stunden zum Sieden erhitzt und anschliessend das Pyridin im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird dann in Methylenchlorid aufgenommen und diese Lösung hierauf mit Wasser, 2n Salzsäure, 2n Natronlauge und Wasser nacheinander gewaschen. Beim Einengen hinterlässt die Methylenchloridlösung ein Harz, das beim Behandeln mit Butyläther 16 g 3-Jod-5 nitro-4- (4'-oxy-phenoxy)-benzaldehyd ergibt. Schmelzpunkt 157 C.
Dieses 3-Jod-5-nitro-4- (4'-oxy-phenoxy)-benz- al & hyd wird hierauf analog dem Verfahren nach Beispiel 1 in das D, L-3,3', 5-Trijod-thyronin übergeführt.
Bei. spiel 7 a) 3-Jod-S-nitro-4- (4'-benzyloxy-phenoxy)-benz- aldehyd
5,5 g 3-Jod-5-nitro-4-oxy-benzaldehyd werden in 25 cm3 trockenem Pyridin suspendiert und unter Rühren mit 3,7 g Benzolsulfochlorid bei 20 C umgesetzt. Nach zweistündigem Rühren werden 4, 9 g 4-Benzyloxy-phenol zugegeben. Nachdem anschlie ssend 11'2 Stunden zum Sieden erhitzt worden ist, wird die Hauptmenge des Pyridins unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Ather und 2n Salzsäure behandelt. Nach Abtrennen von Ungelöstem fällt beim Eindampfen der Atherlösung der 3-Jod-5-nitro-4- (4'-benzyloxy-phenoxy)-benz- aldehyd an. Er wird aus 95e/0iger Essigsäure umkristallisiert.
Ausbeute 7 g, Schmelzpunkt 134 .
EMI7.2
b) 2"-Phenyl-4"- [3-jod-5-nitro-4- (4'-benzyloxy- phenoxy)-benzyliden]-oxazolon- (5")
5,5 g 3-Jod-5-nitro-4- (4'-benzyloxy-phenoxy)- benzaldehyd, 2,2 g Hippursäure und 1,5 g wasserfreies Natriumacetat werden mit 20 cm3 Acetanhydrid 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Es entsteht eine Lösung, aus der das Oxazolon-Derivat bald auskristallisiert. Die Substanz wird abgesaugt, mit Tetrachlorkohlenstoff und Wasser gewaschen.
Ausbeute : 3,4 g, Schmelzpunkt 203 C (korr.). c) 3-Jod-S-nitro-4-(4'-benzyloxy-phenoxy)-a-ben- zovlamino-zimtsäure-methylester
2,9 g 2"-Phenyl-4"- [3-jod-5-nitro-4- (4'-benzyloxy- phenoxy)-benzyliden]-oxazolon- (5") werden unter Rühren in eine Natriummethylatlösung (hergestellt aus 25 cm3 Methanol und 0,25 g Natrium) eingetra- gen. Nach einer Stunde werden 2 cm3 95e/oig. Essigsäure zugesetzt. Das dabei zur Ausscheidung kommende Zimtsäure-methylester-Derivat wird abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Ausbeute 2,9 g, Schmelzpunkt 225 C (korr.).
Der 3-Jod-5-nitro-4- (4'-benzyloxy-phenoxy)-a- benzoylamino-zimtsäure-methylester wird hierauf analog dem Verfahren nach Beispiel 1 in das D, L-3,3', 5 Trijod-thyronin übergeführt.
Beispiel 8
3-Jod-S-nitro-4- (4'-acetoxy-phenoxy)-benzaldehyd
38,5 g 3-Jod-5-nitro-oxybenzaldehyd werden in 160 cm3 trockenem Pyridin auf dem Dampfbad gelöst. Bei 20 C werden dann 23,2 g Benzolsulfochlorid unter Rühren zugetropft. Wenn das Pyridiniumsalz auskristallisiert ist, werden 20 g 4-Acetoxy-phenol zugesetzt. Nach zweistündigem Erhitzen auf dem Dampfbad wird das Pyridin bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird dann mit Wasser, 2n Salzsäure, 2n Natronlauge und wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Abdampfen des Methylenchlorids kristallisiert der rohe 3-Jod-5-nitro-4- (4'-acetoxyphenoxy)-benzaldehyd aus. Er wird aus Dibutyläther umkristallisiert. Ausbeute 23,4 g, Schmelzpunkt 122 C.
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Dieses 3-Jod-5-nitro-4- (4'-acetoxy-phenoxy)-benz- aldehyd wird analog dem Verfahren von Beispiel 1 in das D, L-3,3', 5-Trijod-thyronin iibergeführt.
Beispiel 9 2-Jod-6-nitr-o-2"-phenyl-4-f ormyl-oxazolo- (4", 5" : 3', 4')-diphenyl-iitlaer = 2'-Phenyl-5'- (2-jod-6-nitro-4- f ormyl-phenoxy)-benzoxazol
3 g 3-Jod-5-nitro-4-oxy-benzaldehyd werden in 17 cm3 destilliertes wasserfreies Pyridin eingetragen.
Dann werden 2,2 g Toluolsulfochlorid zugefügt. Nach einstündigem Rühren werden 3 g 5-Oxy-2-phenylbenzoxazol zugesetzt. Nach zweistündigem Sieden unter Rückfluss wird schliesslich das Pyridin im Vakuum abgedampft. Das hinterbleibende 01 wird in 50 cm3 Chloroform aufgenommen. Diese Chloroform-Lösung wird dann mit 2n Salzsäure und mit Wasser, schliesslich mit 2n Sodalösung und wieder mit Wasser gewaschen. Beim anschliessenden Verdampfen des Chloroforms hinterbleibt das Benzoxazol-Derivat. Es kristallisiert beim Anreiben mit Athanol und wird aus Eisessig umkristallisiert. Ausbeute 2,3 g, Schmelzpunkt 182-183 C.
EMI8.2
Der 2-Jod-6-nitro-2"-phenyl-4-formyl-oxazolo- (4", 5" : 3', 4')-diphenyläther [= 2'-Phenyl-5'- (2-jod-6- nitro-4-formyl-phenoxy)-benzoxazol] wird analog dem Verfahren von Beispiel 1 in das D, L-3,3', 5-Trijodthyronin übergeführt.
Process for the production of diphenyl ethers
In J. Chem. Soc. 1949, Suppl. Issue I, page 190 ff., A synthesis of thyroxine is given, which, starting from the preparation of 3,5-dinitro-4- (4'-methoxy-phenoxy) -benzaldehyde by condensation of 4-oxy -3, 5-dinitro-benzaldehyde with 4-methoxyphenol (see also German Patent No. 891261), according to the in Biochem. J. 21 (1927), page 169ff., The method described continues via the corresponding benzylidene oxazolone.
It has now been found a continuous and the production of valuable therapeutic agents from the diphenyl ether series enabling process by treating 3-iodo-5-nitro-4-oxy-benzaldehyde in the presence of tertiary organic bases with aliphatic or aromatic sulfonic acid halides and then without isolating the ammonium compounds formed phenols of the formula
EMI1.1
where Ri represents hydrogen, an alkyl, cycloalkyl, aralkyl or acyl radical and R represents hydrogen, halogen, the amino, acylamino or the nitro group, where Rl can also be linked to R in a ring, adds the compounds obtained to the formula
EMI1.2
condensed with acylaminoacetic acids,
the oxazolone derivatives formed are converted into the corresponding α-acylamino cinnamic acids or their esters with the aid of alkali metal alcoholates or aqueous alkalis, existing nitro groups are reduced to amino groups, the amino groups are exchanged for iodine via the diazonium compounds, the double bond in the 4- Phenoxy-acylamino-cinnamic acid derivatives hydrogenated with the aid of hydrogen iodide in the presence of red phosphorus, at the same time the acyl radical on the amino nitrogen atom of the alanine radical is split off and the ether group optionally present in the 4 'position is saponified, and in the 3' position by treatment with p-Toluene-sulfonic acid-iodamide-potassium introduces another iodine atom in an alkaline medium.
It was surprising that 3-iodo-5-nitro4-oxy-benzaldehyde, which contains only one nitro group adjacent to the hydroxyl group, enters into the condensation with substituted phenols and thus the production of the phenoxy-benzaldehydes occurring as intermediates is possible, since In a summary of studies on thyroxine synthesis in Chem. and Ind. 1950, page 663 ff., it is expressly emphasized that for the success of the condensation of 4-oxy-3, 5- mentioned in the first paragraph of the description dinitro-benzaldehyde with 4-methoxyphenol the hydroxyl group in the 4-position of the benzaldehyde must be activated by two adjacent nitro groups.
Furthermore, the person skilled in the art had to expect that in the reduction of the nitro group (s), in particular in the catalytic hydrogenation of the acylaminocinnamic acids or their esters containing this group (s), the iodine atom in the 3 position would be replaced by hydrogen.
The reaction takes place, for example, when using 3-iodo-5-nitro-4-oxy-benzaldehyde and 4-benzoyloxyphenol as starting materials according to the following equation:
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EMI3.1
Examples of substituted phenols that can be used in the process according to the invention for the reaction with 3-iodo-5-nitro-4-oxy-benzaldehyde are:
Hydroquinone, nitrohydroquinone, 4-alkoxyphenols, such as 4-methoxyphenol, 4-ethoxyphenol, 4-propoxyphenol, 4-butoxyphenol, but also phenols that are in the 4-position by higher alkoxy groups with up to 20 carbon atoms are substituted, such as 4-acyloxyphenols, the acyl groups preferably being fatty acid residues with a maximum of 20 carbon atoms, optionally substituted benzoic acid residues and oxy- or.
Keto fatty acid residues come into question. As mentioned, the phenyl nucleus can also contain other substituents such as halogen atoms or nitro, amino or acylamino groups, for example 4-methoxy-3-iodo-phenol or 4-methoxy-3-nitro-phenol or
4-methoxy-3-acylaminophenol. Compounds such as 5-oxy-2-phenyl-benzoxazole are also suitable.
As sulfonic acid halides of aliphatic or aromatic character, for example, the following can be used: methanesulfonic acid chloride, benzenesulfonic acid chloride, toluenesulfonic acid chloride.
Both trialkylamines and corresponding heterocycles with tertiary nitrogen, preferably pyridine, are suitable as tertiary organic bases. Trimethylamine, triethylamine, tributylamine, dimethylaniline, diethylaniline, the picolines, dimethylpyridines, trimethylpyridines and quinolines may also be mentioned.
The reaction in the first reaction stage is expediently carried out in such a way that a suspension of the 3-iodo-5-nitro-4-oxy-benzaldehyde in dry tertiary bases is initially reacted with the sulfonic acid halide with stirring, at room temperature or at a moderately elevated level Temperature can be worked.
After the reaction has ended, the substituted phenol is added to the reaction mixture without isolation of the ammonium compound formed, and the mixture obtained is expediently heated to the boil for some time.
You can work either in the presence or in the absence of solvents. For example, aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene and xylene, but advantageously an excess of the tertiary aromatic bases used, can serve as solvents.
The acylaminoacetic acids used are preferably acylaminoacetic acid, propionyl, stearoyl, phenyl propionyl or benzoylamino acetic acid.
The condensation of the optionally further substituted 4-phenoxy-benzaldehyde with the acylaminoacetic acid is expediently carried out in the presence of anhydrides of lower aliphatic fatty acids, preferably acetic anhydride, and of alkali salts of corresponding fatty acids, such as sodium acetate, and it is advantageously carried out at elevated temperature.
To convert the benzylidene-oxazolones obtained into the corresponding acylamino-cinnamic acids or their esters, preference is given to using alkali metal alcoholates of lower aliphatic alcohols or aqueous alkalis, and the reaction is carried out at temperatures between 35 and 1003.degree.
The reduction of the nitro group in the acylaminocinnamic acid derivatives obtained to the amino group can be carried out by catalytic hydrogenation, for example. wisely in the presence of Raney nickel or palladium (low activity) as catalysts and with the help of ferrous compounds, advantageously with ferrohydroxide, or with alkali dithionites.
It is advantageous to work in solvents and use, for example, lower aliphatic alcohols, preferably methanol, as such.
The diazotization is expediently carried out in the presence of dimethylformamide and advantageously in a mixture of concentrated sulfuric acid and glacial acetic acid.
The conversion of the diazonium salt into the diiodine derivative is preferably carried out with the aid of an aqueous iodine-iodo-potassium solution. The reaction temperatures are expediently between 20 and 50 C.
When hydrogenating the double bond with hydriodic acid in the presence of red phosphorus, it is advantageous to add ferrous sulfate and to keep the reaction temperature between 20 and 40.degree.
During this operation, acyl residues on the amino nitrogen atom of the alanine residue are split off and ethers are saponified in the 4 'position.
The process according to the invention enables the production of compounds with good yields which on the one hand are already known themselves as valuable therapeutics, such as D, L-3,3 ', 5-triiodothyronine and thyroxine, or as intermediates for the production of pharmaceuticals of importance are.
Example 1 a) 3-iodo-S-nitro-4- (4'-methoxy-phenoxy) -benzaldehyde
106 g of 3-iodo-5-nitro-4-oxy-benzaldehyde are suspended in 370 cm3 of dry pyridine and reacted with 70 g of benzenesulfonic acid chloride at 20 ° C. while stirring. After two hours, 90 g of 4-methoxyphenol are added and the reaction mixture is gently heated to boiling for one hour. The bulk of the pyridine is then distilled off under reduced pressure and the residue is digested with 2N hydrochloric acid. After the hydrochloric acid has been separated off, it is extracted three times with diethyl ether and the residue that remains is washed with 2N sodium hydroxide solution and then with water.
The residue, consisting of 3-iodo-5-nitro-4- (4'-methoxy-phenoxy) -benzaldehyde, is recrystallized from di-n-butyl ether.
Yield 98 g; Melting point 101 C (corr.). b) 2 "-Phenyl-4" - [3-iodo-5-nitro-4- (4'-methoxyphenoxSv) -benzylidene] -oxazolone- (S ")
According to the procedure given in Example 3b, using 21 g of hippuric acid instead of aceturic acid gives 2 "-phenyl-4" - [3-iodo-5-nitro-4- (4'-methoxyphenoxy) benzylidene] oxazolone - (5 ").
The precipitated oxazolone derivative is filtered off with suction, washed with carbon tetrachloride and then with water. After drying, the yield is 40 g; Melting point 214 C (corr.). c) 3-iodo-S-nitro-4- (4'-methoxy-phenoxy) -a-ben zoylamino-cinnamon acid methyl ester
326 g of 2 "-phenyl-4" - [3-iodo-5-nitro-4- (4'-methoxyphenoxy) -benzylidene] -oxazolone- (5 ") are poured into a sodium methylate solution, made from 2500 cm3 Methanol and 36 g of sodium, added within 10 minutes. A clear orange-red solution is formed. The crystal slurry which separates out after the addition of 160 cm3 of 95% acetic acid is filtered off with suction and washed with ether.
The crude product of the desired 3-iodo-5-nitro-4- (4'-methoxyphen oxy) -a-benzoylamino-cinnamic acid methyl ester is then recrystallized from the mixture of 1600 cm3 of 95 aqueous acetic acid and 400 cm of dimethylformamide. Yield 277 g; Melting point 220 (corr.). d) 3-iodo-S-amino-4- (4'-methoxyphenoxy) -a-benzoylamino-2imtsäure-methylene
200 g of 3-iodo-5-nitro-4- (4'-methoxy-phenoxy) -abenzoylamino-cinnamic acid methyl ester are added to the duck at room temperature in a mixture of 1000 cm3 of tetrahydrofuran and 1000 cm3 of methanol with the addition of 50 g of Raney nickel hydrogenated. In the course of the hydrogenation, the substance initially suspended dissolves completely. 23 liters of hydrogen are absorbed within two hours.
After the catalyst has been separated off, the pale yellow solution is concentrated under reduced pressure until crystallization begins. After prolonged cooling, it is suctioned off and washed with ether. Yield of 3-iodo-5-amino-4- (4'-methoxyphenoxy) -abenzoylamino-cinnamic acid methyl ester 172 g; Melting point 188 C (corr.). e) 3,5-Diiodo-4- (4'-methoxy-phenoxy) -a-benzoyl-amino-cinnamic acid-methyl ester
10 g of sodium nitrite are introduced into 180 cm3 of concentrated sulfuric acid while stirring and cooling with an ice-common salt mixture. 300 cm3 of 95 "acetic acid are then added dropwise at a temperature not exceeding 10.
In this nitrosylsulfuric acid solution, a solution of 45 g of 3-iodo-5-amino-4- (4'-methoxyphenoxy) -a-benzoyl-amino-cinnamic acid methyl ester in a mixture of 105 cm3 dimethylformamide and 45 cm3 95 / oiger acetic acid was added dropwise at 0 to +5 C. After stirring for half an hour, the diazonium salt solution is introduced into a vigorously stirred mixture of 1200 cm3 of water, 450 cm3 of chloroform, 28 g of potassium iodide and 30 g of urea in a thin stream, with vigorous evolution of nitrogen. Part of the formed diode compound is precipitated. After reducing the excess iodine with concentrated sodium bisulphite solution, the solid substance that has separated out is suctioned off.
The chloroform solution is then separated from the aqueous phase, washed with water and evaporated. The remaining substance is combined with the main amount and recrystallized from a mixture of 340 cm3 of fig acetic acid and 200 cm3 of dimethylformamide. Yield: 43 g of methyl 3,5-diiodo-4- (4'-methoxyphenoxy) -a-benzoylamino-cinnamate in the form of colorless needles; Melting point 225-226 C (corr.). f) D, L-3, 5-Diiod-d- (4'-o ry-phenoxv) -phenyl- alanine- (D, L-3, 5-Djod-thyronine)
300 cm3 of acetic anhydride are added dropwise to 300 cm3 of hydriodic acid with a density of 1.70 while cooling with ice.
After adding 0.2 g of ferrous sulfate and 36 g of red phosphorus, 60 g of methyl 3,5-diiodo-4- (4'-methovay-phenoxy) -a-benzoylaminocinnamate are added to the mixture. The methyl iodide formed is continuously distilled off.
The reaction is over after about 90 minutes. Here on the red phosphorus is sucked off and the clear filtrate evaporated to dryness. The split off benzoic acid is extracted by digesting twice with 150 cm3 of isopropyl ether. The residue is then introduced into 480 cm3 of water and 50 cm3 of concentrated hydrochloric acid and the mixture is heated to the boil. The D, L-3,5-diiodothyronine is precipitated from the clear solution thus formed using concentrated aqueous ammonia solution. The product is filtered off with suction, washed with water, methanol and acetone and dried. Yield: 44.4 g of a white powder; Melting point of the methyl ester 178 C. g) D, L-3, 3 ', 5-triiodothyronine hydrochloride
3 g of D, L-3,5-diiodothyronine are dissolved in dilute sodium hydroxide solution (60 cm3 water and 14 cm3 in sodium hydroxide solution).
A solution of 1.8 g of p-toluene-sulfonic acid-iodamide-potassium in 30 cm3 of water is then added dropwise over the course of 40 minutes and the mixture is stirred for a further 30 minutes at room temperature. The pH is then adjusted to 6 with 95% acetic acid, with the D, L-3,3 ', 5-triiodothyronine precipitating.
For cleaning, the precipitate is filtered off with suction and boiled with 500 cm3 of 2N hydrochloric acid. When filtering off in the heat, about 0.15 g of D, L-thyroxine remains; 2.95 g of D, L-3,3 ', 5 triiodothyronine hydrochloride crystallize from the filtrate.
Example 2 a) 3-iodo-5-nitro-4- (4'-benzoyloxy-phenoxy) -benzaldehyde
106 g of 3-iodo-5-nitro-4-oxy-benzaldehyde are suspended in 340 cm3 of dry pyridine and reacted with 70 g of benzenesulfonic acid chloride at 20 ° C. while stirring. After standing for two hours, 123 g of 4-benzoyloxyphenol are added and the mixture is heated to the boil for 90 minutes. Most of the pyridine is then distilled off under reduced pressure and the residue that remains is digested with 2N hydrochloric acid. After the hydrochloric acid has been separated off, the residue is first treated with 800 cm3 of benzene and then again with 400 cm3 of benzene.
The benzene solution is shaken with 2N sodium hydroxide solution and then with plenty of water. After treatment with animal charcoal, the benzene solution is concentrated and the 3-iodo-5-nitro-4- (4'-benzoyloxyphenoxy) benzaldehyde obtained is recrystallized from di-n-butyl ether.
Yield 133 g; Melting point 142 C (corr.). b) 2 "-Methyl-4" - [3-iodo-5-nitro-4- (4'-benzoyloxyphenoxy) -benzylidene-oxazolone- (S ")
19 g of 3-iodo-5-nitro-4- (4'-benzoyloxyphenoxy) benzaldehyde, 5.0 g of aceturic acid and 4 g of anhydrous sodium acetate are heated to 100 ° C. in 25 cm3 of acetic anhydride for 21/2 hours. The crystalline 2 "-Methyl-4" - [3-iodo-5-nitro-4- (4'-benzoyl-oxy-phenoxy) -benzylidene] -oxazolone- (5 ") is filtered off with suction, first with carbon tetrachloride and then washed with water.
Yield: 20.5 g, after recrystallization from glacial acetic acid; Melting point 206 C (corr.). c) 3-iodo-S-nitro-4- (4'-oxy-phenoxy) -a-acetylamino-cinnamic acid methyl ester
19.5 g of 2 "-Methyl-4" - [3-iodo-5-nitro-4- (4'-benzoyl-oxy-phenoxy) -benzylidene] -oxazolone- (5 ") are stirred into a sodium methylate solution ( from 125 cm3 of methanol and 1.0 g of sodium).
After the addition of 6 cm3 of gaseous acetic acid, the methyl 3-iodo-5-nitro-4- (4'-oxy-phenoxy) -a-acetylamino-cinnamate precipitates. After recrystallization from glacial acetic acid, the yield is 14 g, melting point 221 to 223 C (corr.). d) 3-iodo-S-amino-4- (4'-oxy-phenoxy) -a-acetyl-amino-cinnamic acid methyl ester
78 g of 3-iodo-5-nitro-4- (41-oxy-phenoxy) -a-acetylamino-cinnamic acid methyl ester are suspended in a mixture of 500 cm3 of methanol and 350 cm3 of dimethylformamide and, in the presence of 25 g of Raney Nickel hydrogenated in the shaker. After the theoretical amount of hydrogen has been taken up, the catalyst is suctioned off and the filtrate is completely evaporated under reduced pressure. The remaining syrup crystallizes when rubbed with water.
The 3-iodo-5-amino-4- (4'-oxy-phenoxy) -a-acetylamino-cinnamic acid methyl ester obtained is recrystallized from dilute acetic acid. Yield 56 g; Melting point 215 C (corr.). e) 3, 5-Diiodo-4- (4'-oxy-phenoxy) -a-acetylamino cinnamic acid methyl ester
A solution of 30 g of 3-iodo-5-amino-4- (4'-oxy-phenoxy) -a-acetyl-amino is slowly added at +2 C to a nitrosylsulphuric acid prepared from 130 cm3 of concentrated sulfuric acid and 9 g of sodium nitrite Add dropwise methyl cinnamon ester in 130 cm3 of 95 "/ piger acetic acid and 50 cm3 of concentrated sulfuric acid.
After stirring for half an hour, the diazonium salt solution is added dropwise to a solution of 3.5 g of potassium iodide, 5.2 g of iodine and 2 g of urea in 150 cm3 of water and 30 cm3 of chloroform.
After reducing the excess iodine with sodium bisulfite solution, the separated chloroform solution is evaporated to dryness. The residue is recrystallized from acetic acid. Yield: 23 g of 3.5 diiodo-4- (4'-oxy-phenoxy) -a-acetylamino-cinnamic acid methyl ester; Melting point 264-265 C (corr.). This ester is converted into D, L-3,3 ', 5-triiodothyronine analogously to the process of Example 1.
Example 3 a) 3-iodo-S-nitro-4- (4'-metlioxy-phenoxy) -benzaldehyde
3-iodo-5-nitro-4- (4'-methoxyphenoxy) -benzaldehyde is prepared according to the instructions given in Example 1a. b) 2 "-Methyl-4" - [3-iodo-5-nitro-4- (4'-methoxy phenoxy) benzylidene] oxazolone (5 ")
40 g of 3-iodo-5-nitro-4- (4'-methoxyphenoxy) -benzaldehyde are heated to 1003 ° C. with 12 g of aceturic acid and 10 g of anhydrous sodium acetate in 70 cm3 of acetic anhydride for 21 hours. After the reactants have temporarily dissolved completely, the oxazolone derivative begins to excrete and is completed by cooling. After the solid substance has been separated, it is first washed with carbon tetrachloride and then with water.
Finally, the 2 "-Methyl-4" - [3-iodo-5-nitro-4- (4'-methoxyphenoxy) -benzylidene oxazolone- (5 ") obtained is recrystallized from benzene. Yield 35 g; melting point 205 -206 C (corr.). C) 3-iodo-5-nitro-4- (4'-methoxyphenoxy) -a-acetylamino-cinnamon-ditre-methyl ester
20 g of 2 "-Methyl-4" - [3-iodo-5-nitro-4- (4'-methoxyphenoxy) -benzylidene] -oxazolone- (5 ") are stirred into a sodium methoxide solution at 20.degree (200 cm3 of methanol and 1.2 g of sodium).
The desired methyl 3-iodo-5-nitro-4- (4'-methoxyphenoxy) -a-acetylarninocinnamate soon precipitates from the initially clear solution. After adding 5 cm3 of 95 "acetic acid, the product is filtered off with suction. Together with the methyl cinnamate obtained by evaporating the mother liquor, the yield after recrystallization from 95% acetic acid is 18 g. Melting point 216 ° C. (corr.) -amino4- (4 / -nlethoxy-phenoxy) -a-acetylamino-cinnamic acid methyl ester
67 g of 3-iodo-5-nitro-4- (4'-methoxyphenoxy) -a.-acetylamino-cinnamic acid methyl ester are suspended in 450 cm3 of methanol and, after addition of 25 g of Raney nickel, hydrogenated in a shaking duck .
When, after about two hours, 8.55 liters of hydrogen have been absorbed, the hydrogenation product has largely precipitated out in crystalline form. It is filtered off with suction and separated from the catalyst by dissolving in tetrahydrofuran. After the solution has been concentrated under reduced pressure, water is added.
Upon rubbing, the methyl 3-iodo-5-amino-4 (4'-methoxyphenoxy) -a-acetylamino-cinnamate soon crystallizes out. After recrystallization from methanol, the yield is 38 g. Melting point 184 C (corr.). e) 3, 5-Diiodo-4- (4'-methoxyphenoxy-α-acetylamino-cinnamic acid methyl ester
A solution of 5.0 g of 3-iodo-5-amino-4- (4'-methoxy-phenoxy) is added to a nitrosylsulfuric acid prepared from 15 cm3 of concentrated sulfuric acid, 30 cm3 of glacial acetic acid and 1.1 g of sodium nitrite )
Slowly add dropwise -a-acetylamino-cinnamic acid methyl ester in 20 cm3 95/0 acetic acid and 7 cm3 concentrated sulfuric acid. After half an hour, the diazonium salt solution is added to a mixture of 3.5 g of potassium iodide, 5.2 g of iodine and 2.0 g of urea in 150 cm3 of water and 30 cm3 of chloroform.
After one hour, the excess iodine is reduced with sodium bisulfite and the chloroform layer is separated off. The residue that remains after the chloroform has evaporated is recrystallized from glacial acetic acid. Yield 3.9 g; Melting point 209 C (corr.).
The further conversion of the 3,5-diiodo-4- (4'-methoxy-phenoxy) -a-acetylamino-cinnamic acid methyl ester into D, L-3,3 ', 5-triiodo-thyronine can be carried out according to the steps in Example 1 f and g are made.
Example 4 a) 3-Iodo-5-nitro-4- (4'-n-butoxy-phenoxy) -benzaldehyde
14 g of 3-iodo-5-nitro-4-oxy-benzaldehyde are suspended in 55 cm3 of dry pyridine and reacted with 9.2 g of benzenesulphonyl chloride at 200 ° C. while stirring. After standing for two hours, 10.6 g of 4-n-butoxyphenol are added and the mixture is heated under reflux for 1 hour. Most of the pyridine is then distilled off under reduced pressure. The residue is then dissolved with ether and 2N hydrochloric acid. The ethereal layer is washed with 2N sodium hydroxide solution and concentrated. 16 g of an oil remain, which crystallizes on rubbing.
The 3-iodo-5-nitro-4- (4'-n-butoxy-phenoxy) -benzaldehyde thus obtained melts at 53 ° C. (corr.). b) 2 "-Phenyl-4" - [3-iodo-5-nitf-o-4- (4'-n-butoxyphenoxy) -benz. ylidene] -oxazolone- (5 ")
15 g of 3-iodo-5-nitro-4- (4'-n-butoxy-phenoxy) -benzaldehyde, 6.5 g of hippuric acid and 4 g of anhydrous sodium acetate are heated with 30 cmo of acetic anhydride on the steam bath for 3 hours. After cooling, the oxazolone crystallizes out. It is suctioned off and washed with carbon tetrachloride and water.
Yield 9.4 g, melting point 179 180) C (corr.). c) 3-iodo-5-nitro-4- (4'-n-butoxy-phenoxy) -a-benzoylamino-cinnamic acid methyl ester
8.3 g of 2 "-Phenyl-4" - [3-iodo-5-nitro-4- (4'-n-butoxyphenoxy) -benzylidene] -oxazolone- (5 ") are prepared in sodium methylate solution (with stirring from 55 cm3 of methanol and 0.7 g of sodium).
After one hour, 5 cm3 of 950/0 acetic acid are added. The precipitated ester is filtered off with suction and washed with methanol. Yield 8.5 g, melting point 185-186 C (corr.).
The methyl 3-iodo-5-nitro-4- (4'-n-butoxy-phenoxy) -a-benzoylamino-cinnamate is now converted into the D, L-3,3 ', 5 Iriiodothyronine transferred.
Example 5 a) 3-Iodo-5-nitro-4- (4'-n-octyloxyphenoxy) -benzaldehyde
28 g of 3-iodo-5-nitro-4-oxy-benzaldehyde are suspended in 110 cm3 of dry pyridine and reacted with 18.5 g of benzenesulfonyl chloride at 20 ° C. while stirring. After standing for 2 hours, 28 g of 4-n octyloxyphenol are added. It is then heated to 105 ° C. for one hour. The pyridine is then distilled off under reduced pressure. The residue is then dissolved with ether and 2N hydrochloric acid, the ethereal layer is washed with 2N sodium hydroxide solution and then with water. After the ether has been distilled off, the 3-iodo-5-nitro-4- (4'-n-octyloxy-phenoxy) -benzaldehyde remains in the form of an oil, which soon crystallizes.
Melting point 76770 C.
EMI7.1
b) 2 "-Phefayl-4" - [3-iodo-5-nitro-4- (4'-n-octyloxyphenoxy) -benXylidene] -o. razolone- (5 ")
29 g of 3-iodo-5-nitro-4- (4'-n-octyloxy-phenoxy) benzaldehyde, 11 g of hippuric acid and 7 g of anhydrous sodium acetate are heated with 30 cm3 of acetic anhydride on the steam bath for 21 hours. After cooling, the oxazolone separates out. It is suctioned off and washed with carbon tetrachloride and water.
Yield 24 g, melting point 132 (corr.). c) 3-iodo-5-nitro-4- (4'-n-octyloxy-phenoxy) -cc-benzoylamino-:. inatsiiasreanethylester
9 g of 2 "-phenyl-4" - [3-iodo-5-nitro-4- (4'-n-octyloxyphenoxy) -benzylidene] -oxazolone- (5 ") are dissolved in a sodium methylate solution (prepared from 55 cm3 of methanol and 0.7 g of sodium).
After one hour, 5 cm3 of 958% acetic acid are added. The cinnamic acid methyl ester derivative separates out in crystalline form. It is filtered off with suction and washed with methanol. Yield: 9.4 g, melting point 1690 C (corr.).
The methyl 3-iodo-5-nitro-4- (4-n-octyloxy-phenoxy) -a-benzoylamino-cinnamate is now converted into D, L3,3 ', 5-triiodo-thyronine analogously to the method of Example 1 transferred.
Example 6 3-Iodo-S-nitro-4- (4'-oxy-phenoxy) -benzaldelcyd
38.5 g of 3-iodo-5-nitro-4-oxy-benzaldehyde are dissolved in 160 cm3 of dry pyridine with heating.
After cooling to about 15-20 ° C., 24 g of benzenesulfonyl chloride are added dropwise with continued cooling and stirring. The pyridinium salt separates out. After standing for a few hours, 27.5 g of hydroquinone are added. The mixture is then heated to boiling for 1 1/2 hours and the pyridine is then evaporated off in vacuo. The residue is then taken up in methylene chloride and this solution is then washed successively with water, 2N hydrochloric acid, 2N sodium hydroxide solution and water. On concentration, the methylene chloride solution leaves a resin which, on treatment with butyl ether, gives 16 g of 3-iodo-5 nitro-4- (4'-oxy-phenoxy) -benzaldehyde. Melting point 157 C.
This 3-iodo-5-nitro-4- (4'-oxy-phenoxy) -benz- al & hyd is then converted into the D, L-3,3 ', 5-triiodothyronine analogously to the process according to Example 1 .
At. Game 7 a) 3-iodine-S-nitro-4- (4'-benzyloxyphenoxy) -benzaldehyde
5.5 g of 3-iodo-5-nitro-4-oxy-benzaldehyde are suspended in 25 cm3 of dry pyridine and reacted with 3.7 g of benzenesulfonyl chloride at 20 ° C. with stirring. After stirring for two hours, 4.9 g of 4-benzyloxyphenol are added. After the mixture has been heated to boiling for 11/2 hours, most of the pyridine is distilled off under reduced pressure. The residue is treated with ether and 2N hydrochloric acid. After separating off undissolved material, 3-iodo-5-nitro-4- (4'-benzyloxyphenoxy) -benzaldehyde is obtained when the ether solution is evaporated. It is recrystallized from 95% acetic acid.
Yield 7 g, melting point 134.
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b) 2 "-Phenyl-4" - [3-iodo-5-nitro-4- (4'-benzyloxyphenoxy) -benzylidene] -oxazolone- (5 ")
5.5 g of 3-iodo-5-nitro-4- (4'-benzyloxyphenoxy) benzaldehyde, 2.2 g of hippuric acid and 1.5 g of anhydrous sodium acetate are heated with 20 cm3 of acetic anhydride on the steam bath for 2 hours. A solution is formed from which the oxazolone derivative soon crystallizes out. The substance is filtered off with suction, washed with carbon tetrachloride and water.
Yield: 3.4 g, melting point 203 ° C. (corr.). c) 3-iodo-S-nitro-4- (4'-benzyloxyphenoxy) -a-benzovlamino-cinnamic acid methyl ester
2.9 g of 2 "-phenyl-4" - [3-iodo-5-nitro-4- (4'-benzyloxyphenoxy) -benzylidene] -oxazolone- (5 ") are poured into a sodium methylate solution (prepared from 25 cm3 of methanol and 0.25 g of sodium). After one hour, 2 cm3 of 95% acetic acid are added. The methyl cinnamate derivative which separates out is filtered off with suction and washed with methanol. Yield 2.9 g, Melting point 225 C (corr.).
The 3-iodo-5-nitro-4- (4'-benzyloxyphenoxy) -abenzoylamino-cinnamic acid methyl ester is then converted into D, L-3,3 ', 5 triiodothyronine analogously to the method according to Example 1 convicted.
Example 8
3-iodo-S-nitro-4- (4'-acetoxy-phenoxy) -benzaldehyde
38.5 g of 3-iodo-5-nitro-oxybenzaldehyde are dissolved in 160 cm3 of dry pyridine on a steam bath. At 20 ° C., 23.2 g of benzenesulfonyl chloride are then added dropwise with stirring. When the pyridinium salt has crystallized out, 20 g of 4-acetoxyphenol are added. After heating on the steam bath for two hours, the pyridine is distilled off under reduced pressure. The residue is dissolved in methylene chloride. This solution is then washed with water, 2N hydrochloric acid, 2N sodium hydroxide solution and again with water. After the methylene chloride has evaporated, the crude 3-iodo-5-nitro-4- (4'-acetoxyphenoxy) benzaldehyde crystallizes out. It is recrystallized from dibutyl ether. Yield 23.4 g, melting point 122 C.
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This 3-iodo-5-nitro-4- (4'-acetoxyphenoxy) -benzaldehyde is converted into D, L-3,3 ', 5-triiodothyronine analogously to the procedure of Example 1.
Example 9 2-iodo-6-nitr-o-2 "-phenyl-4-formyl-oxazolo- (4", 5 ": 3 ', 4') - diphenyl-iitlaer = 2'-phenyl-5'- (2-iodo-6-nitro-4-formyl-phenoxy) -benzoxazole
3 g of 3-iodo-5-nitro-4-oxy-benzaldehyde are introduced into 17 cm3 of distilled anhydrous pyridine.
Then 2.2 g of toluenesulfonyl chloride are added. After stirring for one hour, 3 g of 5-oxy-2-phenylbenzoxazole are added. After boiling under reflux for two hours, the pyridine is finally evaporated off in vacuo. The remaining oil is taken up in 50 cm3 of chloroform. This chloroform solution is then washed with 2N hydrochloric acid and with water, finally with 2N soda solution and again with water. When the chloroform is then evaporated, the benzoxazole derivative remains. It crystallizes on trituration with ethanol and is recrystallized from glacial acetic acid. Yield 2.3 g, melting point 182-183 C.
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The 2-iodo-6-nitro-2 "-phenyl-4-formyl-oxazolo- (4", 5 ": 3 ', 4') - diphenyl ether [= 2'-phenyl-5'- (2-iodo- 6- nitro-4-formyl-phenoxy) -benzoxazole] is converted into D, L-3,3 ', 5-triiodothyronine analogously to the process of Example 1.