Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von quaternären Alkylenimino-alkylguanidinen, deren Alkyleniminoring 4 bis 10 Kohlenstoffatome, in erster Linie 6-8 Kohlenstoffatome, als Ringglieder enthält und deren Alkylrest 1-7 Kohlenstoffatome besitzt, den freien Basen sowie von Salzen dieser Verbindungen. Der Alkyleniminorest kann unsubstituiert oder durch Kohlenwasserstoffreste, wie Alkylreste, z. B. Methyl- oder Äthylreste, substituiert sein.
Als Alkylreste, welche den Alkyleniminoring mit der Guanidingruppe verbinden und gerade oder verzweigt sein können, sollen besonders die 1, 1-Methy- len-, 1,1 -Äthylen-, 1 2-Äthylen-, 1,2-Propylen-, 1,3- Propylen-, 2,3-Butylen-, 1,3-Butylen-, 1, 4-Butylen-, 1,4-Pentylen-, 1,5-Pentylen-, 1,6-Hexylen- oder 1,7 Heptylenreste genannt werden.
Die Guanidinogruppe ist vorzugsweise unsubstituiert, jedoch kann sowohl die Amino- wie auch die Iminogruppe des Guanidinrestes durch Kohlenwasserstoffreste, wie Alkylgruppen, z. B. Methyl- oder Athylgruppen, substituiert sein.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man auf Alkylenimino-alkylguanidine, deren Alkyleniminorest 4-10 Kohlenstoffatome als Ringglieder und deren Alkylrest 1-7 Kohlenstoffatome enthält, oder deren Salze, reaktionsfähige Ester niederer Alkohole, vorzugsweise solche mit 1-7 Kohlenstoffatomen, einwirken lässt. Wenn erwünscht, können erhaltene quaternäre Guanidinverbindungen in die entsprechenden Hydroxyde und diese in andere quaternäre Guanidine umgewandelt werden.
Reaktionsfähiges Ester von niederen Alkoholen, die 1-7 Kohlenstoffe enthalten, sind z. B. Alkylhalogenide, wie Methyl-, Athyl- oder Propylchlorid, -bromid oder -jodid, Alkenylhalogenide, wie Allylbromid, ferner Dialkylsulfate, wie Dimethyl- oder Diäthylsulfat, Alkyl- oder Arylsulfonsäureester, wie der p-Toluolsulfonsäuremethylester. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkanols, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Amylalkohol, organischen Amiden, z. 13. Formamid oder Dimethylformamid, Ketonen, z. B. Aceton oder Methyläthylketon, bei niederer oder höherer Temperatur, wenn nötig, in einem geschlossenen Gefäss.
Verfahrensgemäss erhaltene quaternäre Guanidinverbindungen können in üblicher Weise in die freien Basen übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung der Halqgenide mit Silberoxyd, durch Reaktion der Sulfate mit Bariumhydroxyd, durch Behandeln der quaternären Salze mit Anionenaustauschern oder durch Elektrodialyse. Aus den so erhaltenen Basen lassen sich durch Umsetzung mit Säuren die quaternären Salze von anorganischen oder organischen Säuren gewinnen. Diese können aber auch direkt aus den quaternären Ammoniumhalogeniden durch Umsetzung mit den Silbersalzen, wie frisch bereitetem Silberchlorid, der gewünschten organischen oder anorganischen Säuren hergestellt werden. Die quaternären Jodide lassen sich auch in die entsprechenden Chloride durch Behandeln mit methanolischer Salzsäure am Rückfluss überführen.
Da die erhaltenen Verbindungen noch über weitere basische Gruppen verfügen, können noch Säureadditionssalze gebildet werden. Zur Salzbildung können z. B. folgende Säuren verwendet werden: Anorganische Säuren, wie Halogenwass erstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxal säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure,
Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Dabei können Mono- oder Polysalze vorliegen.
Die neuen Guanidinderivate, vornehmlich ihre Salze, zeigen blutdrucksenkende Wirksamkeit und können als blutdrucksenkende Mittel, besonders bei neurogener oder renaler Hypertension, verwendet werden. Sie sind, insbesondere die quaternären Alkylenimino-alkylguanidiniumsalze, in denen die Alkyleniminogruppe 6-8 Kohlenstoffatome, ganz besonders 7 Kohlenstoffatome, aufweist und die kleinen weiteren Substituenten oder nur eine Methylgruppe als Substituenten enthalten und deren Guanidingruppen unsubstituiert sind, durch eine langandauernde Wirksamkeit ausgezeichnet. Eine ganz ausgezeichnete Wirksamkeit zeigen diejenigen quaternären Alkylenimino-alkylguanidine, in denen der Alkylrest 2-3 Kohlenstoffatome enthält. Aus dieser Gruppe ragen in erster Linie noch die quaternären Verbindungen des 2-(Heptamethylen-imino)-äthylguanidins hervor.
Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden.
Verfahren zur Herstellung der als Ausgangs stoffe verwendeten Alkylenimino - alkylguanidine sind im Schweizer Patent Nr. 345893 und Nr. 342957 beschrieben.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Das Ausgangsmaterial kann erhalten werden, indem man eine Mischung von 4 g 2-Heptamethylenimino-äthylamin, 5,6 g S-Methyl-isothioharnstoffhydrojodid und 5 cm3 Wasser am Rückflusskühler bis zur Beendigung der Methylmercaptan-Entwicklung im Sieden hält und hierauf das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck einengt.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens löst man den öligen Rückstand, bestehend aus 2-Heptamethylenimino-äthylguanidin-hydroj odid, in 20 cm3 Aceton, fügt noch 20 cm3 Methyljodid zu und lässt am Dampfbad eine kurze Zeit rückflusskochen, worauf sich ein Öl abscheidet. Man engt das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, kühlt den öligen Rückstand und digeriert ihn mit Äthanol, worauf das Öl verfestigt. Das erhaltene 2-Heptamethylen imino-äthyl-guanidin-methojodid-hydrojodid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 167 bis 1700.
Beispiel 2
Das Ausgangsmaterial kann erhalten werden, indem man eine Mischung von 5 g 2-Hexamethylenimino-äthylamin, 4,9 g S-Methyl-isothioharnstoffsulfat und 10 cm3 Wasser 7 Stunden rückflusskochen lässt, wobei sich Methylmercaptan entwickelt. Das Reaktionsgemisch engt man hierauf im Vakuum zur Trockne ein, nimmt das verbliebene 2-Hexamethylenimino-äthylguanidin-sulfat in Wasser auf und lässt die Lösung durch eine Säule mit einem starken Anionenaustauscherharz, wie z. B. beschrieben in US-Patent Nr. 2591573, speziell Amberlite CG 400 (OH-) (Markenprodukt) laufen und engt das nun die freie Base enthaltende Eluat unter vermindertem Druck ein.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens löst man den Rückstand, bestehend aus 2-Hexamethylenimino-äthylguanidin, in Aceton, fügt Methyljodid zu und arbeitet, wie in Beispiel 1 angegeben, weiter. Man erhält das 2-Hexamethylen imino-äthylguanidin-methojodid.
Process for the production of new guanidines
The present invention relates to a process for the preparation of quaternary alkyleneimino-alkylguanidines, the alkyleneimino ring of which contains 4 to 10 carbon atoms, primarily 6-8 carbon atoms, as ring members and whose alkyl radical has 1-7 carbon atoms, the free bases and salts of these compounds . The alkyleneimino radical can be unsubstituted or by hydrocarbon radicals, such as alkyl radicals, e.g. B. methyl or ethyl radicals may be substituted.
As alkyl radicals which connect the alkylene imino ring to the guanidine group and can be straight or branched, the 1,1-methylene, 1,1-ethylene, 1 2-ethylene, 1,2-propylene, 1 , 3-propylene, 2,3-butylene, 1,3-butylene, 1,4-butylene, 1,4-pentylene, 1,5-pentylene, 1,6-hexylene or 1, 7 heptylene residues are mentioned.
The guanidino group is preferably unsubstituted, but both the amino and the imino group of the guanidine radical can be replaced by hydrocarbon radicals such as alkyl groups, e.g. B. methyl or ethyl groups may be substituted.
The process according to the invention is characterized in that alkylenimino-alkylguanidines whose alkylenimino radical contains 4-10 carbon atoms as ring members and whose alkyl radical contains 1-7 carbon atoms, or their salts, reactive esters of lower alcohols, preferably those with 1-7 carbon atoms, are allowed to act . If desired, the quaternary guanidine compounds obtained can be converted into the corresponding hydroxides and these into other quaternary guanidines.
Reactive esters of lower alcohols containing 1-7 carbons are e.g. B. alkyl halides such as methyl, ethyl or propyl chloride, bromide or iodide, alkenyl halides such as allyl bromide, also dialkyl sulfates such as dimethyl or diethyl sulfate, alkyl or aryl sulfonic acid esters, such as methyl p-toluenesulfonate. The reaction is preferably carried out in the presence of a solvent such as an alkanol, e.g. B. methanol, ethanol, propanol, isopropanol or amyl alcohol, organic amides, e.g. 13. Formamide or dimethylformamide, ketones, e.g. B. acetone or methyl ethyl ketone, at lower or higher temperature, if necessary, in a closed vessel.
Quaternary guanidine compounds obtained according to the process can be converted into the free bases in the usual way, for example by reacting the halides with silver oxide, by reacting the sulfates with barium hydroxide, by treating the quaternary salts with anion exchangers or by electrodialysis. The quaternary salts of inorganic or organic acids can be obtained from the bases obtained in this way by reaction with acids. However, these can also be prepared directly from the quaternary ammonium halides by reaction with the silver salts, such as freshly prepared silver chloride, of the desired organic or inorganic acids. The quaternary iodides can also be converted into the corresponding chlorides by treatment with methanolic hydrochloric acid at reflux.
Since the compounds obtained also have other basic groups, acid addition salts can also be formed. For salt formation z. B. the following acids can be used: inorganic acids such as hydrohalic acids, for example hydrochloric acid or hydrobromic acid, perchloric acid, nitric acid or thiocyanic acid, sulfuric or phosphoric acids, or organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, oxalic acid, Malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, hydroxymaleic acid, dihydroxymaleic acid, benzoic acid, phenylacetic acid, 4-aminobenzoic acid, 4-hydroxy-benzoic acid, anthranilic acid, 2-, cinnamic acid, mandelic acid, salicylic acid Phenoxy-benzoic acid, 2-acetoxy-benzoic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid,
Hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid, or methionine, tryptophan, lysine or arginine. Mono- or poly-salts can be present here.
The new guanidine derivatives, primarily their salts, show antihypertensive activity and can be used as antihypertensive agents, especially in the case of neurogenic or renal hypertension. They are, in particular the quaternary alkylenimino-alkylguanidinium salts, in which the alkylenimino group has 6-8 carbon atoms, especially 7 carbon atoms, and contain the small further substituents or only one methyl group as substituents and whose guanidine groups are unsubstituted, distinguished by a long-lasting effectiveness. Quaternary alkylenimino-alkylguanidines in which the alkyl radical contains 2-3 carbon atoms are very effective. From this group, the quaternary compounds of 2- (heptamethylene-imino) -ethylguanidine stand out primarily.
The new compounds are intended to be used as remedies in the form of pharmaceutical preparations.
Processes for the preparation of the alkylenimino-alkylguanidines used as starting materials are described in Swiss Patents No. 345893 and No. 342957.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
The starting material can be obtained by boiling a mixture of 4 g of 2-heptamethyleneimino-ethylamine, 5.6 g of S-methyl-isothiourea hydroiodide and 5 cm3 of water on the reflux condenser until the evolution of methyl mercaptan has ended, and then the reaction mixture is kept under reduced pressure Pressure constricts.
To carry out the process according to the invention, the oily residue consisting of 2-heptamethyleneimino-ethylguanidine hydroiodide is dissolved in 20 cm3 of acetone, another 20 cm3 of methyl iodide is added and the mixture is refluxed for a short time on the steam bath, whereupon an oil separates. The reaction mixture is concentrated in vacuo, the oily residue is cooled and digested with ethanol, whereupon the oil solidifies. The 2-heptamethylene imino-ethyl-guanidine-methojodid-hydroiodide obtained melts at 167 to 1700 after recrystallization from ethanol.
Example 2
The starting material can be obtained by refluxing a mixture of 5 g of 2-hexamethyleneimino-ethylamine, 4.9 g of S-methyl isothiourea sulfate and 10 cm3 of water for 7 hours, with the evolution of methyl mercaptan. The reaction mixture is then concentrated to dryness in vacuo, the remaining 2-hexamethyleneimino-ethylguanidine sulfate is taken up in water and the solution is passed through a column with a strong anion exchange resin, such as. B. described in US Pat. No. 2591573, especially Amberlite CG 400 (OH-) (branded product) run and concentrate the eluate, which now contains the free base, under reduced pressure.
To carry out the process according to the invention, the residue, consisting of 2-hexamethyleneimino-ethylguanidine, is dissolved in acetone, methyl iodide is added and the procedure is continued as indicated in Example 1. The 2-hexamethylene imino-ethylguanidine methoiodide is obtained.