Verfahren zur Herstellung von 6, 8-Dihydroxy-n-octansäure-l 6, 8-Dihydroxy-n-octansäure- 1 ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die Synthese der a-Liponsäure, die als Coenzym, welches bei der Übertragung der Acetylgruppe auf das Coenzym A beteiligt ist, eine wichtige Rolle im Stoffwechsel spielt. Sie findet bei der Behandlung von Leberaffektionen therapeutische Anwendung.
Braude und Mitarbeiter haben den 6, 8-Di hydroxy-n-octansäure-l-methylester aus l-Brom-penten-(4) gewonnen, das zunächst mit Malonsäure kondensiert, anschliessend verseift und dabei partiell decarboxyliert wurde. Die so hergestellte z16-Hepten- säure-l wurde unter Anwendung der Prins-Reaktion durch Kondensation mit Formaldehyd in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure, Eisessig und Essigsäureanhydrid zu 4-(4'-Carboxylbutyl- l/)-dioxan- (1,3) umgesetzt. Veresterung mit Diazomethan und anschliessende Umacetalisierung mit Methanol lieferte den 6,8-Dihydroxy-n-octansäure-l -methylester.
Diese Synthese hat, abgesehen davon, dass bekanntlich ungesättigte Säuren durch Schwefelsäure unter Wanderung der Doppelbindung zu Lactonen isomerisiert werden, den Nachteil, dass man das Kondensationsprodukt der Prins-Reaktion nicht direkt der Umacetalisierung mit Methanol unterziehen kann, weil es aus einem Gemisch von 4-(4'-Carboxyl butyl-l')-doxan-(l,3) und 6,8 -Diacetoxy-n-octan- säure-l besteht. Die Säurehydrolyse liefert deswegen nicht die gewünschte 6, 8-Dihydroxy-n-octansäure-l, sondern in der Hauptsache deren Lacton (6,8-Di- hydroxy-n-octansäure-l-lacton-6).
Braude und Mitarbeiter mussten also das als Endprodukt der Prins Reaktion entstehende Gemisch erst mit Diazomethan verestern und konnten erst dann zum 6, 8-Dihydroxyn-octansäure-l-methylester umacetalisieren.
Es wurde nun gefunden, dass man eine Reaktionsstufe sparen und die Synthese dadurch wesentlich vorteilhafter gestalten kann, wenn man l-Brompenten-4 direkt, d. h. vor der Malonesterkondensation, in Gegenwart von starker Säure mit Formaldehyd umsetzt (Prins-Reaktion, wobei als einheitliches Reaktionsprodukt 4- (3'-Brom-propyl-l')- di- oxan-(1,3) entsteht, aus welchem durch Umsetzung mit Malonsäureester, anschliessende Verseifung und Decarboxylierung 4-(4'-Carboxyl-butyl-1-)-dioxan- (1,3) in guter Ausbeute gewonnen wird; diese Säure wird nun durch Umacetalisierung in die 6,8-Di- hydroxy - n - octansäure -1 umgewandelt, welche gewöhnlich in über 900/obiger Ausbeute entsteht.
Diese Synthese verläuft nach folgendem Formelschema:
EMI2.1
<tb> <SEP> CH2-CH-(CH2)3-Br
<tb> CH2 <SEP> = <SEP> CH-(CH2)3Br <SEP> Prins-Reaktion
<tb> <SEP> + <SEP> > <SEP> CH2 <SEP> O
<tb> <SEP> 2CH2O <SEP> H2SO4
<tb> <SEP> OCH2
<tb> <SEP> COLOR
<tb> <SEP> (CH2)3-CH <SEP> (CH2)4-COOH
<tb> Malonester- <SEP> yMo <SEP> COOR <SEP> Verseifung <SEP> 60
<tb> <SEP> 0
<tb> Kondensation <SEP> < o <SEP> Decarboxylierung <SEP> to
<tb> Umacetalisierung <SEP> CH2-CHs-CH2-(CH2)4-C <SEP> OOH <SEP> NOCH5
<tb> ------t <SEP> 1 <SEP> I <SEP> + <SEP> CH2
<tb> H+, <SEP> 2 <SEP> CH30H <SEP> OH <SEP> OCH5
<tb>
Die als Prins-Reaktion (Chem. Weekblad, Bd. 14, S. 932 [1917]; Proc. Akad.
Wetensch., Amsterdam Bd. 22, S. 51 [1919], Chemisches Zentralblatt 1919, III, S. 1001) bezeichnete Addition von 2 Mol Formaldehyd an 1-Brom-penten-4 verläuft unter der Einwirkung von konzentrierter Schwefelsäure in guten Ausbeuten. Die Malonesterkondensation führt man zweckmässig mit der Natriumverbindung des Malonsäurediäthyl-esters durch, zu der das Bromid zugetropft wird. Die anschliessende Verseifung kann mit wässrig-alkoholischer Kalilauge durchgeführt werden, während die partielle Decarboxylierung zu 4-(4' Carboxy-butyl- 1 4ioxan-(1, 3) durch Erhitzen mit einer tertiären Base vorzugsweise Picolin oder Pyridin in guten Ausbeuten gelingt.
Die Umacetalisierung mit Methanol kann man fast quantitativ gestalten, indem man das bei der Reaktion gebildete Formaldehyd-dimethylacetal kontinuierlich aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert.
Beispiele a) 1-Brom-penten-4.
86 g Penten-4-ol-1 (z. B. hergestellt nach Organ.
Syntheses 25, 84 aus Tetrahydrofurfuralkohol) wird mit 14 g Pyridin vermischt und zu 94 g Phosphortribromid, das sich in einem mit Eis-Kochsalz gekühlten Claisen-Kolben befindet, unter Schütteln zugetropft. Am anderen Tage destilliert man unter mässig vermindertem Druck, wäscht das Destillat mit Wasser, Bicarbonat und Wasser, trocknet über Chlorcalcium und erhält 100 bis 110 g des ungesättigten Bromids vom Kp116 68-70". b) 4-(3'-Brom-propyl-l 3-1,3-dioxan.
Zur Mischung von 60 g obigen Bromids und 28 g Paraformaldehyd lässt man bei 50-60 unter Rühren 30 g Schwefelsäure 75 /o tropfen; dabei beobachtet man nach Zugabe von etwa 2/3 dieser Menge Selbsterwärmung; den Rest gibt man erst nach deren Abklingen zu. Man hält dann noch 15 Minuten unter Rühren bei 55600, lässt 90 Minuten abkühlen, neutralisiert nahezu mit Sodalösung, äthert aus, wäscht mit Bicarbonat und Wasser und destilliert den Atherrückstand: Kp. 0,2 69-72", Ausbeute über 600/o. c) 4-(4',4'-Di-carboxy- 1 -butyl)-dioxan-( 1,3).
Zur Lösung von 5,6 g Natrium in 80 ml absolutem Alkohol fügt man 40 g Malonester und lässt dazu unter Rühren bei etwa 50O 52 g des vorstehenden Bromids tropfen, rührt noch 4 Stunden weiter bei 50600, giesst am anderen Tage in Eiswasser und schüttelt den Ester mit Äther aus. Er wird in 70-74 proc. Ausbeute erhalten und siedet bei 136-140" (0,2 mm).
Durch Sstündiges Kochen mit überschüssiger wässrig-alkoholischer Kalilauge wird er verseift. Man dampft die Lösungsmittel dann weitgehend ab, säuert mit halbkonzentrierter Schwefelsäure auf eben mineralsauer an und extrahiert im Kutscher-Steudel Apparat mit Äther. Ausbeute 890/0. d) 4-(4'-Carboxylbutyl)-dioxan-(1, 3).
35 g der eben beschriebenen Malonsäure werden mit 55 g a-Picolin (oder Pyridin) 2 Stunden auf 135-140" erhitzt, die Base unter vermindertem Druck abdestilliert. Die hinterbleibende Säure destilliert bei 142-1440 (0,2 mm), wird sofort fest und schmilzt (aus Petroläther) bei 70O. Ausbeute fast theoretisch. e) 6, 8-Dihydroxy-n-octansäure.
Zur Umacetalisierung erhitzt man 22 g der vorstehenden Säure mit 80 g Methanol, 10 g Wasser und 14 g konzentrierter Schwefelsäure an einer Vigreux-Kolonne 10 Stunden lang so, dass das entstandene Formaldehyd-dimethylacetal (Kp. 420) langsam übergeht. Dann wird unter Kühlen überschüssige Natronlauge zugefügt, 2 Stunden gekocht, dann das Lösungsmittel entfernt, mit 40 proc. Schwefelsäure eben mineralsauer gemacht und die Dihydroxysäure in Freiheit gesetzt. Sie wird durch Ather- extraktion kristallin erhalten. Nach Waschen mit Benzol, Essigester und Cyclohexan schmilzt sie bei 68-69". Ausbeute über 90 /o d. Th.