CH338822A

CH338822A - Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzamiden

Info

Publication number: CH338822A
Authority: CH
Inventors: Gerhard Dr Ohnacker; August Dr Kottler
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1954-06-29
Filing date: 1955-06-17
Publication date: 1959-06-15

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzamiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzoesäurederivaten der Formel
EMI1.1
In dieser Formel bedeuten R1 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder einen Oxyalkylrest mit 14 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder einen Aminoalkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen. R1 und R2 können zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen heterocyclischen Ring bilden, der auch noch ein weiteres Heteroatom enthalten kann, z.B. den Piperidin- oder Morpholinring. R5 bedeutet ein Wasserstoff- oder Halogenatom, wobei das Halogen in 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung des Benzolringes, vorzugsweise in 5-Stellung steht.

R4 bedeutet einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Carboxymethylgruppe. X bedeutet Sauerstoff oder Schwefel und n bedeutet eine ganze Zahl von 1-3.

Erfindungsgemäss werden diese Verbindungen dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
oder ein Alkalisalz einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der Formel
EMI1.3
umsetzt. In den Formeln II und III haben die einzelnen Symbole die oben angegebene Bedeutung. Y bedeutet Halogen oder den Tosyloxyrest.

Die Verätherung, d.i. die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit der Verbindung der allgemeinen Formel III kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Beispielsweise kann dies durch Umsetzung der Alkalisalze der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgen.

Die Reaktion kann sowohl in Abwesenheit von Lösungsmitteln als auch in wässriger Suspension als auch in Gegenwart von für die Reaktion inerten Lösungsmitteln, z. B. Alkoholen oder Toluol, vorgenommen werden. Man arbeitet zweckmässig bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 60 und 1500, vorteilhaft bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung. Gegebenenfalls kann auch ein Reaktionsbeschleuniger, z. 3. Kaliumjodid, verwendet werden.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen sind neue Substanzen, die wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen. Sie übertreffen beispielsweise Salicylamid hinsichtlich ihrer antipyretischen, antiphlogistischen und analgetischen Wirkung beträchtlich. Überraschenderweise wurde gefunden, dass sie im Gegensatz zu andern bisher bekannten Salicylamidäthern, welche z.B. von Bavin und Mitarbeitern [J. pharm. exp. therap. 108, 450 (1953)] und E. Leong Way und Mitarbeitern [J. pharm. pharmacol. 4, 872 (1952)] und in der US Patentschrift Nr. 2694088 beschrieben wurden, frei von sedativen Nebenwirkungen sind.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1
16,5 g Salicylamid werden mit 150 ml absolutem Alkohol, dem 2,8 g Natrium zugefügt wurden, gelöst.

Die Lösung wird auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt und unter Rühren während 30 Minuten mit 21,7 g 2-Butoxyäthylbromid versetzt. Anschliessend wird 6 Stunden zum Sieden erhitzt, sodann im Vakuum vom Alkohol befreit und mit Wasser versetzt.

Die wässrige Lösung wird ausgeäthert, der Äther getrocknet und abgedampft. Der zurückbleibende 2 Butoxyäthyläther des Salicylamids wird aus Essigester/ Petroläther umkristallisiert. F. = 65 , Ausbeute = 72% der Theorie.

Beispiel 2
13,7 g Salicylamid, 5,6 g Kaliumhydroxyd, 25,8 g Tosylester des Äthylenglycolmonopropyläthers und 100 ml Alkohol werden 6 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Nach Abdampfen des Alkohols wird der Rückstand in Äther aufgenommen und mit Wasser mehrmals gewaschen. Der nach dem Abdampfen des Äthers verbleibende 2-Propoxyäthyl äther des Salicylamids wird aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. F. = 62 , Ausbeute 85% der Theorie.

Beispiel 3
11,7 g Thiosalicylsäureamid, 1,76 g Natrium und 13 g 2-Propoxyäthylbromid werden nach der in Beispiel 1 angegebenen Methode umgesetzt. Man erhält 13,5 g 2-Propoxyäthyläther des Thiosalicylsäureamids vom F. = 82" (aus Eisessig).

Beispiel 4
21,6 g 5-Brom-salicylamid, 2,3 g Natrium, gelöst in 250 ml absolutem Alkohol, und 16,7 g 2-Propoxy äthylbromid werden 15 Stunden am Rückflusskühler erhitzt, im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und in Natriumcarbonatlösung aufgeschlämmt. Das Reaktionsprodukt wird der Suspension mit Äther entzogen.

Nach dem Waschen, Trocknen und Einengen der ätherischen Lösung erhält man 23 g 2-Propoxyäthyl äther des 5-Bromsalicylamids vom F. = 85" (aus Aceton/Petrol äther).

Beispiel 5
Die in Beispiel 1 beschriebene Verbindung erhält man in 80%iger Ausbeute, wenn eine Lösung äquimolarer Mengen Salicylamid, Kaliumhydroxyd und 2 Butoxyäthylbromid mit 2 g Jodkali in Aceton 6 Stunden zum Sieden erhitzt wird.

Beispiel 6
Zu einer Mischung aus 95 g p-Toluolsulfochlorid und 52 g Äthylenglykolmonopropyläther lässt man unter Kühlung und unter Rühren 80 ml 25%ige Natronlauge einlaufen. Anschliessend wird die Reaktionsmischung bis zur völligen Neutralisation weitergerührt.

Zu dem so gebildeten Tosylester des Äthylenglykolmonopropyläthers fügt man bei Zimmertemperatur 69 g Salicylamid und 80 ml 25%ige Natronlauge hinzu und erwärmt danach 2 Stunden auf dem siedenden Wasserbad. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt dem Ansatz mittels Chloroform entzogen. Die Chloroformlösung wird neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der kristalline Rückstand wird mit Ätheripetroläther (1:1) gewaschen und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Man erhält den in Beispiel 2 beschriebenen 2 Propoxyäthyläther des Salicylamids vom F. = 62".

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzoesäurederivaten der Formel EMI2.1 worin Rt Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder einen Oxyalkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder einen Aminoalkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R1 und R2 ! zu- sammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der noch ein weiteres Heteroatom enthalten kann, R5 Wasserstoff oder ein Halogenatom, das in 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung des Benzolringes steht, Rg einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Carboxymethylgruppe, X Sauerstoff oder Schwefel und n eine ganze Zahl von 1-3 bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI2.2 worin die einzelnen Symbole die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder ein Alkalisalz einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der Formel Y-(CH,-CH,-O)n-R, worin R, und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y Halogen oder den Tosyloxyrest bedeutet, umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Abwesenheit von Lösungsmitteln erfolgt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in wässriger Suspension vorgenommen wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart von für die Reaktion inerten Lösungsmitteln, z.B. Alkohol oder Toluol, durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen 60 und 1500, vorteilhaft bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung, durchgeführt wird.