CH338462A - Verfahren zur Herstellung eines wasserlöslichen Theophyllinderivates - Google Patents

Description

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 Verfahren zur Herstellung    eines      wasserlöslichen      Theophyllinderivates   Das mit    Cholin   gebildete Salz des    Theophyllins   ist in Wasser sehr leicht löslich und besitzt wertvolle therapeutische Eigenschaften    (Amerik.   Patente    Nrn.   2661352 [1953]; 2667487 [1954]; 2670350 [1954]). 



  Die Darstellung dieses    Cholinderivates      erfolgte   bis jetzt durch die Vereinigung der    Cholin-Base   mit    Theophyllin   in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B.    Isopropanol.   Die hierzu benötigte    Cholin-Base   wurde durch Zersetzung eines    Cholinsalzes,   vorzugsweise des Chlorids mit    Alkalien,   erhalten    (Amerik.   Patente    Nrn.   2661352 und 2667487). 



  Eine andere Methode geht aus einem    Salz   des    Cholins   (z. B.    Cholin-chlorid)   aus, das mit dem Alkalisalz des    Theophyllins   (z. B.    K-Salz)   zur Reaktion gebracht wird, wobei sich neben dem entsprechenden    Alkalisalz   (z. B.    KCl)      Cholin-Theophyllinat   bildet (A. P. Nr. 2670350). 



  Eine kürzlich erschienene Publikation erwähnt die Darstellung obigen Produktes durch Umsetzung der Lösung des    Cholin-Bicarbonats   mit    Theophyllin,   wobei unter Freiwerden von gasförmigem    C02   die Bildung des    Cholin-Theophyllinats   erfolgt (J. Am.    Pharm.      Assoc.   43, 619 [1954]). 



  Wie ersichtlich, wird bei allen diesen    Verfahren   die fertig gebildete    Cholin-Base   oder das    Cholin-Bi-      carbonat   zur Bildung seines Derivates mit    Theo-      phyllin   herangezogen. 



  Es wurde nun gefunden, dass die Bildung des    Cholin-Theophyllinates   sehr einfach und mit guter Ausbeute durchführbar ist, wenn man zunächst das    Trimethylaminsalz   des    Theophyllins   herstellt und auf diese Verbindung    Äthylenoxyd   zur Einwirkung bringt. 



  Um das Produkt direkt in    kristalliner   Form zu erhalten, wird vorzugsweise ein    aliphatischer   Alkohol als Lösungsmittel verwendet. Die Reaktion ist aber auch in Wasser durchführbar. Die Möglichkeit zur Durchführung einer solchen Reaktion war nicht ohne weiteres vorauszusehen, da im allgemeinen die    Salze   des    Trimethylamins   mit    Äthylenoxyd   entweder überhaupt nicht oder aber nur unter sehr energischen Reaktionsbedingungen reagieren, deren    Einhaltung   mit    Zersetzungen   verbunden ist (A. P. Nr. 2137314 [1938]). 



  Diese neue Reaktionsfolge    ermöglicht   die sehr leichte Bildung des    Cholin-Theophyllinates,   da sich das    Äthylenoxyd   bei einer Temperatur unterhalb von 20  quantitativ in das    Cholinsalz   überführen lässt. Es ist ebenfalls überraschend, dass die Reaktion,    aus-      geführt   wie im folgenden Beispiel beschrieben, viel weniger    exotherm   und dementsprechend leichter kontrollierbar ist. 



  Beispiel Man gibt zu einer eiskalten Lösung von 29,5 g    Trimethylamin   in 320 g    abs.   Äthanol 90 g wasserfreies    Theophyllin      (Temp.   soll unter    30    bleiben). Nun wird einige Zeit gerührt, dann auf etwa 10  abgekühlt und man leitet bei einer Temperatur unterhalb von 20 , 23 g    gasförmiges      Äthylenoxyd   ein. Nach 30minütigem    Ausrühren   wird die Temperatur langsam erhöht, wobei gegen 75-80  eine klare Lösung entsteht. Nun wird erkalten gelassen. Dabei scheidet sich das    Cholin-Theophyllinat   in kristalliner Form aus. Nach Kühlung mit Eis auf 0 bis 5  wird das Produkt    abfiltriert   und getrocknet.

   Man    erhält   120 g (85 /o) eines schneeweissen,    kristallinen   Produktes, das bei 183-185  unter Zersetzung    schmilzt.   



  Es ist zu empfehlen, Äthanol als Lösungsmittel vorzuziehen, da man in Methanol zu konzentriert, dagegen in    Isopropanol   zu verdünnt arbeiten muss, um einerseits eine gute Ausbeute (Methanol) und anderseits eine klare Lösung    (Isopropanol)   zu erhalten. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Darstellung des Cholin-Theo- phyllinates, dadurch gekennzeichnet, dass man auf das Trimethylaminsalz des Theophyllins Äthylenoxyd einwirken lässt. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem aliphati- schen Alkohol, vorzugsweise in Äthanol, durchführt.