<B>verfahren zur Herstellung von</B> a-chlorierten Keto-steroiden Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein technisch wichtiges Verfahren zur Chlo- rierung von 3-Keto-steroiden in a-Stellung- zur Ketogiaippe, das dadurch gekennzeichnet ist, class man a15 ChlorierLingsmittel ein organi- sclies llypoehlorit,
vorzugsweise ein Alkyl- hy-poehlorit, verwendet.
N7aeli diesem Verfahren gelingt. es, 3-Keto- steroide mit. hohen Ausbeuten zu -1-Chlor-3- keto-steroiden zu chlorieren.
-1-Chlor-3-keto-steroicle sind wertvolle Zwi schenprodukte für die lIerstellung physiolo- giseli aktiver Steroide. So kann zum Beispiel das durch Chlorieren von 17a-Oxy-?1-acetoxy- pre;
-nan-3,11,20-trion erhältlielie 4-Chlor-17a- oxy =21-acetoxy-pregnan - 3',11g'0 - tr ion in be kannter Weise durch Halogenwasserstoffab- slia.ltung in Cortisonaeetat. umgewandelt wer- (len. E, zeigte sieh, dass die 4=Chlor-3-keto- steroide sehr stabile Verbindungen sind, die lange Zeit.
ohne merkliche Zersetzung aufbe wahrt werden können. Da. die meisten physio- losniseli aktiven Hormon- und hormonähnlichen Steroide eine ,-1-3-Ketowruppierung besitzen, ist ein Verfahren, das ohne besondere Schwie rigkeit oder die -Notwendigkeit sorgfältiger Einhaltung bestimmter Bedingungen zu 3- Keto--l-ehlor-steroiden führt,
von besonderer Bedeutung.
hin Vorteil des Verfahrens gemäss der Erfindung liegt. in der Tatsache, dass die Chlorierüng ohne Verwendung von Chlorgas erfolgt, während die Chlorierung von Ste- roiden mit Chlorgas so unbequem und müh sam ist, dass sie nur von geringer Bedeutung ist.
Ferner kann das Verfahren gemäss der Erfindung bei: Zimmertemperatur durchge führt werden, dass heisst zwischen. ungefähr 20 bis 30 C, und zwar gewöhnlich ohne äussere Erwärmung oder Kühlung, was der Einfach heit und Wirtschaftlichkeit des Verfahrens zugute kommt..
Das Verfahren gemäss der Erfindung bietet besonders auch dann Vorteile, wenn es dar auf ankommt, die halogenierten Ketosteroide beinahe in theoretischer Ausbeute zu erhalten (vgl. Beispiel T). Die erhaltenen a-halogenier- ten Ketosteroide sind für die meisten Zwecke genügend rein und brauchen deshalb in der Regel nicht. gereinigt zu werden.
Als Ausgangsverbindungen benutzt man vorzugsweise 3-Keto-steroide mit normaler Konfiguration am Kohlenstoffatom 5, die in 4-Stellung nicht. substituiert sind, die gesättigt sind (das heisst keine Doppel- und Dreifa.ch- bindungen enthalten) und die keine unsubsti- tuierten, primären oder sekundären Hydroxyl- gruppen erhalten, da.
ungesättigte Bindungen sowieHydroxylgruppen 'häufig mit organischen Hypoehloriten ebenfalls reagieren. Immerhin können die Steroide z. B. eine 11ia- oder @--lIy- droxylgruppe enthalten;
die 11a-Hydroxyl- gruppe wird gewöhnlich von Alkyl-Hypochlori- ten überhaupt nicht angegriffen, während die 11f-,Hydroxyl,gruppe erst bei Verwendung von überschüssigem Alkyl-Hy-poehlorit in eine 11.- Ket:ogruppe umgewandelt wird.
Wenn Me'hr- fachbindungen (zum Beispiel in der :Seiten kette) oder Substituenten vorhanden sind, die mit dem Alkylhypoehlorit unter bestimmten Reaktionsbedingungen reagieren, so kann man sie vorübergehend schützen. Doppelbindungen kann man durch Anlagerung von zwei Brom atomen schützen und nachher durch Be handlung mit Zink regenerieren, während Hydroxydgrzppen zum Beispiel durch Ester- oder Ätherbildung geschützt und nachher durch Hydrolyse regeneriert werden können.
In einigen Fällen findet. die Chlorierung nicht in 4-Stellung, sondern, zum Beispiel bei Verwendung von 3-Keto-allosteroiden, in 2 Stellung statt.
Besonders bevorzugte Ausgangsstoffe sind die normalen 3-Keto-steroide folgender Striik-
EMI0002.0028
In dieser Formel bedeutet R, Wasserstoff, c- Hydroxyl oder eine a-Acyloxygruppe, ins besondere eine niedere Alkanoyloxygrappe, zum Beispiel Formyloxy, Acetoxy, Benzoyl- oxy, Propionoxy, Butyryloxy,
@Taleryloxy, Hexanoyloxy, Phenylacetoxy, Octanayloxy-, ss-Hydroxyl oder eine Ketogruppe, R.z '\'iTasser- stoff oder Hydroxyl und R,?, Acetyl oder Aey l- oxyacetyl, zum Beispiel Acetoxyacetyl, Pro- pionoxyacetyl,
Butyryloxyacetyl, Oeta.noyl- oxyacetyl, Benzoyloxyacetyl, insbesondere AeyloxyacetylgrLippen, in denen die Aeyl- gruppe eine niedrige Alkanoylgruppe ist, oder Halogenacetyl, zum Beispiel Bromaeetyl, Chloracetyl.
Die Chlorierung erfolgt. am besten in Ge- genwart von Wasser, und zwar genügen bis weilen schon Spuren von W asser. Man kann aber auch zum Beispiel bis zu ?0 Q/o Wasser, berechnet auf das Gesamto@ewicht des Reak tionsgemisches, verwenden. In der Regel wird die Umsetzung in Gegenwart eines organi schen Lösungsmittels, zum Beispiel von ter tiärem Butylalkohol, tertiärem Amylalkohol, Chloroform, Äthy lendichlorid usw., durchge führt.
Die Temperatur liegt gewöhnlich zwi schen etwa. -10 und 50 -C, normalerweise bei Zimmertemperatur, das heisst zwischen 20 und 30 C, während die Reaktionszeit 10 Mi nuten bis ?.l Standen dauert.
Man kann an sieh beliebige organische Hypoehlorite verwenden, am besten jedoch Alkylhypochlorite. Die sekundären Alkylhypo- chlorite sind jedoch verhältnismässig unstabil und deshalb wenig geeignet. Methylhypochlo- rit ist. äusserst labil und unter gewissen Um ständen sogar explosiv und kommt aus die sem (Trund nicht in Betracht.
Die tertiären Alliylhypoehlorzte sind besonders geeignet, sehr stabile .Substanzen; insbesondere das tertiäreButylhypoelilorit wurde wiederholt mit gutem Erfolg verwendet und wird daher be vorzugt.
Die beste Ausbeute an 1-C.hlor-3- keto-steroid erhält man bei Verwendung von Alkylhypochlorit in einem Verhältnis von mindestens 1,0, vorzugsweise etwa. 1,2 bis 1,5. Mol, pro Mol 3-Keto-steroid. Grosse Über schüsse an Alky lhypoehlorit bieten keine Vor teile und sind unter bestimmten Umständen sogar nachteilig. Wie gesagt, wird in der Re gel am besten bei Zimmertemperatur gear beitet.
Zuweilen jedoch, nämlich wenn erheb liche unerwünschte Nebenreaktionen die Um setzung begleiten, erhöht eine etwas unter Zimmertemperatur liegende. Reaktionstempe ratur die Ausbeute. Temperaturen über Zim mertemperatur sind gewöhnlich unzweck mässig. In einzelnen Fällen kann man jedoch auch bei Temperaturen unterhalb -10 C und über 50 C arbeiten.
Es zeigte sich, dass tertiäre Alkanole aus gezeichnete Lösungsmittel sind; besonders ge eignet ist tertiärer Butylalkohol. Andere ge eignete Lösungsmittel sind zum Beispiel ter- tiärer Amylalkohol, Chloroform, ÄthyUndi- chlorid, Pentan, Ilexan usw. Die Wahl des Lösungsmittels hängt. zum Teil von der Lös lichkeit des Steroids ab.
Wenn kein Wasser vorhanden ist., ist die Reaktionsgeschwindigkeit klein und die Ausbeute bleibt unter der optimalen, und wenn mehr als 20 Gewichtsprozent Wasser verwendet wird, ist die Umsetzung träg und ,dauert lang. In der Regel erhält man mit 2 bis 6 GewiehtsprozentWasser die beste Aus beute.
Es wurde auch gefunden, dass durch Zu fügen einer starken Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, besonders aber :Salzsäure, die Reaktionsgeseliwindigkeit. gesteigert und die Ausbeute erhöht wird. Die geeignete Menge beträgt etwa 0,5 bis 5 Mol Salzsäure pro Mol Steroid. Die Umsetzung kann im Licht oder im Dunkeln stattfinden.
Das Endprodukt isoliert man zum Bei spiel durch Abdestillieren der flüchtigen Be standteile aus dem R.eaktionsgemiseh bei ver- niindertem. Druck, wobei das Steroid in dem Destillationsrückst.and zurückbleibt. Häufig kristallisiert das Endprodukt, besonders bei Verwendung von tertiärem But.ylalkohol als Lösungsmittel, in sehr reinem Zustand aus, so dass keine weitere Reinigung vorgenommen werden muss.
Zusätzliche Mengen erhält man durch Konzentration des Filtrats oder durch Verdünnung mit Wasser. Das Endprodukt kann gewünschtenfalls durch Umkrist.allisie- rang, zum Beispiel aus Methanol, Äthanol, Äther, Chloroform, hlethylendichlorid, oder durch Adsorption und Eluierung nach be kannten Verfahren in einer chromatographi- sehen Säule gereinigt. werden.
Der Chlorierungsverlauf kann leicht durch jodometrisehe Titration einer von Zeit zu Zeit dem Reaktionsgemisch entnommenen Probe verfolgt werden. Wenn kein Alkylh5-po- ehloizt mehr umgesetzt. wird, oder wenn die theoretische Menge Hypochlorit verbraucht worden ist, ist. die Umsetzung meistens voll ständig und kann unterbrochen werden. <I>Beispiel 1</I> Einer Lösung aus 2 g p7 -Oxy=2,1-acetoxy- pregnan-3,11,20-ti-ion [-Sarett, J.
Am. Chem. Soe. 71., 21143 (194',9)], 3 em3 Wasser; 0,8 em3 konzentrierter Salzsäure, 1,1'3 cm3 tertiärem Butyl.hypochlorit, setzt man tertiären Butyl- alkohol zu, bis das Gesamtvolumen 100 eins beträgt, und rührt während 19 Stunden bei etwa 30 C.
Nach dem Abdestillieren der flüchtigen Bestandteile erhält man in beinahe quantitativer Ausbeute einen festen Rück stand, der mit dem in Beispiel 2 beschrie benen 4-Chlor -17a - oxy - 2!1-acetoxy-pregnan- 3,11,20-trion identisch ist.
Man erhält daraus durch Halogenwasserstoffabspaitung mit Col- lidin Cortisonacetat. Beispiel <I>2</I> Es wird in genau gleicher Weise wie in Beispiel 1 vorgegangen, lediglich mit dem Un terschied, dass das ausgeschiedene Produkt durch Filtrieren isoliert wird. Das Produkt wiegt 1,14 g; Schmelzpunkt 240, bis 243" C; [a] D = -I-102 (in Aceton).
Durch Verdün nen des Filtrates mit Wasser erhält man eine zweite, 0,42. g wiegende Kristallfraktion und durch Abdestillieren des Lösungsmittels wei tere 0,4 g festes 4=Chlor-17a-oxy-2il-acetoxy- pregnan-3,11,20-trion. Die Gesamtausbeute beträgt 95 1/o der Theorie, In gleicher Weise,.
wie in Beispiel 1 und 2 beschrieben, kann man andere 4-Chlor-17a- oxy-'21-acyloxy-pregnan-3,11,20@-trione aus den entsprechenden 17a-Oxy-2,1-acyloxy-pregnan- 3;11;
20-trionen herstellen, zum Beispiel die Formyloxy-, Propionoxy-, Valeryloxy-, Octa- noyloxy- und die Benzoyloxy-Verbindung. Beispiel <I>3</I> Zu einer Suspension von 28,07 g 17a-Oxy- pregnan-3,11,20-ti-ion [Kritchevsky und Mit arbeiter, J.
Am. Chem. .Soc., 74, 483 (1952], suspendiert in '510 cin3 tert. Butylalkohol, gibt man nacheinander 1-6,8 cm3 Wasser, 11 en-13 tert. Butylhypochlorit und 10, em3 konzen trierte Salzsäure.
Die so entstandene Mischung wird im Dunkeln bei etwa 12P C während etwa
EMI0004.0001
\?1 <SEP> Stunden <SEP> (Beendigung <SEP> der <SEP> Reaktion <SEP> durch
<tb> jodometrische <SEP> Titration <SEP> einer <SEP> Probe <SEP> bestimmt)
<tb> gerührt, <SEP> nach <SEP> welcher <SEP> Zeit <SEP> das <SEP> aktive <SEP> Halogen
<tb> vollständig <SEP> verbraucht <SEP> ist. <SEP> Die <SEP> Mischung <SEP> wird
<tb> darauf <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> bis <SEP> auf <SEP> ein <SEP> Volumen <SEP> von
<tb> 2 <SEP> Liter <SEP> verdünnt <SEP> und <SEP> im <SEP> Eisbad <SEP> gekühlt.
<tb> Das <SEP> sich <SEP> ausscheidende <SEP> 4-Chlor-17u <SEP> oxy-pre gnan-3,11,20-ti-ion <SEP> wird <SEP> abfiltriert. <SEP> Die <SEP> Aus beute <SEP> beträgt <SEP> 2:7,.1c) <SEP> g <SEP> oder <SEP> <B>90:
0/9</B> <SEP> der <SEP> Theorie,
<tb> wenn <SEP> das <SEP> Gewicht <SEP> der <SEP> während <SEP> der <SEP> Reaktion
<tb> entnommenen <SEP> Proben <SEP> mitgerechnet. <SEP> wird.
<tb> Schmelzpunkt <SEP> 220 <SEP> bis <SEP> 2?9 <SEP> C'; <SEP> [a] <SEP> D <SEP> = <SEP> +89
<tb> (in <SEP> Aceton). <SEP> Durch <SEP> Umkristallisieren <SEP> aus
<tb> wässerigem <SEP> Aceton <SEP> ohne <SEP> Rücksicht <SEP> auf <SEP> Mate rialverluste <SEP> erhält <SEP> man <SEP> 20g63 <SEP> g <SEP> hochreines <SEP> 4- Chlor <SEP> <I>-17a <SEP> -</I> <SEP> oxy <SEP> - <SEP> pregnan <SEP> - <SEP> 3,11,2:0 <SEP> - <SEP> trion <SEP> vom
<tb> Schmelzpunkt <SEP> 234 <SEP> bis <SEP> ?38 <SEP> C-; <SEP> [a] <SEP> = <SEP> +96
<tb> D
<tb> (in <SEP> Aceton).
<tb>
Analyse: <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C<B><I>.</I></B>
<tb>
-,H-,)04C1 <SEP> : <SEP> Cl <SEP> 9,31
<tb> gefunden:. <SEP> Cl <SEP> 9,3-1.
EMI0004.0002
<I>Beispiel.</I>
<tb> In <SEP> genau <SEP> gleicher <SEP> Weise: <SEP> wie <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 3
<tb> werden <SEP> 1,4 <SEP> g <SEP> 17a-Oxy-pregnan-3,11;20-trion
<tb> mit <SEP> 0,57 <SEP> cms <SEP> tert. <SEP> Amylhypochlorit <SEP> behan delt. <SEP> Nach <SEP> Beendigung <SEP> der <SEP> Umsetzung <SEP> wer den <SEP> die <SEP> flüchtigen <SEP> Bestandteile <SEP> aus <SEP> dem <SEP> Re aktionsgemisch <SEP> abdestilliert, <SEP> und <SEP> es <SEP> bleibt <SEP> das
<tb> mit <SEP> dein <SEP> Produkt <SEP> des <SEP> Beispiels <SEP> 3 <SEP> identiselien
<tb> 4-Chlor-ra-oxy <SEP> - <SEP> pregnan <SEP> - <SEP> 3,11,')0 <SEP> - <SEP> trion <SEP> vom
<tb> Schmelzpunkt <SEP> 22:
1 <SEP> bis <SEP> 230 <SEP> C <SEP> in <SEP> fast <SEP> theore tischen <SEP> Mengen <SEP> zurück. <SEP> Das <SEP> Produkt. <SEP> ist. <SEP> sehr
<tb> stabil <SEP> und <SEP> kann <SEP> während <SEP> langer <SEP> Zeit. <SEP> ohne
<tb> merkliche <SEP> Zersetzung <SEP> gelagert. <SEP> werden. <SEP> Durch
<tb> Behandlung <SEP> des <SEP> 4-Chlor <SEP> -17a <SEP> - <SEP> oxy <SEP> - <SEP> preanan 3,11,20-trions <SEP> mit <SEP> Semicarbaziclhydroclilorid
<tb> und <SEP> darauf <SEP> mit <SEP> Brenztraubensä.ure <SEP> erhält
<tb> man <SEP> das <SEP> bekannte <SEP> 17a-Oxy <SEP> 4-pregnen-31,11, <SEP> 20 trion <SEP> und <SEP> durch <SEP> Behandlung <SEP> mit.
<SEP> Brom <SEP> in
<tb> Essigsäure <SEP> das <SEP> mit <SEP> dem <SEP> Produkt <SEP> des <SEP> Beispiels
<tb> 5 <SEP> identische <SEP> 4-Chlor-17a-oxy-2.1-brom-pregnau 3,11,20-trion, <SEP> das <SEP> durch <SEP> Halogenwasserstoff abspaltung <SEP> mit <SEP> Semicarbazidhydroclilorid <SEP> und
<tb> Brenztraubensäure <SEP> und <SEP> Ersetzuno, <SEP> des <SEP> Brom atoms <SEP> in <SEP> 21-Stellung <SEP> durch <SEP> die <SEP> Aeetoxygruppe
<tb> (mit <SEP> Kaliuma.cetat <SEP> in <SEP> Aceton) <SEP> in <SEP> Cortison acetat <SEP> übergeht.
EMI0004.0003
<I>Beispiel. <SEP> 5</I>
<tb> 17a-Oxy-2-1-brom <SEP> - <SEP> pre,nan <SEP> - <SEP> 3,11,20 <SEP> - <SEP> t.rion
<tb> [Kritehevsky <SEP> et <SEP> a1., <SEP> J. <SEP> Am. <SEP> Chem. <SEP> Soc., <SEP> 74,
<tb> 484 <SEP> (1952)] <SEP> wird <SEP> gemäss <SEP> dem <SEP> Verfahren <SEP> des
<tb> Beispiels <SEP> 1 <SEP> mit <SEP> tert.. <SEP> Butylht-poehlorit <SEP> behau delt, <SEP> \ach <SEP> Beendigung <SEP> der <SEP> Umsetzung <SEP> werden
<tb> die <SEP> flüchtigen <SEP> Bestandteile <SEP> aus <SEP> dem <SEP> Reaktions gemisch <SEP> abdestilliert, <SEP> und <SEP> es <SEP> bleibt. <SEP> festes <SEP> -1 Cblor-17a-oxy <SEP> -,-#1-brom-pregnan- <SEP> 3,11, <SEP> 20 <SEP> - <SEP> trion
<tb> in <SEP> fast. <SEP> quantitativer <SEP> Ausbeute <SEP> zurück.
EMI0004.0004
Analyse: <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C<U>.#</U>iH@$C1Br04:
<tb> Gesamtwasserstoff <SEP> 25,10
EMI0004.0005
gefunden: <SEP> Gesamtwasserstoff <SEP> 24,8?.
EMI0004.0006
<I>Beispiel <SEP> 6</I>
<tb> Durch <SEP> Umsetzung <SEP> von <SEP> <B>'au,</B> <SEP> 17a <SEP> - <SEP> Dioxv pregnan-11,20-dion <SEP> [Sarett, <SEP> J. <SEP> Am. <SEP> Chem.
<tb> Soe., <SEP> <B>70,</B> <SEP> 1454 <SEP> (1948) <SEP> ] <SEP> mit <SEP> Chlor <SEP> in <SEP> Essiä
<tb> säure <SEP> erhält <SEP> man <SEP> 3a.,17 <SEP> a <SEP> - <SEP> -Dioxy <SEP> - <SEP> 21- <SEP> ehlor pregnan <SEP> -11, <SEP> 20 <SEP> - <SEP> dion, <SEP> das <SEP> durch <SEP> Behand lung <SEP> mit <SEP> \-Chlor-aeetamid <SEP> in <SEP> Gegenwart <SEP> @-on
<tb> wasserfreiem <SEP> tert.
<SEP> Butanol <SEP> in <SEP> 17a-Ox#v='?1 chlor-pregnan-3,11,20-trion <SEP> übergeführt. <SEP> wird.
<tb>
Das <SEP> 17a-Oxy-2.1-chlor-pregnan-3,11,20-trion
<tb> wird <SEP> in <SEP> gleicher <SEP> Weise <SEP> 1Nie <SEP> die <SEP> entsprechende
<tb> ?1=Bromverbindung <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 5 <SEP> in <SEP> 4,21-Di ehlor-17a-oxv-pregnan-3,11,20-trion <SEP> umgewan delt, <SEP> das <SEP> durch <SEP> Halogenei <SEP> asserstoffabspaltung
<tb> und <SEP> Behandlung <SEP> mit <SEP> Kaliumaeetat. <SEP> C.ortison aeetat <SEP> ergibt.
<tb>
<I>Beispiel. <SEP> i</I>
<tb> lla-Oxy-progesteron <SEP> [Peterson <SEP> und <SEP> llur ray, <SEP> J. <SEP> Am. <SEP> Chem. <SEP> Soe., <SEP> 74, <SEP> 1871 <SEP> (1952) <SEP> ] <SEP> wird
<tb> mit <SEP> Wasserstoff <SEP> bei <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> '2 <SEP> Atm. <SEP> Druck <SEP> unter
<tb> Verwendung <SEP> eines <SEP> 30prozentigen
<tb> in <SEP> Gegenwart <SEP> von <SEP> Äthanol
<tb> und <SEP> Spuren <SEP> Triäthy <SEP> lamin <SEP> reduziert, <SEP> wobei
<tb> 11a-Oxy-pregnan-3,20@-dion <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt
<tb> 85 <SEP> bis <SEP> 90 <SEP> C <SEP> entsteht.
<tb>
Durch <SEP> Chlorierung <SEP> mit <SEP> tert. <SEP> Butylhypo ehlorit. <SEP> nach <SEP> der <SEP> Arbeitsweise <SEP> des <SEP> Beispiels <SEP> 3
<tb> wird <SEP> das <SEP> 1.lcz-Oxy <SEP> - <SEP> pi,egnan <SEP> - <SEP> 3,2,0-dion <SEP> in <SEP> 4 Chlor-lla-oxy-pregnan-3i;?0-dion <SEP> übergeführt,
<tb> das <SEP> durch <SEP> Halogenwasserstoffabspaltung <SEP> mit
<tb> Pyridin <SEP> zti <SEP> einem <SEP> mit. <SEP> dem <SEP> bekannten <SEP> 1.1,a Oxy-progest.eron <SEP> identischen <SEP> Produkt <SEP> -Lunge setzt <SEP> werden <SEP> kann.
EMI0005.0001
In <SEP> der <SEP> gleichen <SEP> Weise <SEP> erhält <SEP> man-, <SEP> aus <SEP> 11if Oxy-progesteron <SEP> [R.eiehstein <SEP> und <SEP> Fuchs <SEP> Helv.
<tb> Clrini. <SEP> Aeta, <SEP> 214, <SEP> 3'51 <SEP> (1'9-11)] <SEP> vom <SEP> Schmelz punkt <SEP> 180 <SEP> bis <SEP> 1'ä5 <SEP> C <SEP> 11 <SEP> ss-Oxy-pre,nan.-3,20 dion, <SEP> das, <SEP> durch <SEP> Chlorierung <SEP> mit <SEP> 2,5 <SEP> Moläqui valenten <SEP> tert. <SEP> Btttylhypochlorit-4-Chlor-pre < ,nan-3,11.,20-trion <SEP> und <SEP> durch <SEP> Halogenwasser stoffabspaltunmit <SEP> g <SEP> Collidin-4- <SEP> Pregnen 3,11,20-trion <SEP> liefert.
EMI0005.0002
<I>Beispiel <SEP> 8</I>
<tb> 1la-Oxy-pro,esteron <SEP> wird <SEP> zur <SEP> Bildung <SEP> von
<tb> 1.1u-Aeeto_zy <SEP> - <SEP> progesteron <SEP> vorn <SEP> .Schmelzpunkt
<tb> 175 <SEP> bis <SEP> 177 <SEP> C <SEP> mit <SEP> Essigsäureanhydrid <SEP> unter
<tb> Verwendung <SEP> von <SEP> Pyridin <SEP> verestert <SEP> und <SEP> durch
<tb> Reduktion <SEP> mit <SEP> Wasserstoff <SEP> unter <SEP> Verwendung
<tb> eines <SEP> 30prozentigen <SEP> Palla@dium.-Kohle-Kataly sators <SEP> in <SEP> 11a-Aeetoxy-pregman,3,20-dion <SEP> über geführt.
<tb>
llan <SEP> führt <SEP> (nach <SEP> der <SEP> Arbeitsweise <SEP> gemäss
<tb> Beispiel <SEP> 1) <SEP> das <SEP> 11cu-Acetoxy-pregnan-3,20-dion
<tb> mit <SEP> tert. <SEP> Butyllrypochlorit <SEP> in <SEP> 4-Chlor-lla a.eetoxy <SEP> - <SEP> pregnan <SEP> - <SEP> 3, <SEP> 20 <SEP> - <SEP> dion <SEP> über, <SEP> das <SEP> durch
<tb> Halogenwasserstoffabspaltung <SEP> 11a <SEP> - <SEP> Acetoxy progesteron <SEP> vom <SEP> @Sehmelzpunkt <SEP> 1'7:1 <SEP> bis <SEP> 177 <SEP> C
<tb> und <SEP> durch <SEP> darauffolgende <SEP> Hydrolyse <SEP> mit. <SEP> Na triumhydroxyd <SEP> in <SEP> Methanol <SEP> 11ca-Oxy-progP steron <SEP> vom. <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 166 <SEP> bis <SEP> 116'7 <SEP> C <SEP> er gibt,
<tb> :
Nach <SEP> der <SEP> gleichen <SEP> Methode <SEP> kann <SEP> man <SEP> auch
<tb> andere <SEP> lla-Acyloxy-pregnan <SEP> - <SEP> <B>3,20</B> <SEP> - <SEP> dione <SEP> mit
<tb> einem <SEP> organischen <SEP> Hypoehlorit <SEP> zu <SEP> den <SEP> @ent spreelienden4-Chlor-1'1:.a <SEP> aeyloxy-pregnan-3,20 dionen <SEP> ehlorieren, <SEP> zum <SEP> Beispiel. <SEP> die <SEP> Formyl oxy-, <SEP> Propionoxy-, <SEP> Hexanoyloxy-, <SEP> Ben7oyl oxy- <SEP> und <SEP> Octanoyloxy-Verbindiing.
EMI0005.0003
<I>Beispiel <SEP> 9</I>
<tb> 1 <SEP> g <SEP> Pr#eg-iian-3,".0-dion <SEP> wird <SEP> in <SEP> 50 <SEP> enr <SEP> teil.
<tb> Butylalkohol <SEP> gelöst. <SEP> und <SEP> 1,55 <SEP> em3 <SEP> Wasser,
<tb> 0,429 <SEP> cm3 <SEP> tert.. <SEP> Butylhypochlorzt <SEP> sowie <SEP> 0,45 <SEP> ein konzentrierte <SEP> Salzsäure <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> zuge füg<B>n</B>.. <SEP> Nach <SEP> etwa <SEP> 2. <SEP> Stunden <SEP> ist <SEP> die:
<SEP> Umsetzung
<tb> zu <SEP> Ende, <SEP> was <SEP> durch <SEP> iodometrische <SEP> T'itration
<tb> einer <SEP> Probe <SEP> bestimmt <SEP> werden <SEP> kann. <SEP> Das <SEP> Pro dukt <SEP> beginnt <SEP> sich <SEP> aus <SEP> der <SEP> Lösung, <SEP> auszusehei den. <SEP> Wenn <SEP> sich <SEP> das <SEP> 4-Chlor-pregnan-3;2@0-dion
<tb> vollständig <SEP> ausgeschieden <SEP> hat, <SEP> wird <SEP> es <SEP> abfil-
EMI0005.0004
triert. <SEP> Ausbeute: <SEP> 0,.1 <SEP> g; <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 17'3 <SEP> bis
<tb> 183 <SEP> C. <SEP> Durch <SEP> Verdünnen <SEP> des <SEP> Filtrats <SEP> mit
<tb> Wasser <SEP> erhält <SEP> man <SEP> eine <SEP> zweite, <SEP> 0;513 <SEP> g <SEP> wie gende <SEP> Kristallfraktion. <SEP> Die <SEP> Gesamtausbeute
<tb> beträgt <SEP> 90 <SEP> % <SEP> der <SEP> Theorie.
<tb>
In <SEP> gleicher <SEP> Weise <SEP> wie <SEP> in <SEP> den <SEP> Beispielen
<tb> 1 <SEP> bis <SEP> 9 <SEP> lassen <SEP> sich <SEP> auch <SEP> andere <SEP> a-Chlor-keto steroide <SEP> atis <SEP> den <SEP> entsprechenden <SEP> Ketosteroiden,
<tb> unter <SEP> Verwendung <SEP> zum <SEP> Beispiel <SEP> von <SEP> tert.
<tb> Biityl-, <SEP> tert. <SEP> Amyl-, <SEP> Propyl-, <SEP> Hexyl-, <SEP> Oetyl hypochlorit <SEP> herstellen, <SEP> Beispiele <SEP> von <SEP> derart
<tb> erhältlichen <SEP> a@Chlor-3-keto-steroiden, <SEP> die <SEP> durch
<tb> Halogenwasserstoffabspaltung <SEP> in <SEP> 44-3-Keto steroide <SEP> übergeführt <SEP> werden <SEP> können, <SEP> sind
<tb> 4-Chlor-lla,17a-dioxy-pregnan-3"20-dion <SEP> (aus
<tb> lla,17a-Dioxy-pregnan-3"'2'0-dion), <SEP> das <SEP> durch
<tb> milde <SEP> Oxydation <SEP> mit <SEP> Chromsäure.
<SEP> in <SEP> Essig säure <SEP> das <SEP> mit <SEP> dem <SEP> Produkt <SEP> des <SEP> Beispiels <SEP> 3
<tb> identische <SEP> 4-'Chlor-17a <SEP> - <SEP> oxy <SEP> - <SEP> pregnan-3,11,20 trzon <SEP> ergibt; <SEP> 2 <SEP> - <SEP> Chlor <SEP> - <SEP> cholestan <SEP> -:3 <SEP> - <SEP> an <SEP> vom
<tb> Schmelzpunkt <SEP> 115 <SEP> bis <SEP> 1'30 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Gholestan 3-on) <SEP> ; <SEP> 4-Chlor-coprostan-3-on <SEP> (aus <SEP> Coprostan 3-on) <SEP> ; <SEP> -l-Chlor-1-7a-oxy-21-brom-pregnan-3,20 dion <SEP> (aus <SEP> 17a-oxy-21-brorn-pregnanJ3,20=dion),
<tb> das <SEP> durch <SEP> Halogenwasserstoffabspaltung <SEP> und
<tb> Behandlung <SEP> mit. <SEP> Kaliumacetat <SEP> das <SEP> physiolo gisch <SEP> aktive <SEP> 17a-Oxy-desoxy-corticosteron-21 a.cetat <SEP> ergibt;
<SEP> 4-Chlor <SEP> - <SEP> 2'1- <SEP> acetoxy <SEP> - <SEP> pregnari 3,11,20-trion <SEP> (aus <SEP> 21-Acetoxy-pregnan-3,11,20 trion), <SEP> das <SEP> durch <SEP> Halogenwasserstoffabspal tung <SEP> das <SEP> physiologisch <SEP> aktive <SEP> 11-Dehydro corticosteronacetat <SEP> ergibt; <SEP> 4 <SEP> - <SEP> Chlor-lla-acet oxy-1'7a-oxy <SEP> - <SEP> pregnan-3,20-dion; <SEP> 4-Chlor-lla octanoyl-oxy-17a-oxy-pregnan <SEP> - <SEP> 3,20 <SEP> - <SEP> dion; <SEP> 4 Chlor-:21-broru <SEP> -11a,,17p) <SEP> - <SEP> dioxy <SEP> - <SEP> pregnan-3,20 dion; <SEP> 4-Chlor <SEP> - <SEP> 21- <SEP> brom-ll -acetoxy-17a-oxy pregnan-3,20-dion; <SEP> 4,21-Dichlor-11ca,17a-dioxy pr <SEP> egnan-3,20-dion; <SEP> 4JChlor <SEP> 21-acetoxy-11a,17a dioxy-pregnan <SEP> - <SEP> 3,20 <SEP> - <SEP> dion; <SEP> 4=Clilo.r-11a-2l-di acetoxy-17a-pregnan <SEP> - <SEP> 3,24 <SEP> - <SEP> dion;
<SEP> 4-Chlor-lla formyloxy <SEP> -17a <SEP> - <SEP> oxy-2:1-acetoxy-pregnan-3,20 dion.
Process for the production of α-chlorinated keto steroids The present invention relates to a technically important process for the chlorination of 3-keto steroids in the α-position to the keto group, which is characterized in class one a15 chlorinating agent an organic sclies llypoehlorit,
preferably an alkyl-hy-poehlorit used.
N7aeli succeeds in this process. es, 3-keto steroids with. chlorinate high yields to give -1-chloro-3-keto steroids.
-1-chloro-3-keto-steroicles are valuable intermediates for the production of physiologically active steroids. For example, this can be achieved by chlorinating 17a-oxy-? 1-acetoxy-pre;
-nan-3,11,20-trione obtained 4-chloro-17-oxy = 21-acetoxy-pregnane -3 ', 11g'0 -trion in a known manner by elimination of hydrogen halide in cortisone acetate. can be converted (len. E, showed that the 4 = chloro-3-keto steroids are very stable compounds that last for a long time.
can be stored without noticeable decomposition. There. Most physiologically active hormone and hormone-like steroids have a -1-3-keto grouping, is a process which leads to 3-keto-l-chloro steroids without any particular difficulty or the need to carefully observe certain conditions ,
really important.
towards the advantage of the method according to the invention. in the fact that the chlorination takes place without the use of chlorine gas, while the chlorination of steroids with chlorine gas is so inconvenient and laborious that it is of little importance.
Furthermore, the method according to the invention can be carried out at: room temperature, that is to say between. about 20 to 30 C, usually without external heating or cooling, which benefits the simplicity and economy of the process ..
The process according to the invention also offers advantages particularly when it is important to obtain the halogenated ketosteroids in almost theoretical yield (cf. Example T). The α-halogenated ketosteroids obtained are sufficiently pure for most purposes and therefore generally do not need them. to be cleaned.
The starting compounds used are preferably 3-keto-steroids with a normal configuration at carbon atom 5, those in the 4-position not. are substituted, which are saturated (that is, contain no double and triple bonds) and which do not contain any unsubstituted, primary or secondary hydroxyl groups, there.
Unsaturated bonds and hydroxyl groups often also react with organic hypoehlorites. After all, the steroids can e.g. B. contain a 11ia- or @ -lIy- hydroxyl group;
the 11a-hydroxyl group is usually not attacked at all by alkyl hypochlorites, while the 11f, hydroxyl, group is only converted into an 11th ket: o group when excess alkyl hypochlorite is used.
If multiple bonds (for example in the side chain) or substituents are present which react with the alkyl hypochlorite under certain reaction conditions, they can be temporarily protected. Double bonds can be protected by the addition of two bromine atoms and then regenerated by treatment with zinc, while hydroxide groups can be protected, for example, by ester or ether formation, and subsequently regenerated by hydrolysis.
In some cases it takes place. the chlorination does not take place in the 4-position, but, for example when using 3-keto-allosteroids, in the 2-position.
Particularly preferred starting materials are the normal 3-keto steroids of the following stripes
EMI0002.0028
In this formula, R, hydrogen, c-hydroxyl or an a-acyloxy group, in particular a lower alkanoyloxy group, for example formyloxy, acetoxy, benzoyl oxy, propionoxy, butyryloxy,
@Taleryloxy, hexanoyloxy, phenylacetoxy, octanayloxy, ss-hydroxyl or a keto group, R.z '\' iTehydrogen or hydroxyl and R,?, Acetyl or aeyl-oxyacetyl, for example acetoxyacetyl, propionoxyacetyl,
Butyryloxyacetyl, Oeta.noyloxyacetyl, benzoyloxyacetyl, especially aeyloxyacetylgr lips, in which the aeyl group is a lower alkanoyl group, or haloacetyl, for example bromoeetyl, chloroacetyl.
The chlorination takes place. best in the presence of water, and even traces of water are sufficient for some time. However, it is also possible, for example, to use up to? 0 Q / o water, calculated on the total weight of the reaction mixture. As a rule, the reaction in the presence of an organic solvent, for example tertiary butyl alcohol, tertiary amyl alcohol, chloroform, ethylene dichloride, etc., is carried out.
The temperature is usually between about. -10 and 50 -C, normally at room temperature, that is between 20 and 30 C, while the reaction time lasts 10 minutes to? .L standen.
Any organic hypochlorite can be used, but alkyl hypochlorite is best. The secondary alkyl hypochlorites, however, are relatively unstable and therefore not very suitable. Is methyl hypochlorite. extremely unstable and under certain circumstances even explosive and does not come into consideration from this (Trund.
The tertiary Alliylhypoehlorzte are particularly suitable, very stable .Substanzen; in particular the tertiary butyl hypoelilorite has been used repeatedly with good success and is therefore preferred.
The best yield of 1-C.hlor-3-keto-steroid is obtained when using alkyl hypochlorite in a ratio of at least 1.0, preferably about. 1.2 to 1.5. Moles, per mole of 3-keto steroid. Large excesses of alkyl hypochlorite offer no advantages and are even disadvantageous under certain circumstances. As I said, it is usually best to work at room temperature.
Sometimes, however, namely when considerable undesirable side reactions accompany the implementation, one that is slightly below room temperature increases. Reaction temperature the yield. Temperatures above room temperature are usually inappropriate. In individual cases, however, you can also work at temperatures below -10 C and above 50 C.
It was found that tertiary alkanols are excellent solvents; Tertiary butyl alcohol is particularly suitable. Other suitable solvents are, for example, tertiary amyl alcohol, chloroform, ethy- und dichloride, pentane, ilexane, etc. The choice of solvent depends. partly on the solubility of the steroid.
In the absence of water, the reaction rate is slow and the yield remains below optimal, and if more than 20% by weight of water is used the reaction is slow and long. As a rule, the best yield is obtained with 2 to 6 percent water by weight.
It has also been found that by adding a strong acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, but especially: hydrochloric acid, the reaction rate. and the yield is increased. The suitable amount is about 0.5 to 5 moles of hydrochloric acid per mole of steroid. The implementation can take place in the light or in the dark.
The end product is isolated, for example, by distilling off the volatile constituents from the reaction mixture when the amount of water is reduced. Pressure, leaving the steroid in the still residue. The end product often crystallizes out in a very pure state, especially when using tertiary butyl alcohol as solvent, so that no further purification has to be carried out.
Additional amounts can be obtained by concentrating the filtrate or by diluting it with water. If desired, the end product can be purified by recrystallization, for example from methanol, ethanol, ether, chloroform, ethylene dichloride, or by adsorption and elution according to known methods in a chromatographic column. will.
The course of the chlorination can easily be followed by iodometric titration of a sample taken from the reaction mixture from time to time. If no more alkylh5-po- ehloizt implemented. or when the theoretical amount of hypochlorite has been consumed. the implementation is mostly complete and can be interrupted. <I> Example 1 </I> A solution of 2 g of p7 -oxy = 2,1-acetoxy-pregnane-3,11,20-ti-ion [-Sarett, J.
At the. Chem. Soe. 71st, 21143 (194 ', 9)], 3 em3 water; 0.8 em3 concentrated hydrochloric acid, 1.1'3 cm3 tertiary butyl hypochlorite, tertiary butyl alcohol is added until the total volume is 100 one and the mixture is stirred for 19 hours at about 30 ° C.
After the volatile constituents have been distilled off, a solid residue is obtained in an almost quantitative yield which is identical to the 4-chloro-17a-oxy-2! 1-acetoxy-pregnan-3,11,20-trione described in Example 2 .
Cortisone acetate is obtained therefrom by elimination of hydrogen halide with colidin. Example <I> 2 </I> The procedure is exactly the same as in Example 1, with the only difference that the precipitated product is isolated by filtration. The product weighs 1.14 g; Melting point 240 to 243 "C; [a] D = -I-102 (in acetone).
By diluting the filtrate with water, a second 0.42 is obtained. g weighing crystal fraction and by distilling off the solvent further 0.4 g of solid 4 = chloro-17a-oxy-2il-acetoxy-pregnane-3,11,20-trione. The total yield is 95 1 / o of theory, in the same way.
As described in Examples 1 and 2, other 4-chloro-17a-oxy-'21-acyloxy-pregnan-3,11,20 @ -trione can be obtained from the corresponding 17a-oxy-2,1-acyloxy-pregnan-3 ; 11;
Produce 20-triones, for example the formyloxy, propionoxy, valeryloxy, octanoyloxy and benzoyloxy compounds. Example <I> 3 </I> To a suspension of 28.07 g of 17a-oxy-pregnane-3,11,20-ti-ion [Kritchevsky and colleagues, J.
At the. Chem. Soc., 74, 483 (1952], suspended in 510 cm 3 tert-butyl alcohol, 1-6.8 cm 3 of water, 11-en-13 tert-butyl hypochlorite and 10% of concentrated hydrochloric acid are added in succession.
The resulting mixture is kept in the dark at about 12P C for about
EMI0004.0001
\? 1 <SEP> hours <SEP> (termination <SEP> of the <SEP> reaction <SEP> by
<tb> iodometric <SEP> titration <SEP> of a <SEP> sample <SEP> determined)
<tb> stirred, <SEP> after <SEP> which <SEP> time <SEP> the <SEP> active <SEP> halogen
<tb> is completely <SEP> consumed <SEP>. <SEP> The <SEP> mixture is <SEP>
<tb> then <SEP> with <SEP> water <SEP> to <SEP> on <SEP> a <SEP> volume <SEP> of
<tb> 2 <SEP> liters <SEP> diluted <SEP> and <SEP> cooled in the <SEP> ice bath <SEP>.
<tb> The <SEP> <SEP> separating <SEP> 4-chloro-17u <SEP> oxy-pre gnan-3,11,20-ti-ion <SEP> is <SEP> filtered off. <SEP> The <SEP> output <SEP> is <SEP> 2: 7, .1c) <SEP> g <SEP> or <SEP> <B> 90:
0/9 </B> <SEP> the <SEP> theory,
<tb> if <SEP> the <SEP> weight <SEP> of the <SEP> during <SEP> of the <SEP> reaction
<tb> taken <SEP> samples <SEP> included. <SEP> will.
<tb> Melting point <SEP> 220 <SEP> to <SEP> 2? 9 <SEP> C '; <SEP> [a] <SEP> D <SEP> = <SEP> +89
<tb> (in <SEP> acetone). <SEP> By <SEP> recrystallization <SEP>
<tb> aqueous <SEP> acetone <SEP> without <SEP> consideration <SEP> for <SEP> material losses <SEP> you get <SEP> 20g63 <SEP> g <SEP> high purity <SEP> 4- Chlorine <SEP> <I> -17a <SEP> - </I> <SEP> oxy <SEP> - <SEP> pregnan <SEP> - <SEP> 3,11,2: 0 <SEP> - <SEP> trion <SEP> from
<tb> Melting point <SEP> 234 <SEP> to <SEP>? 38 <SEP> C-; <SEP> [a] <SEP> = <SEP> +96
<tb> D
<tb> (in <SEP> acetone).
<tb>
Analysis: <SEP> calculates <SEP> for <SEP> C <B> <I>. </I> </B>
<tb>
-, H -,) 04C1 <SEP>: <SEP> Cl <SEP> 9.31
<tb> found :. <SEP> Cl <SEP> 9.3-1.
EMI0004.0002
<I> Example. </I>
<tb> In <SEP> exactly <SEP> the same <SEP> way: <SEP> as <SEP> in <SEP> example <SEP> 3
<tb> become <SEP> 1.4 <SEP> g <SEP> 17a-oxy-pregnan-3,11; 20-trione
<tb> with <SEP> 0.57 <SEP> cms <SEP> tert. <SEP> amyl hypochlorite <SEP> treated. <SEP> After <SEP> completion of <SEP> the <SEP> implementation <SEP>, the <SEP> the <SEP> volatile <SEP> constituents <SEP> are distilled off from <SEP> the <SEP> reaction mixture <SEP> , <SEP> and <SEP> it <SEP> remains <SEP> that
<tb> Identify your <SEP> product <SEP> of the <SEP> example <SEP> 3 <SEP> with <SEP>
<tb> 4-chloro-ra-oxy <SEP> - <SEP> pregnan <SEP> - <SEP> 3,11, ') 0 <SEP> - <SEP> trion <SEP> vom
<tb> Melting point <SEP> 22:
1 <SEP> to <SEP> 230 <SEP> C <SEP> in <SEP> almost <SEP> theoretical <SEP> quantities <SEP> back. <SEP> The <SEP> product. <SEP> is. <SEP> very much
<tb> stable <SEP> and <SEP> can <SEP> for a <SEP> long <SEP> time. <SEP> without
<tb> noticeable <SEP> decomposition <SEP> stored. <SEP> will be. <SEP> through
<tb> Treatment <SEP> of <SEP> 4-chlorine <SEP> -17a <SEP> - <SEP> oxy <SEP> - <SEP> preanan 3,11,20-trion <SEP> with <SEP> semicarbaziclhydrocliloride
<tb> and <SEP> then <SEP> with <SEP> pyruvic acid <SEP>
<tb> man <SEP> the <SEP> familiar <SEP> 17a-Oxy <SEP> 4-pregnen-31,11, <SEP> 20 trion <SEP> and <SEP> by <SEP> treatment <SEP> with .
<SEP> bromine <SEP> in
<tb> acetic acid <SEP> the <SEP> with <SEP> the <SEP> product <SEP> of the <SEP> example
<tb> 5 <SEP> identical <SEP> 4-chloro-17a-oxy-2.1-brom-pregnau 3,11,20-trione, <SEP> the <SEP> by <SEP> elimination of hydrogen halide <SEP> with < SEP> Semicarbazidhydroclilorid <SEP> and
<tb> Pyruvic acid <SEP> and <SEP> replacement, <SEP> of the <SEP> bromine atom <SEP> in <SEP> 21 position <SEP> by <SEP> the <SEP> aeetoxy group
<tb> (with <SEP> potassium acetate <SEP> in <SEP> acetone) <SEP> changes into <SEP> cortisone acetate <SEP>.
EMI0004.0003
<I> example. <SEP> 5 </I>
<tb> 17a-Oxy-2-1-brom <SEP> - <SEP> pre, nan <SEP> - <SEP> 3,11,20 <SEP> - <SEP> t.rion
<tb> [Kritehevsky <SEP> et <SEP> a1., <SEP> J. <SEP> Am. <SEP> Chem. <SEP> Soc., <SEP> 74,
<tb> 484 <SEP> (1952)] <SEP> becomes <SEP> according to <SEP> the <SEP> procedure <SEP> des
<tb> Example <SEP> 1 <SEP> with <SEP> tert .. <SEP> Butylht-poehlorit <SEP> treated, <SEP> \ after <SEP> Termination <SEP> of the <SEP> implementation <SEP> will
<tb> the <SEP> volatile <SEP> components <SEP> from <SEP> the <SEP> reaction mixture <SEP> are distilled off, <SEP> and <SEP> it remains <SEP>. <SEP> solid <SEP> -1 Cblor-17a-oxy <SEP> -, - # 1-brom-pregnan- <SEP> 3,11, <SEP> 20 <SEP> - <SEP> trion
<tb> in <SEP> fast. <SEP> quantitative <SEP> yield <SEP> back.
EMI0004.0004
Analysis: <SEP> calculates <SEP> for <SEP> C <U>. # </U> iH @ $ C1Br04:
<tb> total hydrogen <SEP> 25.10
EMI0004.0005
found: <SEP> total hydrogen <SEP> 24.8 ?.
EMI0004.0006
<I> Example <SEP> 6 </I>
<tb> By <SEP> implementation <SEP> by <SEP> <B> 'au, </B> <SEP> 17a <SEP> - <SEP> Dioxv pregnan-11,20-dion <SEP> [Sarett, <SEP> J. <SEP> Am. <SEP> Chem.
<tb> Soe., <SEP> <B> 70, </B> <SEP> 1454 <SEP> (1948) <SEP>] <SEP> with <SEP> chlorine <SEP> in <SEP> Essiä
<tb> acid <SEP> receives <SEP> man <SEP> 3a., 17 <SEP> a <SEP> - <SEP> -Dioxy <SEP> - <SEP> 21- <SEP> ehlor pregnan <SEP> - 11, <SEP> 20 <SEP> - <SEP> dion, <SEP> the <SEP> through <SEP> treatment <SEP> with <SEP> \ -Chlor-aeetamid <SEP> in <SEP> presence <SEP > @ -on
<tb> anhydrous <SEP> tert.
<SEP> butanol <SEP> converted into <SEP> 17a-Ox # v = '? 1 chloro-pregnane-3,11,20-trione <SEP>. <SEP> will.
<tb>
The <SEP> 17a-oxy-2.1-chloro-pregnane-3,11,20-trione
<tb> becomes <SEP> in <SEP> the same <SEP> way <SEP> 1Never <SEP> the <SEP> corresponding
<tb>? 1 = bromine compound <SEP> in <SEP> Example <SEP> 5 <SEP> converted into <SEP> 4,21-Di ehlor-17a-oxv-pregnan-3,11,20-trione <SEP> delt, <SEP> the <SEP> by <SEP> halogen egg <SEP> elimination of hydrogen
<tb> and <SEP> treatment <SEP> with <SEP> potassium acetate. <SEP> C.ortison aeetat <SEP> results.
<tb>
<I> example. <SEP> i </I>
<tb> lla-Oxy-progesteron <SEP> [Peterson <SEP> and <SEP> llur ray, <SEP> J. <SEP> Am. <SEP> Chem. <SEP> Soe., <SEP> 74, <SEP> 1871 <SEP> (1952) <SEP>] <SEP> becomes
<tb> with <SEP> hydrogen <SEP> with <SEP> 1 <SEP> to <SEP> '2 <SEP> Atm. <SEP> Print <SEP> under
<tb> Use <SEP> of a <SEP> 30 percent
<tb> in <SEP> presence <SEP> of <SEP> ethanol
<tb> and <SEP> traces <SEP> Triäthy <SEP> lamin <SEP> reduced, <SEP> whereby
<tb> 11a-Oxy-pregnan-3,20 @ -dione <SEP> from the <SEP> melting point
<tb> 85 <SEP> to <SEP> 90 <SEP> C <SEP> is created.
<tb>
By <SEP> chlorination <SEP> with <SEP> tert. <SEP> butyl hypochlorite. <SEP> after <SEP> the <SEP> working method <SEP> of the <SEP> example <SEP> 3
<tb> becomes <SEP> the <SEP> 1.lcz-Oxy <SEP> - <SEP> pi, egnan <SEP> - <SEP> 3,2,0-dione <SEP> in <SEP> 4 chlorine- lla-oxy-pregnan-3i;? 0-dione <SEP> transferred,
<tb> the <SEP> by <SEP> elimination of hydrogen halide <SEP> with
<tb> Pyridine <SEP> zti <SEP> a <SEP> with. <SEP> <SEP> known <SEP> 1.1, a Oxy-progest.eron <SEP> identical <SEP> product <SEP> lung sets <SEP> can be <SEP>.
EMI0005.0001
In <SEP> the <SEP> same <SEP> way <SEP> receives <SEP> man-, <SEP> from <SEP> 11if oxy-progesterone <SEP> [R.eiehstein <SEP> and <SEP> Fuchs < SEP> Helv.
<tb> Clrini. <SEP> Aeta, <SEP> 214, <SEP> 3'51 <SEP> (1'9-11)] <SEP> from <SEP> melting point <SEP> 180 <SEP> to <SEP> 1'ä5 <SEP> C <SEP> 11 <SEP> ss-Oxy-pre, nan.-3.20 dione, <SEP> das, <SEP> by <SEP> chlorination <SEP> with <SEP> 2.5 <SEP > Molecular equivalents <SEP> tert. <SEP> Btttylhypochlorit-4-Chlor-pre <, nan-3,11., 20-trione <SEP> and <SEP> by <SEP> hydrogen halide elimination with <SEP> g <SEP> Collidin-4- <SEP> Pregnen 3,11,20-trione <SEP> delivers.
EMI0005.0002
<I> Example <SEP> 8 </I>
<tb> 1la-Oxy-pro, esteron <SEP> becomes <SEP> for <SEP> formation <SEP> of
<tb> 1.1u-Aeeto_zy <SEP> - <SEP> progesterone <SEP> in front of <SEP>. Melting point
<tb> 175 <SEP> to <SEP> 177 <SEP> C <SEP> with <SEP> acetic anhydride <SEP> under
<tb> Use <SEP> of <SEP> Pyridine <SEP> esterifies <SEP> and <SEP> through
<tb> Reduction <SEP> with <SEP> hydrogen <SEP> using <SEP>
<tb> of a <SEP> 30 percent <SEP> Palla@dium.-Kohle-Kataly sators <SEP> in <SEP> 11a-Aeetoxy-pregman, 3,20-dione <SEP>.
<tb>
llan <SEP> performs <SEP> (after <SEP> the <SEP> operating method <SEP> according to
<tb> Example <SEP> 1) <SEP> the <SEP> 11cu-acetoxy-pregnan-3,20-dione
<tb> with <SEP> tert. <SEP> butylrypochlorite <SEP> in <SEP> 4-chloro-lla a.eetoxy <SEP> - <SEP> pregnan <SEP> - <SEP> 3, <SEP> 20 <SEP> - <SEP> dion <SEP > via, <SEP> the <SEP>
<tb> Elimination of hydrogen halide <SEP> 11a <SEP> - <SEP> Acetoxy progesterone <SEP> from <SEP> @Sehmelzpunkt <SEP> 1'7: 1 <SEP> to <SEP> 177 <SEP> C
<tb> and <SEP> by <SEP> subsequent <SEP> hydrolysis <SEP> with. <SEP> sodium hydroxide <SEP> in <SEP> methanol <SEP> 11ca-Oxy-progP steron <SEP> from. <SEP> Melting point <SEP> 166 <SEP> to <SEP> 116'7 <SEP> C <SEP> gives,
<tb>:
After <SEP> the <SEP> same <SEP> method <SEP> <SEP> can also be <SEP>
<tb> other <SEP> lla-acyloxy-pregnan <SEP> - <SEP> <B> 3.20 </B> <SEP> - <SEP> dione <SEP> with
<tb> an <SEP> organic <SEP> hypoehlorit <SEP> to <SEP> the <SEP> @ent spreelienden4-chlorine-1'1: .a <SEP> aeyloxy-pregnan-3,20 dione <SEP> chlorinate , <SEP> for the <SEP> example. <SEP> the <SEP> formyl oxy, <SEP> propionoxy, <SEP> hexanoyloxy, <SEP> ben7oyl oxy <SEP> and <SEP> octanoyloxy compounds.
EMI0005.0003
<I> Example <SEP> 9 </I>
<tb> 1 <SEP> g <SEP> Pr # eg-iian-3, ". 0-dion <SEP> is <SEP> in <SEP> 50 <SEP> enr <SEP> part.
<tb> butyl alcohol <SEP> dissolved. <SEP> and <SEP> 1.55 <SEP> em3 <SEP> water,
<tb> 0.429 <SEP> cm3 <SEP> tert .. <SEP> butyl hypochlorite <SEP> and <SEP> 0.45 <SEP> a concentrated <SEP> hydrochloric acid <SEP> with <SEP> stirring <SEP> added <B> n </B> .. <SEP> After <SEP> about <SEP> 2nd <SEP> hours <SEP> is <SEP> the:
<SEP> implementation
<tb> to <SEP> end, <SEP> what <SEP> by <SEP> iodometric <SEP> titration
<tb> of a <SEP> sample <SEP> can be <SEP> determined <SEP>. <SEP> The <SEP> product <SEP> begins <SEP> <SEP> from <SEP> the <SEP> solution, <SEP> to identify. <SEP> If <SEP> <SEP> the <SEP> 4-chloro-pregnan-3; 2 @ 0-dione
<tb> has completely excreted <SEP> <SEP>, <SEP> will <SEP> it <SEP>
EMI0005.0004
triert. <SEP> yield: <SEP> 0, .1 <SEP> g; <SEP> Melting point <SEP> 17'3 <SEP> to
<tb> 183 <SEP> C. <SEP> By <SEP> diluting <SEP> the <SEP> filtrate <SEP> with
<tb> water <SEP> <SEP> one <SEP> receives a <SEP> second, <SEP> 0; 513 <SEP> g <SEP> like the other <SEP> crystal fraction. <SEP> The <SEP> total yield
<tb> is <SEP> 90 <SEP>% <SEP> of the <SEP> theory.
<tb>
In <SEP> the same <SEP> way <SEP> as <SEP> in <SEP> the <SEP> examples
<tb> 1 <SEP> to <SEP> 9 <SEP> let <SEP> <SEP> also <SEP> other <SEP> a-chloro-keto steroids <SEP> atis <SEP> the <SEP> corresponding < SEP> keto steroids,
<tb> under <SEP> use <SEP> for <SEP> example <SEP> from <SEP> tert.
<tb> Biityl-, <SEP> tert. <SEP> amyl, <SEP> propyl, <SEP> hexyl, <SEP> oetyl hypochlorite <SEP>, <SEP> examples <SEP> from <SEP> like this
<tb> available <SEP> a @ chloro-3-keto-steroids, <SEP> the <SEP> through
<tb> Elimination of hydrogen halide <SEP> in <SEP> 44-3-keto steroids <SEP> <SEP> can be <SEP>, <SEP> are
<tb> 4-chloro-lla, 17a-dioxy-pregnan-3 "20-dione <SEP> (from
<tb> lla, 17a-Dioxy-pregnan-3 "'2'0-dione), <SEP> the <SEP>
<tb> mild <SEP> oxidation <SEP> with <SEP> chromic acid.
<SEP> in <SEP> acetic acid <SEP> the <SEP> with <SEP> the <SEP> product <SEP> of the <SEP> example <SEP> 3
<tb> identical <SEP> 4-'Chlor-17a <SEP> - <SEP> oxy <SEP> - <SEP> pregnan-3,11,20 trzon <SEP> results; <SEP> 2 <SEP> - <SEP> chlorine <SEP> - <SEP> cholestan <SEP> -: 3 <SEP> - <SEP> to <SEP> from
<tb> Melting point <SEP> 115 <SEP> to <SEP> 1'30 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Gholestan 3-on) <SEP>; <SEP> 4-chloro-coprostan-3-on <SEP> (from <SEP> coprostan 3-on) <SEP>; <SEP> -l-chloro-1-7a-oxy-21-bromo-pregnan-3,20 dione <SEP> (from <SEP> 17a-oxy-21-brorn-pregnanJ3,20 = dione),
<tb> the <SEP> by <SEP> elimination of hydrogen halide <SEP> and
<tb> Treatment <SEP> with. <SEP> potassium acetate <SEP> that <SEP> physiologically <SEP> active <SEP> 17a-oxy-deoxy-corticosteron-21 a.cetat <SEP> results;
<SEP> 4-chlorine <SEP> - <SEP> 2'1- <SEP> acetoxy <SEP> - <SEP> pregnari 3,11,20-trione <SEP> (from <SEP> 21-acetoxy-pregnan- 3,11,20 trion), <SEP> the <SEP> by <SEP> elimination of hydrogen halide <SEP> results in the <SEP> physiologically <SEP> active <SEP> 11-dehydrocorticosterone acetate <SEP>; <SEP> 4 <SEP> - <SEP> chlorine-lla-acet oxy-1'7a-oxy <SEP> - <SEP> pregnan-3,20-dione; <SEP> 4-chloro-lla octanoyl-oxy-17a-oxy-pregnane <SEP> - <SEP> 3.20 <SEP> - <SEP> dione; <SEP> 4 chlorine-: 21-broru <SEP> -11a ,, 17p) <SEP> - <SEP> dioxy <SEP> - <SEP> pregnane-3.20 dione; <SEP> 4-chloro <SEP> - <SEP> 21- <SEP> bromo-II-acetoxy-17a-oxy pregnane-3,20-dione; <SEP> 4,21-dichloro-11ca, 17a-dioxy pr <SEP> egnan-3,20-dione; <SEP> 4JChlor <SEP> 21-acetoxy-11a, 17a dioxy-pregnane <SEP> - <SEP> 3.20 <SEP> - <SEP> dione; <SEP> 4 = Clilo.r-11a-2l-di acetoxy-17a-pregnane <SEP> - <SEP> 3.24 <SEP> - <SEP> dione;
<SEP> 4-chloro-lla formyloxy <SEP> -17a <SEP> - <SEP> oxy-2: 1-acetoxy-pregnane-3,20 dione.