Procédé de préparation d'uraciles L'invention se rapporte à un procédé de préparation de 4-méthyluraciles à partir de substances aisément disponibles. Ces dérivés d'uracile trouvent application en pharmacie.
Selon ce procédé, on soumet une oxazinone de formule
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dans laquelle R= et R3 sont des groupes alcoyle, aralcoyle ou aryle, à l'action d'un acide minéral aqueux.
Lorsqu'il se forme, en outre, une quantité notable d'une oxazindione, on peut faire réagir celle-ci avec de l'ammo niac ou un composé amino, de manière à pro duire un 4-méthyluracile, ladite oxazindione et le composé amino ayant les formules
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dans lesquelles R est un groupe alcoyle ou un groupe aralcoyle, et R2 est un groupe alcoyle, aralcoyle ou aryle.
En effet, par l'exécution du procédé selon l'invention, il se forme généralement à côté d'un 4-méthyluracile, une certaine quantité d'une oxazindione, qui est alors transformée en un méthyluracile par ladite réaction avec de l'ammoniac ou un composé amino.
L'oxazinone qui sert de matière première peut être préparée par réaction de dicétâne avec une isothiourée de formule
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où R2 et R3 ont la même signification que ci- dessus.
Une telle préparation est décrite au brevet suisse No 316158.
On.pense que les réactions ci-dessus men tionnées ont lieu selon les équations indiquées ci-après, dans lesquelles les réactifs et les produits résultants sont définis à l'aide de leurs formules
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Dans ces- formules, R2 et R3 ont le sens ci-dessus indiqué et R est un groupe alcoyle ou aralcoyle ou un atome d'hydrogène.
L'action de l'acide minéral aqueux sur l'oxazinone, qui peut produire une oxazindione par hydrolyse directe du groupe imino à la position 2 de la molécule, forme un 4-méthyl- uracile par réarrangement. La proportion dans laquelle l'un ou l'autre de ces produits est formé dépend largement de la nature des grou pes substituants R, mais aussi des conditions dans lesquelles agit l'acide minéral aqueux.
Dans certains cas, par exemple lorsqu'on fait réagir de la 3-benzyl-2,3-dihydro-6-méthyl- 2-phénylimino-1,3(4)-oxazin-4-one avec de l'acide chlorhydrique dilué d'une concentration de 5-10% en poids, dans des conditions de reflux, on obtient principalement l'uracile, et il ne se forme que de faibles quantités d'oxa- zindione. Cependant, dans d'autres cas, par exemple lors de la réaction de 2,3-dihydro- 3,
6 - diméthyl - 2 - phénylimino -1, 3 (4) - oxazin- 4-one avec de l'acide chlorhydrique à 10 % en poids, dans des conditions de reflux, l'oxazindione constitue le produit principal.
La température à laquelle cette opération est effectuée et la concentration ainsi que le choix de l'acide minéral dépendent donc jusqu'à un certain point de la nature des substituants de l'oxazinone. L'opération peut être effectuée en employant un acide minéral usuel quelconque, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique, en solution aqueuse, de préférence à des températures élevées telles que, par exemple, 50-150o C. La température de reflux du mélange à la pression atmosphé- rique est très convenable.
Les acides chlor hydrique et sulfurique donnent de bons résul tats en solutions aqueuses d'une concentration de 2 à 40 % en poids, et ces acides sont pré- férés à cause de leur bas prix et de la facilité de se les procurer.
L'oxazindione qui se dépose par refroidissement peut être recristallisée dans un solvant convenable, tel que l'éther de pé trole.
La réaction d'une oxazindione avec de l'ammoniac ou un composé amino, est effectuée de préférence en un milieu diluant qui est un solvant tant de l'oxazindione que de l'ammo niac ou du composé amino ; l'emploi d'un tel milieu est plus ou moins nécessaire lorsque le composé amino est normalement gazeux.
Comme milieu de dilution, on peut employer de l'eau et des alcools aliphatiques inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le tert.-butanol et le 2-pentanol. La tempéra ture à laquelle on effectue la réaction n'est pas critique, à condition toutefois, dans le cas où l'on .emploie une amine normalement ga zeuse, d'empêcher des pertes exagérées de ce composant en évitant des températures trop élevées.
La réaction se fait tranquillement à des températures ordinaires, par exemple 15 300 C, et il n'y a pas d'avantage particulier à opérer à des températures sensiblement plus élevées ou plus basses.
Comme composé amino, on peut employer les alcoylamines, telles que ' la méthylamine, l'éthylamine, l'isopropylamine, la n-octylamine, des aralcoylamines comme la benzylamine et la bêta-phényléthylamine.
Suivant le composé âmino employé, on peut obtenir un 4-méthyluracile dont le substi tuant en position 3 est le même, .ou est diffé rent du substituant correspondant du 4-méthyl- uracile formé dans la première phase.
Les uraciles produits par le procédé selon l'invention peuvent être recueillis simplement par évaporation du mélange de réaction- et séparation de la substance cristalline par fil tration par exemple, suivie au besoin d'une recristallisation.' Les exemples suivants montrent des ma nières de mettre pratiquement en oeuvre l'in- vention. Les parties en poids sont relativement aux parties en volume dans le même rapport que les grammes aux centimètres cubes.
<I>Exemple 1</I> On a traité, dans des conditions de reflux, de la 3-benzyl-2,3-dihydro-6-méthyl-2-phényl- imino-1,3(4)-oxazin-4-one avec de l'acide chlorhydrique dilué d'une concentration de 5-10 % en poids. On a obtenu l'uracile comme produit principal et une faible quantité d'une oxazinedione,
que Fort a transformée en ura- cile à l'aide d'un composé ammo.
<I>Exemple 2</I> On a chauffé à reflux 2,3 parties en poids de l'iminooxazinone préparée à partir de N,N'- diméthyl-S-méthyl-isothiourée, avec un mé lange d'acide chlorhydrique concentré (1 partie en volume) et d'eau (10 parties en volume), pendant 15 minutes.
L'huile s'est rapidement dissoute dans l'acide chaud, mais après quel ques minutes, il s'est redéposé une huile. Par refroidissement, il s'est déposé 1,1 partie en poids d'un solide blanc comprenant de l'uracile et de l'oxazindione. Par recristallisation de ce produit dans de l'éther de pétrole, on a séparé la 3-éthyl-2,3-dihydro-6-méthyl-1,3(4)-oxazin- 2,4-dione, fondant à 69-70 C,
que l'on a traitée avec une solution aqueuse d'ammo niaque (p. s. 0,880) ; après avoir soumis le mélange à l'évaporation, on a obtenu des cristaux de 1-éthyl-4-méthyluracile, fondant à 206, C.
On a répété l'opérâtion ci-dessus en em- ployant une solution à 40% d'éthylamine à la place d'ammoniaque aqueuse. Le 1,3-di- éthyl-4-m6thyluracile s'est déposé sous forme d'une huile, qui a cristallisé à partir d'éther sous forme de plaques fondant à 50-51o C.
<I>Exemple 3:</I> On a chauffé à reflux, pendant 20 minutes, 2 parties en poids de l'iminooxazinone obtenue à partir de S-méthyl-N,N'-diphényl-isothiouzée, avec de l'acide chlorhydrique de la même concentration qu'à l'exemple 2.
Par refroidis- sement, on a recueilli 1,3 partie en poids d'un solide comprenant de l'uracile et de l'oxazin- dione. Par .recristallisation dans du méthanol, on a séparé la 2,3-dihydro-6-méthyl-3-phényl- 1,3(4)-oxazin-2,4-dione sous forme d'aiguilles fondant à 170o,
que l'on a chauffée avec une solution aqueuse de méthylamine à 40%, dans laquelle elle s'est rapidement dissoute. Paz évaporation, on a obtenu des cristaux de 3,4- diméthyl-1-ph6nyluracile, fondant à 2100 C. L'identité de ce composé avec un échantillon authentique a 'été vérifiée par. détermination du point de fusion en mélange.
<I>Exemple 4:</I> <I>1 ère</I> opération 1 partie en poids de l'imino-oxazinone obtenue à partir de N,S-diméthyl N' phényl- isothiourée a été chauffée à reflux avec un mélange d'acide chlorhydrique concentré (1. partie en volume) et d'eau (10 parties en volume), pendant 20 minutes.
Une extraction au chloroforme du mélange de réaction, suivie d'une extraction du solide résultant -avec du méthanol chaud, a donné un résidu d'une faible quantité de 1,4-diméthyl-3-phényluracile, dont l'analyse correspondait approximative ment à la formule C12H1202N2,- et qui fondait à 300-302o C après recristallisation dans l'eau, ainsi qu'une quantité plus grande de 2,3-di- hydro-3,6-diméthyl-1, 3 (4)-oxazin-2,
4-dione sous forme d'aiguilles fondant à 108-109 C, et dont l'analyse correspondait approximative ment à la formule C6H705N.
En refaisant l'hydrolyse ci-dessus, mais en employant 4 parties en volume d'acide chlor hydrique concentré et 10 parties en volume ('.eau pour 1.0 parties en , poids de l'imino- oxazinone, on a obtenu 0,28 parties en poids de l'uracile et 5,63 parties en poids de l'oxa- zindione.
2ème <I>opération</I> a) On a. chauffé 0,2 partie en poids de 2,3 -dihydro- 3,6 -diméthyl-1,3 (4) -oxazin-2,4- dione avec 10 parties en volume d'ammoniaque aqueuse (p. s. 0,880) et soumis le mélange à l'évaporation jusqu'à un faible volume, ce qui a donné un solide blanc, fondant à 274e C.
L'identité de ce solide avec un échantillon authentique de 1,4-diméthyluracile a été véri fiée par détermination du point de fusion en mélange.
b) On a chauffé 0,1 partie en poids de 2, 3 - dihydro - 3, 6 - diméthyl -1, 3 (4) - oxazin-2,4- dione avec 5 parties en volume de méthyl- amine aqueuse à 40 %, et évaporé à siccité, ce quia donné des aiguilles fondant à 1100 C.
L'identité de ce solide avec un échantillon authentique de 1, 3 , 4 -triméthyluracile a été vérifiée par détermination du point de fusion en mélange.
c) L'oxazindione ci-dessus (1,4 partie en poids) a été chauffée à reflux avec de la benzylamine (1,2 partie en poids) dans de l'éthanol (10 parties en volume) pendant deux heures, après quoi on a éliminé le solvant. Par cristallisation du produit dans de l'éther, on a obtenu le 3-bonzyl-1,4-diméthyluracile (0,85 partie en poids), fondant à 82-83 C.
<I>Exemple 5:</I> lère opération La 3-benzyl-2,3-dihydro-6-méthyl-2-phé- nylimino-1,3(4)-oxazin-4-one, obtenue à partir de N-benzyl-N'-phényl-S-méthyle -isothiourée (5 parties en poids) a été hydrolysée avec de l'acide chlorhydrique concentré bouillant (10 parties en volume) pendant 0,5 heure;
cela a donné de la 3-benzyl-2,3-dihydra-6-méthyl- 1,3(4)-oxazin-2,4-dione (1,1 partie en poids), laquelle a cristallisé dans du benzène-éther de pétrole sous forme de prismes fondant à 93o C, ainsi que du 1-benzyl-4-méthyl-3-phényluracile (1,4 partie en poids), qui a cristallisé dans de l'éthanol sous forme d'aiguilles, fondant à 226-227 C.
En répétant l'hydrolyse ci-dessus avec moins d'acide chlorhydrique (2 parties en volume) et addition d'eau- (10 parties en volume), on a obtenu 0,36 partie en poids de l'oxazindione et 2,55 parties en poids de l'uraçile. La séparation a été effectuée - par extraction de l'oxazindione avec de l'eau chaude.
2è1ne <I>opération</I> a) On a fait bouillir, pendant 10 minutes, 0,1 partie en poids de l'oxazindione ci-dessus avec 3 parties en volume d'hydroxyde d'am monium (p. s. 0,880), puis on a concentré. Il s'est déposé des plaques de 1-benzyl-4- méthyluracile, fondant à 1980 C.
b) Un traitement semblable ed employant de la méthylamine (3 parties en volume d'une solution à 30 %) a donné le 1-benzyl-3,4- diméthyluracile, à point de fusion 166-1670 C.
Process for the preparation of uracils The invention relates to a process for the preparation of 4-methyluracils from readily available substances. These uracil derivatives find application in pharmacies.
According to this process, an oxazinone of formula
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where R = and R3 are alkyl, aralkyl or aryl groups, by the action of an aqueous mineral acid.
When, in addition, a substantial amount of an oxazindione is formed, it can be reacted with ammonia or an amino compound, so as to produce a 4-methyluracil, said oxazindione and compound. amino having the formulas
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wherein R is an alkyl group or an aralkyl group, and R2 is an alkyl, aralkyl or aryl group.
In fact, by carrying out the process according to the invention, a certain quantity of an oxazindione is generally formed alongside a 4-methyluracil, which is then converted into a methyluracil by said reaction with ammonia. or an amino compound.
Oxazinone which serves as a raw material can be prepared by reacting diketan with an isothiourea of the formula
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where R2 and R3 have the same meaning as above.
Such a preparation is described in Swiss patent No. 316158.
It is believed that the above-mentioned reactions take place according to the equations given below, in which the reactants and the resulting products are defined using their formulas.
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In these formulas, R2 and R3 have the meaning indicated above and R is an alkyl or aralkyl group or a hydrogen atom.
The action of the aqueous mineral acid on oxazinone, which can produce an oxazindione by direct hydrolysis of the imino group at position 2 of the molecule, forms a 4-methyluracil by rearrangement. The proportion in which one or the other of these products is formed depends largely on the nature of the substituent groups R, but also on the conditions under which the aqueous mineral acid acts.
In some cases, for example when reacting 3-benzyl-2,3-dihydro-6-methyl-2-phenylimino-1,3 (4) -oxazin-4-one with dilute hydrochloric acid at a concentration of 5-10% by weight, under reflux conditions, mainly uracil is obtained, and only small amounts of oxazindione are formed. However, in other cases, for example during the reaction of 2,3-dihydro-3,
6 - dimethyl - 2 - phenylimino -1, 3 (4) - oxazin-4-one with hydrochloric acid at 10% by weight, under reflux conditions, oxazindione is the main product.
The temperature at which this operation is carried out and the concentration as well as the choice of mineral acid therefore depend to a certain extent on the nature of the substituents of the oxazinone. The operation can be carried out by employing any customary mineral acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, in aqueous solution, preferably at high temperatures such as, for example, 50-150o C. The reflux temperature of the mixture at atmospheric pressure is very suitable.
Hydrochloric and sulfuric acids give good results in aqueous solutions at a concentration of 2 to 40% by weight, and these acids are preferred because of their low cost and easy availability.
The oxazindione which settles on cooling can be recrystallized from a suitable solvent, such as petroleum ether.
The reaction of an oxazindione with ammonia or an amino compound, is preferably carried out in a diluent medium which is a solvent for both the oxazindione and the ammonia or the amino compound; the use of such a medium is more or less necessary when the amino compound is normally gaseous.
As the dilution medium, water and lower aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, tert.-butanol and 2-pentanol can be employed. The temperature at which the reaction is carried out is not critical, provided, however, in the case where a normally gaseous amine is employed, to prevent exaggerated losses of this component by avoiding excessively high temperatures.
The reaction proceeds quietly at ordinary temperatures, for example 300 ° C., and there is no particular advantage in operating at significantly higher or lower temperatures.
As the amino compound, alkylamines such as methylamine, ethylamine, isopropylamine, n-octylamine, aralkylamine such as benzylamine and beta-phenylethylamine can be employed.
Depending on the amino compound employed, a 4-methyluracil can be obtained in which the substituent in position 3 is the same, or is different from the corresponding substituent of 4-methyluracil formed in the first phase.
The uracils produced by the process according to the invention can be collected simply by evaporation of the reaction mixture and separation of the crystalline substance by filtration, for example, followed if necessary by recrystallization. The following examples show ways of practically practicing the invention. Parts by weight are relative to parts by volume in the same ratio as grams to cubic centimeters.
<I> Example 1 </I> 3-benzyl-2,3-dihydro-6-methyl-2-phenyl-imino-1,3 (4) -oxazin- was treated under reflux conditions. 4-one with dilute hydrochloric acid with a concentration of 5-10% by weight. Uracil was obtained as the main product and a small amount of an oxazinedione,
which Fort transformed into uraacil using an ammo compound.
<I> Example 2 </I> 2.3 parts by weight of the iminooxazinone prepared from N, N'-dimethyl-S-methyl-isothiourea were heated to reflux with a mixture of concentrated hydrochloric acid (1 part by volume) and water (10 parts by volume), for 15 minutes.
The oil quickly dissolved in the hot acid, but after a few minutes an oil redeposited. On cooling, 1.1 part by weight of a white solid comprising uracil and oxazindione was deposited. By recrystallizing this product from petroleum ether, 3-ethyl-2,3-dihydro-6-methyl-1,3 (4) -oxazin-2,4-dione was separated, melting at 69-. 70 C,
which was treated with aqueous ammonia solution (p. s. 0.880); after subjecting the mixture to evaporation, crystals of 1-ethyl-4-methyluracil were obtained, melting at 206, C.
The above procedure was repeated employing a 40% ethylamine solution in place of aqueous ammonia. 1,3-Di-ethyl-4-methyluracil deposited as an oil, which crystallized from ether as plaques melting at 50-51o C.
<I> Example 3: </I> 2 parts by weight of the iminooxazinone obtained from S-methyl-N, N'-diphenyl-isothiouzée were heated under reflux for 20 minutes with acid hydrochloric acid of the same concentration as in Example 2.
On cooling, 1.3 part by weight of a solid comprising uracil and oxazindione was collected. By recrystallization from methanol, the 2,3-dihydro-6-methyl-3-phenyl-1,3 (4) -oxazin-2,4-dione was separated in the form of needles melting at 170o,
which was heated with 40% aqueous methylamine solution, in which it quickly dissolved. After evaporation, crystals of 3,4-dimethyl-1-ph6nyluracil were obtained, melting at 2100 ° C. The identity of this compound with an authentic sample was verified by. determination of the melting point in mixture.
<I> Example 4: </I> <I> 1st </I> Operation 1 part by weight of the imino-oxazinone obtained from N, S-dimethyl N 'phenyl-isothiourea was heated to reflux with a mixture of concentrated hydrochloric acid (1. part by volume) and water (10 parts by volume), for 20 minutes.
Chloroform extraction of the reaction mixture, followed by extraction of the resulting solid with hot methanol, gave a residue of a small amount of 1,4-dimethyl-3-phenyluracil, the analysis of which corresponded approximately with the formula C12H1202N2, - and which melted at 300-302o C after recrystallization in water, as well as a greater quantity of 2,3-di-hydro-3,6-dimethyl-1, 3 (4) - oxazin-2,
4-dione in the form of needles melting at 108-109 C, and the analysis of which corresponded approximately to the formula C6H705N.
By repeating the above hydrolysis, but using 4 parts by volume of concentrated hydrochloric acid and 10 parts by volume (water per 1.0 parts by weight of the imino-oxazinone, 0.28 was obtained. parts by weight of uracil and 5.63 parts by weight of oxazindione.
2nd <I> operation </I> a) We have. heated 0.2 part by weight of 2,3 -dihydro- 3,6 -dimethyl-1,3 (4) -oxazin-2,4- dione with 10 parts by volume aqueous ammonia (ps 0.880) and subjected to Evaporated mixing to low volume to give a white solid, melting at 274th C.
The identity of this solid with an authentic sample of 1,4-dimethyluracil was verified by determining the melting point in admixture.
b) 0.1 part by weight of 2, 3 - dihydro - 3, 6 - dimethyl -1, 3 (4) - oxazin-2,4-dione was heated with 5 parts by volume of aqueous methylamine to 40 %, and evaporated to dryness, resulting in needles melting at 1100 C.
The identity of this solid with an authentic sample of 1, 3, 4 -trimethyluracil was verified by determining the melting point in mixture.
c) The above oxazindione (1.4 part by weight) was heated under reflux with benzylamine (1.2 part by weight) in ethanol (10 parts by volume) for two hours, after which the solvent was removed. By crystallization of the product from ether, 3-bonzyl-1,4-dimethyluracil (0.85 part by weight) was obtained, melting at 82-83 C.
<I> Example 5: </I> 1st operation 3-benzyl-2,3-dihydro-6-methyl-2-phenylimino-1,3 (4) -oxazin-4-one, obtained from N-benzyl-N'-phenyl-S-methyl -isothiourea (5 parts by weight) was hydrolyzed with boiling concentrated hydrochloric acid (10 parts by volume) for 0.5 hour;
this gave 3-benzyl-2,3-dihydra-6-methyl-1,3 (4) -oxazin-2,4-dione (1.1 part by weight) which crystallized from benzene-ether petroleum in the form of prisms melting at 93o C, as well as 1-benzyl-4-methyl-3-phenyluracil (1.4 part by weight), which crystallized from ethanol in the form of needles, melting at 226-227 C.
By repeating the above hydrolysis with less hydrochloric acid (2 parts by volume) and addition of water - (10 parts by volume), 0.36 part by weight of the oxazindione and 2.55 were obtained. parts by weight of uracil. The separation was carried out - by extracting the oxazindione with hot water.
2nd <I> step </I> a) 0.1 part by weight of the above oxazindione was boiled for 10 minutes with 3 parts by volume of ammonium hydroxide (ps 0.880), then we concentrated. Patches of 1-benzyl-4-methyluracil settled, melting at 1980 C.
b) A similar treatment using methylamine (3 parts by volume of a 30% solution) gave 1-benzyl-3,4-dimethyluracil, mp 166-1670 C.