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CH351273A - Process for the preparation of quaternary ammonium salts - Google Patents

Process for the preparation of quaternary ammonium salts

Info

Publication number
CH351273A
CH351273A CH351273DA CH351273A CH 351273 A CH351273 A CH 351273A CH 351273D A CH351273D A CH 351273DA CH 351273 A CH351273 A CH 351273A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
methyl
piperazine
reagent
cyclohexyl
phenyl
Prior art date
Application number
Other languages
French (fr)
Inventor
Walter Weston Arthur
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of CH351273A publication Critical patent/CH351273A/en

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Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  

  
 



  Procédé de préparation de sels d'ammonium quaternaire
 Le brevet principal a pour objet un procédé de préparation de dérivés de la pipérazine de formule:
EMI1.1     
 dans laquelle R1 et   R2    sont des groupes alicycliques monocycliques, par exemple cyclohexyle, cyclopentényle, cyclopentyle,   cyclobutyle;    des groupes aromatiques monocycliques substitués ou non par des atomes d'halogène et par des groupes alcoxy tels que les restes phényles, halogénophényles, et alcoxyphényles; des groupes monocycliques hétérocycliques tels que les restes pyridyle et thiényle; ou encore des groupes alcoyles supérieurs;   Rg    est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe benzyle substitué ou non par un alcoyle inférieur; n est un nombre entier de 1 à 3.



   Le présent brevet additionnel a pour objet un procédé de préparation de sels d'ammonium quaternaire de composés de formule:
EMI1.2     
 dans laquelle   Rt    et   R    représentent des groupes monocycliques alicycliques, des groupes monocycliques aromatiques substitués ou non par des atomes d'halogène et par des groupes alcoxy, des groupes monocycliques hétérocycliques, ainsi que des groupes alcoyles supérieurs, R3 représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe benzyle substitué ou non par un alcoyle inférieur, et n est un nombre entier de 1 à 3, caractérisé en ce que   l'on    fait réagir un halogénure de   R,    avec du magnésium pour former le réactif de Grignard correspondant, en ce que l'on fait réagir avec ledit réactif une cétone de formule:

  
EMI1.3     
 de façon à former un complexe de Grignard, et en ce que   l'on    décompose ledit complexe de Grignard pour former une base ayant la formule I, et en ce que   l'on    traite le composé ainsi obtenu avec un agent de quaternisation, par exemple un halogénure ou sulfate d'alcoyle, tel que du bromure de méthyle, de l'iodure de méthyle, du sulfate de méthyle, du ptoluènesulfonate de méthyle, du bromure de benzyle, du chlorure d'éthyle.



   Les sels d'ammonium quaternaire ainsi obtenus ont les mêmes propriétés thérapeutiques que les substances obtenues selon le procédé du brevet principal.



  En effet, ils sont doués de propriétés antispasmodi   ques et peuvent t être employés dans le traitement    d'états spasmodiques des régions gastro-intestinale, bronchiale et uro-génitale, et pour combattre d'autres troubles dus à des contractions de muscles lisses.



   Exemple I
 Dans un ballon de 2 litres, à trois goulots, muni d'un agitateur, d'un entonnoir à écoulement lent et d'un condenseur protégé par un tube de séchage à chlorure de calcium, on place 13,7   g (0,57    mol) de tournures de magnésium, et   l'on    couvre le magnésium avec 200   cms    d'éther anhydre. On ajoute un cristal d'iode dans le ballon, puis   92, 9 g    (0,57 mol) de bromure de cyclohexyle dissous dans 300   cm8    d'éther anhydre; ce dernier est ajouté goutte à goutte et en agitant, tandis que la réaction se produit. Lorsque  l'adjonction du bromure de cyclohexyle est terminée, le mélange résultant est agité et chauffé pendant 3 heures au bain de vapeur.

   Le mélange est refroidi à la température ordinaire, puis on y ajoute goutte à goutte   49, 5 g    (0,227 mol) de N-méthyl-N'phénacyl-pipérazine dissous dans 500 cm3 d'éther anhydre; le mélange résultant est agité et chauffé avec reflux pendant environ 16 heures. On refroidit le mélange de réaction et on lui ajoute goutte à goutte en agitant 50 g de chlorure d'ammonium dissous dans 200 cm3 d'eau. Le complexe de Grignard décomposé est alors filtré. On ajoute du benzène au filtrat éthérique, puis les solvants en sont éliminés sur un bain de vapeur. Le résidu est soumis à un fractionnement, et la base, la   N-(ss-cyclohexyl-ss-hydroxy-ss-phényl-    éthyl)-N'-méthyl-pipérazine est obtenue sous la forme d'un liquide ayant un point d'ébullition de 1962030 C à une pression de 4,0 mm.



   A 3,0g de la   N-(ss-cyclohexyl-ss-hydroxy-ss-    phényl-éthyl)-N'-méthyl-pipérazine en solution dans de l'éther anhydre, on ajoute 1,4 g d'iodure de méthyle. On laisse le mélange reposer à la température ordinaire pendant environ 48 heures. Le précipité cristallin formé est filtré et recristallisé deux fois dans de l'alcool éthylique; on obtient le méthiodure quaternaire de la   N-(ss-cyclohexyl-ss-hydroxy-      ss-phényl)-éthyl-N'-méthyl-pipérazine    ayant un point de fusion de   202-2030    C.

   L'analyse de ce sel d'ammonium quaternaire a donné: C   54,05 oxo    ; H 7,48    < )/o    et N 6,31   o/o    ; la composition théorique est C   53,92 O/o;      H 7,30 O/o    et   N 6,04 O/o.   



   Exemple 2
 A 3,8g de la   N-(B-cyclohexyl-B-hydroxy-13-    phényl-éthyl)-N'-méthyl-pipérazine préparée comme décrit ci-dessus, en solution dans 35 cc d'alcool éthylique, on ajoute 1,6 g de sulfate diméthylique.



  On laisse reposer la solution à la température ordinaire pendant environ 12 heures. Le sel formé est filtré et recristallisé dans de l'alcool éthylique; il a un point de fusion de 203-2040 C. L'analyse de ce méthosulfate d'ammonium quaternaire a donné:
C 58,85   O/o    ; H 8,47   g/o    et N 6,56   0/0.    La composition théorique est: C 59,04   6/o    ; H 8,66   O/o    et N 6,75    /0.   



   Exemple 3
 Dans un ballon à fond rond, de 2 litres, à 3 goulots, muni d'un agitateur, d'un entonnoir à écoulement lent et d'un condenseur protégé par un tube de séchage à chlorure de calcium, on place   7,2 g    (0,3 mol) de tournures de magnésium et 200 cm3 d'éther anhydre. On ajoute dans le ballon un cristal d'iode, puis 48,9 g (0,3 mol) de bromure de cyclohexyle dissous dans 300 cm3 d'éther anhydre; ce
 dernier est ajouté goutte à goutte en agitant, tandis
 que la réaction s'effectue lentement. Lorsque l'adjonction du bromure de cyclohexyl est terminée, on
 agite le mélange résultant et le chauffe au bain de vapeur pendant environ 3 heures.

   Le mélange est refroidi à la température ordinaire, et on lui ajoute goutte à goutte 27,3 g (0,12 mol) de   S-(l-méthyl-4-    pipérazine)-propiophénone dissous dans 500 cm3 d'éther anhydre ; le mélange résultant est agité et chauffé avec reflux pendant environ 16 heures. Le mélange de réaction est alors refroidi et on lui ajoute, goutte à goutte, et en agitant, 25 g de chlorure d'ammonium dissous dans 100cm3 d'eau. Le complexe de Grignard décomposé est alors filtré, la couche éthérique est séparée et concentrée à siccité sur un bain de vapeur. Le résidu solidifié est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle et   l'on    obtient la base N-(y   cyclohexyl -y-hydroxy-y-phényl-propyl) -N'-méthyl-    pipérazine, qui a un point de fusion de   99-101  C.   



   A   3,2g    de la   N- (y-cyclohexyl-y-hydroxy-y-    phényl-propyl)-N'-méthyl-pipérazine en solution dans 200 cc d'alcool éthylique, on ajoute 1,2 g de sulfate diméthylique. On laisse reposer la solution claire à la température ordinaire pendant environ 12 heures.



  De l'éther anhydre est ajouté à la solution claire, pour précipiter le sel méthosulfate quaternaire de la   N- (y-cyclohexyl-y-hydroxy-y-phényl-propyl)-N'-    méthyl-pipérazine sous forme d'un solide cristallin qui, par recristallisation deux fois dans de l'alcool éthylique, donne un sel ayant un point de fusion de 155-1560 C. L'analyse chimique de ce méthosulfate a donné:   C 59,90 0/o ;      H 8,72 0/o    et   N 6,44 0/o.    La composition théorique est: C 59,70   O/o;    H 8,65    /o    et
N 6,33    /o.   



   Exemple 4
 Dans un ballon de 2 litres, à fond arrondi, à trois goulots, muni d'un agitateur, d'un entonnoir à écoulement lent et d'un condenseur protégé par un tube de séchage à chlorure de calcium, on met   6,0 g    (0,25 mol) de tournures de magnésium et l'on couvre ces tournures avec de l'éther anhydre. On ajoute dans le ballon un cristal d'iode, puis 39,3 g (0,25 mol) de bromobenzène dissous dans 100 cm3 d'éther anhydre ; ce dernier est ajouté goutte à goutte en agitant, tandis que la réaction s'effectue doucement.



  Lorsque l'adjonction de la solution de bromobenzène est terminée, on agite et chauffe le mélange de réaction au bain de vapeur pendant environ une heure.



  On refroidit alors le mélange à la température ordinaire, puis on y ajoute goutte à goutte 29,9 g (0,137 mol) de N-méthyl-N' -phénacyl- pipérazine dissous dans 150 cm3 de toluène anhydre ; l'éther servant de solvant est alors évaporé. Le mélange résultant, dans le toluène, est agité et chauffé avec reflux pendant environ 2 1/2 heures. On refroidit le mélange de réaction puis on lui ajoute, goutte à goutte, et en agitant, 25 g de chlorure d'ammonium dissous dans
 100 cm3 d'eau. La couche toluénique est séparée et la portion aqueuse est extraite avec de l'éther. On combine le produit de l'extraction à l'éther avec la solution dans le toluène, et élimine les solvants sous pression réduite.

   On soumet le résidu à une distillation et l'on obtient la base   N-(ss-diphényl-ss-hydroxy-     éthyl)-N'-méthyl-pipérazine ayant un point d'ébullition de   210-2120    C à une pression de 3,9 mm.



   A 2,97 g (0,01 mol) de la   N-(ss-diphényl-ss-hydr-    oxy-éthyl)-N'-méthyl-pipérazine en solution dans de l'éther, on ajoute   1, 26 g    (0,01 mol) de sulfate diméthylique. Le méthosulfate d'ammonium quaternaire de ladite base précipite immédiatement sous forme solide cristallisée. Ledit sel quaternaire est filtré et recristallisé deux fois dans un solvant méthanol-éther, et   l'on    obtient le sel purifié à point de fusion de   160-1620 C.    Ce sel d'ammonium quaternaire a donné à l'analyse: C 59,40   o/o    ; H 7,21   0/o    et   N 6,81 0/o    sa composition théorique est:
C 59,69   O/o    ; H   7,18 oxo    et N 6,63   0/o.   



   Exemple 5
 Dans un ballon de 2 litres, à fond rond et à 3 goulots, muni d'un agitateur, d'un entonnoir d'écoulement lent et d'un condenseur protégé par un tube de séchage à chlorure de calcium, on introduit 8,4 g (0,35 mol) de tournures de magnésium, et   l'on    couvre ce magnésium avec de l'éther anhydre. On place un cristal d'iode dans le ballon, puis on ajoute goutte à goutte en agitant 67 g (0,35 mol) de p-chlorobromobenzène ; la réaction se fait lentement. Lorsque l'adjonction du p-chloro-bromobenzène est terminée, on chauffe le mélange au bain de vapeur tout en l'agitant, pendant environ une heure. Le mélange est alors refroidi à la température ordinaire, et on l'additionne, goutte à goutte et en l'agitant, de 42 g (0,192 mol) de N-méthyl-N'-phénacyl-pipérazine, dissous dans 150 cm3 d'éther anhydre.

   On chauffe avec reflux le mélange en l'agitant pendant encore environ 2 heures. On le refroidit ensuite et on lui ajoute, goutte à goutte et en agitant, une solution de 25 g de chlorure d'ammonium dans 100   cm3    d'eau. La solution éthérique qui résulte est séparée par décantation du précipité gélatineux formé, que   l'on    lave plusieurs fois avec de l'éther. Les solutions dans l'éther sont concentrées et   l'on    y ajoute du benzène pour enlever toute eau présente. Les solvants sont éliminés et le résidu huileux est distillé à une pression de 0,6   mm;    on obtient la   N-[,-       (p -chloro-phényl)-B- phényl-B-hydroxy- éthyl]-N'-    méthyl-pipérazine ayant un point d'ébullition de   188-1900    C.



   A 1,0 g (0,003 mol) de la   N-[5-(p-chloro-phényl)-      p-phényl-P-hydroxy-éthyl] - N'- méthyl - pipérazine    en solution dans de l'éther anhydre, on ajoute une quantité équivalente d'iodure de méthyle dissous dans de l'éther. Le sel quaternaire précipite lentement. Après repos pendant un temps prolongé, le sel est filtré.

   On le recristallise deux fois dans de l'alcool éthylique, et on obtient le sel quaternaire méthiodure de   N-[P-(p-       chloro-phényl)-,-phényl--hydroxy-éthyl]-N'-méthyl-    pipérazine, à point de fusion de   116-1170C;    son analyse donne: C   Sl,O2.0/o;    H 5,55   O/o    et N   5,79 O/o;    la composition théorique est: C 50,80   O/o    ; H 5,54   O/o    et N   5,93 0/o.   
  



  
 



  Process for the preparation of quaternary ammonium salts
 The main patent relates to a process for preparing piperazine derivatives of the formula:
EMI1.1
 wherein R1 and R2 are monocyclic alicyclic groups, for example cyclohexyl, cyclopentenyl, cyclopentyl, cyclobutyl; monocyclic aromatic groups substituted or not with halogen atoms and with alkoxy groups such as phenyl, halophenyl and alkoxyphenyl radicals; heterocyclic monocyclic groups such as pyridyl and thienyl; or even higher alkyl groups; Rg is hydrogen, a lower alkyl group, a benzyl group substituted or not substituted by a lower alkyl; n is an integer from 1 to 3.



   The subject of this additional patent is a process for the preparation of quaternary ammonium salts of compounds of formula:
EMI1.2
 in which Rt and R represent alicyclic monocyclic groups, aromatic monocyclic groups substituted or not by halogen atoms and by alkoxy groups, heterocyclic monocyclic groups, as well as higher alkyl groups, R3 represents hydrogen, a lower alkyl group or a benzyl group substituted or not with a lower alkyl, and n is an integer from 1 to 3, characterized in that a halide of R is reacted with magnesium to form the corresponding Grignard reagent , in that a ketone of the formula is reacted with said reagent:

  
EMI1.3
 so as to form a Grignard complex, and in that said Grignard complex is decomposed to form a base having the formula I, and in that the compound thus obtained is treated with a quaternizing agent, for example an alkyl halide or sulfate, such as methyl bromide, methyl iodide, methyl sulfate, methyl ptoluenesulfonate, benzyl bromide, ethyl chloride.



   The quaternary ammonium salts thus obtained have the same therapeutic properties as the substances obtained according to the process of the main patent.



  Indeed, they are endowed with antispasmodic properties and can be used in the treatment of spasmodic conditions of the gastrointestinal, bronchial and urogenital regions, and to combat other disorders due to contractions of smooth muscles.



   Example I
 In a 2-liter, three-necked flask fitted with a stirrer, a slow-flowing funnel and a condenser protected by a calcium chloride drying tube, 13.7 g (0.57 mol) of magnesium turnings, and the magnesium is covered with 200 cms of anhydrous ether. A crystal of iodine is added to the flask, then 92.9 g (0.57 mol) of cyclohexyl bromide dissolved in 300 cm8 of anhydrous ether; the latter is added dropwise and with stirring, while the reaction is taking place. When the addition of cyclohexyl bromide is complete, the resulting mixture is stirred and heated for 3 hours in a steam bath.

   The mixture is cooled to room temperature, then 49.5 g (0.227 mol) of N-methyl-N'phenacyl-piperazine dissolved in 500 cm 3 of anhydrous ether are added dropwise; the resulting mixture is stirred and heated with reflux for about 16 hours. The reaction mixture is cooled and added dropwise to it with stirring 50 g of ammonium chloride dissolved in 200 cm3 of water. The decomposed Grignard complex is then filtered. Benzene is added to the etheric filtrate, then the solvents are removed therefrom on a steam bath. The residue is subjected to fractionation, and the base, N- (ss-cyclohexyl-ss-hydroxy-ss-phenyl-ethyl) -N'-methyl-piperazine is obtained as a liquid having a point d boiling at 1962030 C at a pressure of 4.0 mm.



   To 3.0g of N- (ss-cyclohexyl-ss-hydroxy-ss-phenyl-ethyl) -N'-methyl-piperazine in solution in anhydrous ether, 1.4 g of methyl iodide are added . The mixture is allowed to stand at room temperature for about 48 hours. The crystalline precipitate formed is filtered off and recrystallized twice from ethyl alcohol; the quaternary methiodide of N- (ss-cyclohexyl-ss-hydroxy- ss-phenyl) -ethyl-N'-methyl-piperazine is obtained having a melting point of 202-2030 C.

   Analysis of this quaternary ammonium salt gave: C 54.05 oxo; H 7.48 <) / o and N 6.31 o / o; the theoretical composition is C 53.92 O / o; H 7.30 O / o and N 6.04 O / o.



   Example 2
 To 3.8 g of N- (B-cyclohexyl-B-hydroxy-13-phenyl-ethyl) -N'-methyl-piperazine prepared as described above, dissolved in 35 cc of ethyl alcohol, is added 1 , 6 g of dimethyl sulfate.



  The solution is allowed to stand at room temperature for about 12 hours. The salt formed is filtered off and recrystallized from ethyl alcohol; it has a melting point of 203-2040 C. Analysis of this quaternary ammonium methosulfate gave:
C 58.85 O / o; H 8.47 g / o and N 6.56 0/0. The theoretical composition is: C 59.04 6 / o; H 8.66 O / o and N 6.75 / 0.



   Example 3
 7.2 g are placed in a 2-liter, 3-neck round-bottomed flask fitted with a stirrer, a slow-flowing funnel and a condenser protected by a calcium chloride drying tube. (0.3 mol) of magnesium turnings and 200 cm3 of anhydrous ether. A crystal of iodine is added to the flask, then 48.9 g (0.3 mol) of cyclohexyl bromide dissolved in 300 cm3 of anhydrous ether; this
 the latter is added dropwise while stirring, while
 that the reaction proceeds slowly. When the addition of cyclohexyl bromide is complete, we
 stir the resulting mixture and heat it in a steam bath for about 3 hours.

   The mixture is cooled to room temperature, and 27.3 g (0.12 mol) of S- (1-methyl-4-piperazine) -propiophenone dissolved in 500 cm3 of anhydrous ether are added dropwise thereto; the resulting mixture is stirred and heated with reflux for about 16 hours. The reaction mixture is then cooled and to it is added, dropwise, and with stirring, 25 g of ammonium chloride dissolved in 100 cm3 of water. The decomposed Grignard complex is then filtered, the etheric layer is separated and concentrated to dryness on a steam bath. The solidified residue is recrystallized from ethyl acetate and the base N- (y cyclohexyl -y-hydroxy-y-phenyl-propyl) -N'-methyl-piperazine is obtained, which has a melting point from 99-101 C.



   To 3.2 g of N- (y-cyclohexyl-y-hydroxy-y-phenyl-propyl) -N'-methyl-piperazine dissolved in 200 cc of ethyl alcohol, 1.2 g of dimethyl sulfate are added. The clear solution is allowed to stand at room temperature for about 12 hours.



  Anhydrous ether is added to the clear solution, to precipitate the quaternary methosulfate salt of N- (y-cyclohexyl-y-hydroxy-y-phenyl-propyl) -N'-methyl-piperazine as a solid. crystalline which, on recrystallization twice from ethyl alcohol, gives a salt having a melting point of 155-1560 C. Chemical analysis of this methosulfate gave: C 59.90 0 / o; H 8.72 0 / o and N 6.44 0 / o. The theoretical composition is: C 59.70 O / o; H 8.65 / o and
N 6.33 / o.



   Example 4
 6.0 g are placed in a 2-liter round-bottomed, three-necked flask fitted with a stirrer, a slow-flowing funnel and a condenser protected by a calcium chloride drying tube. (0.25 mol) of magnesium turnings and these turnings are covered with anhydrous ether. A crystal of iodine is added to the flask, then 39.3 g (0.25 mol) of bromobenzene dissolved in 100 cm3 of anhydrous ether; the latter is added dropwise with stirring, while the reaction proceeds slowly.



  When the addition of the bromobenzene solution is complete, the reaction mixture is stirred and heated on a steam bath for about one hour.



  The mixture is then cooled to room temperature, then 29.9 g (0.137 mol) of N-methyl-N '-phenacyl-piperazine dissolved in 150 cm3 of anhydrous toluene are added dropwise; the ether serving as solvent is then evaporated off. The resulting mixture, in toluene, is stirred and heated with reflux for about 2 1/2 hours. The reaction mixture is cooled and then added dropwise and with stirring 25 g of ammonium chloride dissolved in
 100 cm3 of water. The toluene layer is separated and the aqueous portion is extracted with ether. The product of the ether extraction is combined with the toluene solution, and the solvents are removed under reduced pressure.

   The residue is subjected to distillation and the base N- (ss-diphenyl-ss-hydroxy-ethyl) -N'-methyl-piperazine having a boiling point of 210-2120 C at a pressure of 3 is obtained. , 9 mm.



   To 2.97 g (0.01 mol) of N- (ss-diphenyl-ss-hydr-oxy-ethyl) -N'-methyl-piperazine dissolved in ether, 1.26 g ( 0.01 mol) of dimethyl sulfate. The quaternary ammonium methosulfate of said base immediately precipitates in crystalline solid form. Said quaternary salt is filtered and recrystallized twice from a methanol-ether solvent, and the purified salt with a melting point of 160-1620 C. This quaternary ammonium salt gave on analysis: C 59, 40 o / o; H 7.21 0 / o and N 6.81 0 / o its theoretical composition is:
C 59.69 O / o; H 7.18 oxo and N 6.63 0 / o.



   Example 5
 In a 2-liter round-bottomed 3-neck flask fitted with a stirrer, a slow-flow funnel and a condenser protected by a calcium chloride drying tube, 8.4 g (0.35 mol) of magnesium turnings, and this magnesium is covered with anhydrous ether. A crystal of iodine is placed in the flask, then 67 g (0.35 mol) of p-chlorobromobenzene are added dropwise with stirring; the reaction is slow. When the addition of p-chloro-bromobenzene is complete, the mixture is heated in a steam bath while stirring, for about an hour. The mixture is then cooled to room temperature, and added, dropwise and with stirring, 42 g (0.192 mol) of N-methyl-N'-phenacyl-piperazine, dissolved in 150 cm3 of anhydrous ether.

   The mixture is refluxed with stirring for a further about 2 hours. It is then cooled and added, dropwise and with stirring, a solution of 25 g of ammonium chloride in 100 cm 3 of water. The ethereal solution which results is separated by decantation from the gelatinous precipitate formed, which is washed several times with ether. The ether solutions are concentrated and benzene is added thereto to remove any water present. The solvents are removed and the oily residue is distilled off at a pressure of 0.6 mm; N - [, - (p -chloro-phenyl) -B- phenyl-B-hydroxy-ethyl] -N'-methyl-piperazine having a boiling point of 188-1900 C.



   A 1.0 g (0.003 mol) of N- [5- (p-chloro-phenyl) - p-phenyl-P-hydroxy-ethyl] - N'-methyl - piperazine dissolved in anhydrous ether, an equivalent amount of methyl iodide dissolved in ether is added. The quaternary salt precipitates slowly. After standing for a long time, the salt is filtered.

   It is recrystallized twice from ethyl alcohol, and the quaternary methiodide salt of N- [P- (p- chloro-phenyl) -, - phenyl - hydroxy-ethyl] -N'-methyl-piperazine is obtained, melting point 116-1170C; its analysis gives: C Sl, O2.0 / o; H 5.55 O / o and N 5.79 O / o; the theoretical composition is: C 50.80 O / o; H 5.54 O / o and N 5.93 0 / o.
  

 

Claims (1)

REVENDICATION Procédé de préparation de sels d'ammonium quaternaire de composés de formule: EMI3.1 dans laquelle RL et R2 représentent des groupes monocycliques alicycliques, des groupes monocycliques aromatiques substitués ou non par des atomes d'halogène et par des groupes alcoxy, des groupes monocycliques hétérocycliques, ainsi que des groupes alcoyles supérieurs, R3 représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe benzyle substitué ou non par un alcoyle inférieur, et n est un nombre entier de 1 à 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénure de Rt avec du ma gnésium pour former le réactif de Guignard correspondant, en ce que l'on fait réagir avec ledit réactif une cétone de formule: CLAIM Process for the preparation of quaternary ammonium salts of compounds of formula: EMI3.1 in which RL and R2 represent alicyclic monocyclic groups, aromatic monocyclic groups substituted or not by halogen atoms and by alkoxy groups, heterocyclic monocyclic groups, as well as higher alkyl groups, R3 represents hydrogen, a lower alkyl group or a benzyl group substituted or not by a lower alkyl, and n is an integer from 1 to 3, characterized in that a halide of Rt is reacted with magnesium to form the corresponding Guignard reagent , in that a ketone of the formula is reacted with said reagent: EMI3.2 de façon à former un complexe de Grignard, et en ce que l'on décompose ledit complexe de Grignard pour former une base ayant la formule I, et en ce que l'on traite le composé ainsi obtenu avec un agent de quaternisation. EMI3.2 so as to form a Grignard complex, and in that said Grignard complex is decomposed to form a base having the formula I, and in that the compound thus obtained is treated with a quaternizing agent. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénure de cyclohexyle avec du magnésium pour former le réactif de Grignard, en ce que l'on fait réagir ce dernier réactif avec de la N-méthyl-N'-phénacyl-pipérazine de façon à former la base N-(ss-cyclohexyl-ss-hydroxy-ss-phényl- éthyl)-N'-méthyl-pipérazine, et en ce que l'on traite cette dernière avec du sulfate de méthyle. SUB-CLAIMS 1. Method according to claim, characterized in that a cyclohexyl halide is reacted with magnesium to form the Grignard reagent, in that the latter reagent is reacted with N-methyl-N ' -phenacyl-piperazine so as to form the base N- (ss-cyclohexyl-ss-hydroxy-ss-phenyl-ethyl) -N'-methyl-piperazine, and in that the latter is treated with methyl sulfate . 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénure de cyclohexyle avec du magnésium pour former le réactif de Grignard, en ce que l'on fait réagir ce dernier réactif avec de la N-méthyl-N'-phénacyl-pipérazine de façon à former la base N-(ss-cyclohexyl-ss-hydroxy-ss-phényl- éthyl)-N'-méthyl-pipérazine, et en ce que l'on traite cette dernière avec de l'iodure de méthyle. 2. Method according to claim, characterized in that a cyclohexyl halide is reacted with magnesium to form the Grignard reagent, in that the latter reagent is reacted with N-methyl-N ' -phenacyl-piperazine so as to form the base N- (ss-cyclohexyl-ss-hydroxy-ss-phenyl-ethyl) -N'-methyl-piperazine, and in that the latter is treated with iodide methyl. 3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénure de cyclohexyle avec du magnésium pour former le réactif de Grignard, en ce que l'on fait réagir ce dernier réactif avec de la S-(l-méthyl-4-pipérazino)-propiophénone de façon à former la base N-(y-cyclohexyl-y-hydroxy- y-phényl-propyl)-N'-méthyl-pipérazine, et en ce que l'on traite cette dernière avec du sulfate de méthyle. 3. Method according to claim, characterized in that one reacts a cyclohexyl halide with magnesium to form the Grignard reagent, in that one reacts the latter reagent with S- (1-methyl -4-piperazino) -propiophenone so as to form the base N- (y-cyclohexyl-y-hydroxy-y-phenyl-propyl) -N'-methyl-piperazine, and in that the latter is treated with methyl sulfate. 4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénobenzène avec du magnésium pour former le réactif de Guignard, en ce que l'on fait réagir ce dernier réactif avec de la N-méthyl-N'-phénacyl-pipérazine pour former la base N-(ss-diphényl-ss-hydroxy-éthyl)-N'-méthyl-pipérazine, et en ce que l'on traite cette dernière par du sulfate de méthyle. 4. Method according to claim, characterized in that one reacts a halobenzene with magnesium to form the Guignard reagent, in that one reacts the latter reagent with N-methyl-N'-phenacyl-piperazine to form the base N- (ss-diphenyl-ss-hydroxy-ethyl) -N'-methyl-piperazine, and in that the latter is treated with methyl sulfate . 5. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir du p-chloro-bromobenzène avec du magnésium pour former le réactif de Grignard, en ce que l'on fait réagir ce dernier réactif avec de la N-méthyl-N'-phénacyl-pipérazine pour former la base N-[ss-(p-chloro-phényl)-ss-phényl-ss- hydroxy-éthyl]-N'-méthyl-pipérazine, et en ce que l'on traite cette dernière avec de l'iodure de méthyle. 5. Method according to claim, characterized in that one reacts p-chloro-bromobenzene with magnesium to form the Grignard reagent, in that one reacts the latter reagent with N-methyl- N'-Phenacyl-piperazine to form the base N- [ss- (p-chloro-phenyl) -ss-phenyl-ss-hydroxy-ethyl] -N'-methyl-piperazine, and in that this is treated last with methyl iodide.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0310268A3 (en) * 1987-09-30 1990-05-23 American Home Products Corporation Substituted cycloalkanols

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