AT297695B - Verfahren zur Herstellung von 1-Cinnamoyl-3-indolylessigsäurederivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-Cinnamoyl-3-indolylessigsäurederivatenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von l-Cinnamoyl-3-indolylessigsäurederivaten
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von l-Ginnamoyl-3-indolylessigsäu- rederivaten, welche als Heilmittel brauchbar sind. Im besonderen betrifft die Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von l-Cinnamoyl-3-indolylessigsäurederivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher
Rl ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomenoder eineAlkoxy- gruppe mit 1 bis 4 C-Atomen,
Rz und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, und
Ra ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten.
Bei Untersuchung der pharmazeutischen Eigenschaften von l-Acyl-3-indolylessigsäurederivaten wur- de gefunden, dass l-Cinnamoyl-3-indolylessigsäurederivate der oben genannten allgemeinen Formel (I) sehr starke entzündungshemmende und analgetische Wirkungen bei sehr geringer Toxizität besitzen.
Das erfindungsgemässe Verfahrenzur Herstellung vonl-Cinnamoyl-3-indolylessigsäurederivaten der allgemeinenFonnel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass ein 1- B-Phenylpropioloyl-3-indolylessigsäure-
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
EMI2.2
EMI2.3
wiereduziert wird.
Die l-ss-Phenylpropioloyl-3-indolylessigsäurederivate der allgemeinen Formel (II) sind neue Verbindungen und können durch die folgenden Methoden leicht dargestellt werden :
A) Umsetzung eines entsprechenden N1-ss-Phenylpropioloyl-phenylhydrazinderivates der allgemeinen Formel
EMI2.4
in welcher
Rl wie oben definiert ist, oder eines Salzes oder Hydrazonderivates hievon, mit einem Ketosäurederivat der allgemeinen Formel
EMI2.5
in welcher R, R, und R wie oben definiert sind, oder
B) Umsetzung eines entsprechenden 3-Indolylessigsäurederivates der allgemeinen Formel
EMI2.6
in welcher
R1, R und R 4 wie oben definiert sind und
<Desc/Clms Page number 3>
R eine Benzyl-oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen darstellt,
mit einem ss-Phenylpropioloyl- halogenid der allgemeinen Formel
EMI3.1
in welcher
X ein Halogenatom bedeutet, worauf, wenn nötig, der so erhaltene 1-ss-Phenylpropioloyl-3- in- dolylessigsäureester (II, R2 = C1-4-Alkyl oder Benzyl) in die entsprechende freie Säure (II, R, = Wasserstoff) umgewandelt wird.
In Übereinstimmung mit der Erfindung kann das Verfahren zur Herstellung von 1-Cinnamoyl-3-in- dolylessigsäurederivaten der allgemeinen (Formel (I) und die-ausserhalb des Rahmens der Erfindung lie- gende - Darstellung der eingesetzten Ausgangsstoffe durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden :
EMI3.2
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
Alle angeführten Reaktionen verlaufen ohne Schwierigkeit und liefern die gewünschten Produkte in hohen Ausbeuten. Daher sind diese Verfahren für die Praxis sehr vorteilhaft.
Bei der Durchführung der genanntenMethode zur Herstellung vonl-Cinnamoyl-3-indolylessigsäure- derivaten der allgemeinen Formel (I) werden die entsprechenden 1- ss -Phenylpropioloyl-3 -indolylessig- säurederivate der allgemeinen Formel (lI) in Gegenwart eines metallischen Katalysators mit Wasserstoff
EMI4.2
Helv. Chim. Acta, 35 [1952], S. 446), Raney-Nickel, welches mit Piperidin-Zinkacetat vergiftet ist (Karrer, P., Kebrle, J., Helv. Chim. Acta 35 [1952], S. 2570), u. ähnl. verwendet werden. Diese Reaktion wird normalerweise bei oder unterhalb von Raumtemperatur in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser u. ähnl. durchgeführt.
Die 1-ss-Phenylpropioloyl-3-indolylessigsäurederivate der Formel (IQ werden, wie im oben ge- nannten Reaktionsschema gezeigt wird, auf zwei verschiedene Arten erhalten. Einer dieser Wege ist ein Verfahren, in welchem ein N1-ss -Phenylpropioloyl-phenylhydrazinderivat der allgemeinen Formel (III), oder ein Salz oder Hydrazonderivat hievon, mit einem Ketosäurederivat der allgemeinen Formel (IV) umgesetzt wird.
Die N 1- ss -Phenylprop oloyl-phenylhydrazinderivate der allgemeinen Formel (In) können als Salz, wie z. B. als Hydrobromid, Hydrochlorid, Phosphat, usw., verwendet werden. Bevorzugte Beispiele für Hydrazonderivate sind unter anderem einAcetaldehydhydrazon, Benzaldehydhydrazon, Diphenylketonhydrazon, usw. Die Reaktion wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels mit einem Kondensationsmittel durchgeführt. Kondensationsmittel sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Zinkchlorid, Phosphorsäure, Essigsäure u. ähnl. Als Lösungsmittel können unter anderem Essigsäure, Propionsäure, Benzol, Toluol, Xylol. Cyclohexan, Dioxan, Methanol, Äthanol u. ähnl. verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 1500C durchgeführt.
Die andere Methode ist ein Verfahren, bei welchem ein 3-Indolylessigsäurederivat der allgemeinen Formel (V) mit einem ss-Phenylpropioloylhalogenid der allgemeinen Formel (VI) in Gegenwart eines Kondensationsmittels umgesetzt wird.
Bevorzugte Beispiele für die Kondensationsmittel sind Natrium, Kalium, Lithium, Natriumhydrid, Natriumamid, Kaliumamid, Lithiumamid, Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd,
EMI4.3
Die Reaktion kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden und kann, wenn es gewünscht wird, durch Erhitzen oder Kühlen beeinflusst werden. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich zwi- schen 0 und 150C.
Die auf diese Art dargestellten Alkyl-oder Benzylester der l-ss-Phenylpropioloyl-3-indolylessigsäure können mittels eines gebräuchlichen Verfahrens, wie es z. B. in der belgischen Patentschrift Nr. 698378 beschrieben wird, in die freien Säuren umgewandelt werden.
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Die Erfindung und die Herstellung der Ausgangsstoffe wird durch die folgenden Beispiele noch genauer beschrieben, doch sind diese Beispiele bloss zur Illustration, nicht jedoch als Einschränkung des Bereiches dieser Erfindung gedacht.
Beispiel l : Stufe l :
Zu einer Lösung von 10 g 2-Methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäureaäthylester in 70 ml Dimethylformamid werden 1, 5 g Natriumhydrid zugegeben, worauf die Reaktionsmischung 2 h lang bei 45 bis 50 C gerührt wird. Hernach wird die Mischung auf 0 bis 50C abgekühlt und unter Rühren mit 6, 5 g ss -Phenylpropioloylchlorid der Formel CH-C==C-CO-Cl versetzt. Die Mischung wird weitere 2 h lang bei 0 bis 50C und anschliessend 3 h lang bei 55 bis 600C gerührt. Danach wird Wasser zugegeben und die Mischung dreimal mit je 100 ml Benzol extrahiert. Die Benzolphasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und man erhält ein dickflüssiges Öl.
Zu diesem Öl wird Äthanol zugegeben und man erhält gelbe Kristalle von 1-ss-Phenylpropioloyl-2-methyl-5-
EMI5.1
unter vermindertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird in Benzol gelöst und die Benzolphase mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen undhernaeh über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschlle- ssend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und man erhält 1-Ginnamoyl-2 -methyl-5-
EMI5.2
Beispiel 2 : Stufe 1 :
Zu einer Lösung von 4 g Acetaldehyd-p-methoxyphenylhydrazon in 20 ml Pyridin werden bei 0 bis 5 C 5 g I3-Phenylpropioloylchlorid zugegeben, worauf die Reaktionsmischung 2 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Mischung wird anschliessend in Wasser gegossen, worauf das Produkt auskristallisiert.
Die Kristalle werden mit Wasser gewaschen. Man erhält Acetaldehydr-N1-(ss - phenylpropioloyl)-p- - methoxy-phenylhydrazon vom Schmelzpunkt 102 bis IIGOC.
Chlorwasserstoffgas wird bei 5 bis 100C 1 h lang in eine Lösung von 1,6 g Acetaldehyd-N1-(ss - - phenylpropioloyl)-p-methoxyphenylhydrazonin 35 ml Äthanol eingeleitet. Zur Reaktionsmischungwer- den20ml Äther zugegeben, worauf N1-(ss-Phenylpropioloyl)-p-methoxyphenylhadrazinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 163 bis 1660C auskristallisiert.
EMI5.3
Lävulinsäure wird in Gegenwart von Zinkchlorid 30 min lang auf 30 bis 400C und dann 3hlangaufmehr als 1000C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird anschliessend in 50 ml Wasser gegossen und die wässerige Schicht abdekantiert.
Dieser Vorgang wird dreimal wiederholt, worauf man eine feste Substanz erhält, welche mit einer geringen Menge Äther gewaschen und getrocknet wird.
Umkristallisieren aus Aceton-Äther (1 : 5) ergibt 1-(ss-Phenylpropioloyl)-2methyl-5-methoxy-3- - indolylessigsäure vom Schmelzpunkt 164 bis 1660C.
Stufe 2 : Durch ein ähnliches Verfahren wie bei Stufe 2 von Beispiel 1 erhält man1-Cinnamoyl-
EMI5.4
2-met-5-methoxy-3-indolylessigsäure.
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von l-Cinnamoyl-3-indolylessigsäurederivaten der allgemeinen <Desc/Clms Page number 6> Formel EMI6.1 in welcher R 1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eineAlkoxy- gruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, R2 undR unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4C-Atomen, und Ra ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen darstel- len, dadurch gekennzeichnet, dass ein 1-ss-Phenylpropioloyl-3-indolylessigsäurede- rivat der allgemeinen Formel EMI6.2 in welcher R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind, in Gegenwart eines metallischen Katalysators mit Wasserstoff umgesetzt wird.2. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet. dass als metallischer Katalysator kolloidales Palladium, Raney-Eisen, Raney-Nickel, mit Chinolin vergiftetes Palladium, PalladiumCalciumkarbonat, ein Lindlarkatalysator oder mit Piperidin-Zinkacetat vergiftetes Raney-Nickel verwendet wird.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5825469 | 1969-07-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT297695B true AT297695B (de) | 1972-04-10 |
Family
ID=13078987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT477970A AT297695B (de) | 1969-07-22 | 1970-05-27 | Verfahren zur Herstellung von 1-Cinnamoyl-3-indolylessigsäurederivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT297695B (de) |
-
1970
- 1970-05-27 AT AT477970A patent/AT297695B/de not_active IP Right Cessation
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |