DE1028994B

DE1028994B - Process for the production of 9ª ‡ -fluorosteroids

Info

Publication number: DE1028994B
Application number: DEM30528A
Authority: DE
Inventors: Ralph Franz Hirschmann; Richard Miller
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1955-05-26
Filing date: 1956-05-16
Publication date: 1958-04-30

Description

Verfahren zur Herstellung von 9 a-Fluorsteroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 11- und 21-Stellung durch eine sauerstoffhaltige Gruppe substituierten 9a-Fluor-d1-allopregnen-17-ol-3,20-dionen aus in 11-Stellung durch eine sauerstoffhaltige Gruppe substituierten 9a-Fluor-21-acyloxy-allopregnan-17-ol-3,20-dionen. Die neuen in 11- und 21-Stellung durch eine sauerstoffhaltige Gruppe substituierten 9a-Fluor-41-allopregnen-17-ol-3,20-dione besitzen Cortisonaktivität, unterscheiden sich aber von Cortison und Hydrocortison dadurch, daB sie keine merkliche Retention für Natrium oder Wasser besitzen. Die neuen Verbindungen eignen sich daher besonders wegen ihrer Wirksamkeit für die Behandlung von Arthritis und ähnlichen Krankheiten.Process for the Preparation of 9α-Fluorosteroids The invention relates to a process for the preparation of in 11- and 21-positions by an oxygen-containing Group substituted 9a-fluoro-d1-allopregnen-17-ol-3,20-dione from in 11-position 9a-fluoro-21-acyloxy-allopregnan-17-ol-3,20-diones substituted by an oxygen-containing group. The new ones were substituted in the 11- and 21-positions by an oxygen-containing group 9a-fluoro-41-allopregnen-17-ol-3,20-diones have cortisone activity, differentiate but differs from cortisone and hydrocortisone in that they have no noticeable retention for sodium or water. The new compounds are therefore particularly suitable because of their effectiveness in treating arthritis and related diseases.

Die neuen in 11- und 21 -Stellung durch eine sauerstoffhaltige Gruppe substituierten 9a-Fluor-41-allopregnen-17-ol-3,20-dione entsprechen der allgemeinen Formel worin Z ein = O oder - O H und R Wasserstoff oder einen Acylrest bedeutet.The new 9a-fluoro-41-allopregnen-17-ol-3,20-diones, substituted in the 11- and 21-position by an oxygen-containing group, correspond to the general formula wherein Z is a = O or - OH and R is hydrogen or an acyl radical.

Sie können hergestellt werden, indem ein in 11 -Stellung durch eine sauerstoffhaltige Gruppe substituiertes 9a-Fluor-21-acyloxy-allopregnan-17-ol-3,20-dion (Verbindung 1) mit 1 Moläquivalent Brom zu dem entsprechenden in 11-Stellung durch eine sauerstoffhaltige Gruppe substituierten 2-Brom-9a-fluor-21-acyloxy-allopregnan-17-ol-3,20-dion (Verbindung 2) umgesetzt wird, welches mit Semicarbazid das entsprechende 3-Semicarbazon bildet, und durch Bromwasserstoffabspaltung in das 3-Semicarbazon des entsprechenden, in 11 -Stellung durch eine sauerstoffhaltige Gruppe substituierten 9a-Fluor-21-acyloxy-d1-allopregnen-17-ol-3,20-dions (Verbindung 3) übergeführt wird. Das 3-Semicarbazon wird dann mit einem sauren Hydrolysierungsmittel im Beisein eines Carbonylakzeptors, -wie Brenztraubensäure, zu dem in 11-Stellung durch eine sauerstoffhaltige Gruppe substituierten 9a-Fluor-21-acyloxy-d1-allopregnen-17-ol-3,20-dion (Verbindung 4, worin R' = Acyl ist) umgesetzt. Die Verbindung 4 kann, z. B. durch Umsetzung mit einer alkoholischen Kaliumhydroxydlösung, zu dem in 11-Stellung durch eine sauerstoffhaltige Gruppe substituierten 9a-Fluor-41-allopregnen-17,21-diol-3,20-dion (Verbindung 4, worin R' Wasserstoff ist) hydrolysiert werden. Die Reaktionen lassen sich durch folgendes Schema darstellen worin Z einen Keto- oder Oxyrest, R einen Acylrest, S C einen Semicarbazonsubstituenten und R' Wasserstoff oder einen Acylrest bedeutet. Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren, die in 11-Stellung durch eine sauerstoffhaltige Gruppe substituierten 9a-Fluor-21-acyloxy-allopregnan-17-ol-3,20-dione werden üblicherweise durch Umsetzung des entsprechenden, in 11-Stellung durch eine sauerstoffhaltige Gruppe substituierten 9a-Fluor-21-acyloxy-44-pregnen-17-ol-3,20-dions (nämlich eines 9a-Fluorcortison-21-acylates und 9a-Fluorhydrocortison-21-acylates) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators hergestellt, wodurch die 4ständige Doppelbindung, ohne daß andere reduzierbare Gruppen im Molekül wesentlich beeinflußt werden, unter Bildung von z. B. 9a-Fluor-allopregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat, 9a-Fluor-allopregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-tert.-butylacetat, 9a-Fluor-allopregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-benzoat, ferner 9a-Fluor-allopregnan-11ß,17a, 21-triol-3,20-dion-21-acetat, 9a-Fluor-allopregnan-11ß, 17a,21-triol-3,20-dion-21-tert.-butylacetat oder 9a-Fluorallopregnan-11ß,17a,21-triol-3,20-dion-21-benzoat selektiv reduziert wird.They can be prepared by adding a 9a-fluoro-21-acyloxy-allopregnan-17-ol-3,20-dione (compound 1) substituted in the 11-position by an oxygen-containing group with 1 molar equivalent of bromine to the corresponding in the 11-position 2-bromo-9a-fluoro-21-acyloxy-allopregnan-17-ol-3,20-dione (compound 2) substituted by an oxygen-containing group, which forms the corresponding 3-semicarbazone with semicarbazide, and by splitting off hydrogen bromide into the 3-semicarbazone of the corresponding 9a-fluoro-21-acyloxy-d1-allopregnen-17-ol-3,20-dione (compound 3) which is substituted in the 11-position by an oxygen-containing group. The 3-semicarbazone is then treated with an acidic hydrolyzing agent in the presence of a carbonyl acceptor, such as pyruvic acid, to form 9a-fluoro-21-acyloxy-d1-allopregnen-17-ol-3,20- which is substituted in the 11-position by an oxygen-containing group. dione (compound 4, in which R '= acyl) reacted. The connection 4 can, for. B. by reaction with an alcoholic potassium hydroxide solution, hydrolyzed to 9a-fluoro-41-allopregnene-17,21-diol-3,20-dione (compound 4, in which R 'is hydrogen) substituted in the 11-position by an oxygen-containing group will. The reactions can be represented by the following scheme where Z is a keto or oxy radical, R is an acyl radical, SC is a semicarbazone substituent and R 'is hydrogen or an acyl radical. The starting materials for the process according to the invention, the 9a-fluoro-21-acyloxy-allopregnan-17-ol-3,20-diones substituted in the 11-position by an oxygen-containing group are usually obtained by reacting the corresponding group in the 11-position with an oxygen-containing group Group substituted 9a-fluoro-21-acyloxy-44-pregnen-17-ol-3,20-dione (namely a 9a-fluorocortisone-21-acylates and 9a-fluorohydrocortisone-21-acylates) prepared with hydrogen in the presence of a palladium catalyst, whereby the 4-position double bond, without other reducible groups in the molecule are significantly affected, with the formation of z. B. 9a-fluoro-allopregnan-17a, 21-diol-3,11,20-trione-21-acetate, 9a-fluoro-allopregnan-17a, 21-diol-3,11,20-trione-21-tert. -butyl acetate, 9a-fluoro-allopregnan-17a, 21-diol-3,11,20-trione-21-benzoate, also 9a-fluoro-allopregnan-11ß, 17a, 21-triol-3,20-dione-21- acetate, 9a-fluoro-allopregnan-11ß, 17a, 21-triol-3,20-dione-21-tert.-butyl acetate or 9a-fluoroallopregnan-11ß, 17a, 21-triol-3,20-dione-21-benzoate is selectively reduced.

Die Umsetzung zwischen dem in 11 -Stellung durch eine sauerstoffhaltige Gruppe substituierten 9a-Fluor-21-acyloxy-allopregnan-17-ol-3,20-dion und 1 Moläquivalent Brom verläuft in üblicher Weise, indem man die Reaktionsteilnehmer in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, in einer niederen Fettsäure, wie Essigsäure, unter praktisch wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Bromwasserstoff oder p-Toluolsulfonsäure, umsetzt. Vorzugsweise behandelt man das betreffende Pregnan in Chloroform, welches eine Eisessiglösung von p-Toluolsulfonsäure in katalytisch wirksamer Menge (einige Tropfen) enthält, mit einer Lösung von 1 Moläquivalent Brom in Eisessig. Die Reaktion ist gewöhnlich nach etwa 10 bis 15 Minuten abgeschlossen. Das Produkt wird durch Verdampfen des Halogenkohlenwasserstoffs, wie Chloroform, als Lösungsmittel im Vakuum, Verdünnung des Rückstandes mit Wasser und Filtration des bromhaltigen Niederschlages gewonnen. Das Produkt wird in Dichlormethan gelöst, die Lösung mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die getrocknete Dichlormethanlösung wird zur Trockne eingedampft; der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert.The implementation between the in 11 position by an oxygen-containing Group substituted 9a-fluoro-21-acyloxy-allopregnan-17-ol-3,20-dione and 1 molar equivalent Bromine proceeds in the usual way by the reactants in an inert organic solvents, e.g. B. a halogenated hydrocarbon such as chloroform, Carbon tetrachloride, in a lower fatty acid such as acetic acid, under practically anhydrous conditions in the presence of an acidic catalyst such as hydrogen bromide or p-toluenesulfonic acid. It is preferable to treat the pregnan in question in chloroform, which is a glacial acetic acid solution of p-toluenesulfonic acid in catalytic effective amount (a few drops) with a solution of 1 molar equivalent of bromine in glacial acetic acid. The reaction is usually complete in about 10 to 15 minutes. The product is made by evaporation of the halogenated hydrocarbons, such as chloroform, as a solvent in vacuo, diluting the residue with water and filtration of the bromine-containing precipitate. The product is dissolved in dichloromethane, the solution is washed with aqueous sodium bicarbonate solution and then with water and dried. The dried dichloromethane solution is evaporated to dryness; the The residue is recrystallized from acetonitrile.

Die Reaktion zwischen dem in 11-Stellung durch eine sauerstoffhaltige Gruppe substituierten 2-Brom-9a-fluor-21-acyloxy-allopregnan-17-ol-3,20-dion und Semicarbazid wird gewöhnlich durchgeführt, indem man die Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, vorzugsweise Acetonitril, oder einem Chlorkohlenwasserstoff, wie Chloroform, zusammenbringt. Das Semicarbazid wird in dem Reaktionsgemisch durch Behandlung eines Semicarbazidsalzes wie Semicarbazidhydrochlorid mit einer basischen Substanz wie Natriumacetat, hergestellt. Vorzugsweise behandelt man das in 11-Stellung durch eine sauerstoffhaltige Gruppe substituierte 2-Brom-9a-fluor-21-acyloxy-allopregnan-17-ol-3,20-dion in Acetonitrillösung mit einer wäßrigen Lösung von Semicarbazidhydrochlorid und Natriumacetat unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, bei etwa Raumtemperatur. Unter diesen Bedingungen ist die Reaktion gewöhnlich nach etwa 4 bis 5 Stunden beendet. Das aus der Reaktionslösung ausgefällte 3-Semicarbazon wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen.The reaction between the in 11-position by an oxygen-containing Group substituted 2-bromo-9a-fluoro-21-acyloxy-allopregnan-17-ol-3,20-dione and Semicarbazide is usually carried out by putting the reactants in Presence of an organic solvent, preferably acetonitrile, or a Chlorinated hydrocarbons, such as chloroform. The semicarbazide is found in to the reaction mixture by treating a semicarbazide salt such as semicarbazide hydrochloride with a basic substance like sodium acetate. Preferably treated the 2-bromo-9a-fluoro-21-acyloxy-allopregnan-17-ol-3,20-dione substituted in the 11-position by an oxygen-containing group in acetonitrile solution with an aqueous solution of semicarbazide hydrochloride and Sodium acetate under an inert atmosphere such as nitrogen at about room temperature. Under these conditions the reaction is usually complete in about 4 to 5 hours. The 3-semicarbazone precipitated from the reaction solution is filtered off and mixed with Water washed.

Die Hydrolyse des 3-Semicarbazons wird durch Umsetzung mit einer wäßrigen Säurelösung, z. B. einer organischen Säure, wie Essigsäure, Propionsäure, einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure oder Phosphorsäure, vorzugsweise in Gegenwart eines Carbonylakzeptors, wie Brenztraubensäure bei etwa Raumtemperatur bis etwa 100'C vorgenommen. Unter diesen Bedingungen ist die Hydrolyse gewöhnlich nach etwa 30 Minuten bei höherer Temperatur und nach etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur abgeschlossen. Das so erhaltene 9a-Fluor-21-acyloxy-d1-allopregnen-17a-ol-3,11,20-trion bzw. 9a-Fluor-21-acyloxy-d1-allopregnen-11ß,17a-diol-3,20-dion kann gegebenenfalls mittels einer alkoholischen Kaliumhydroxydlösung zu 9a-Fluor-41-allopregnen-17a,21-diol-3,11, 20-trion bzw. 9a-Fluor-41-allopregnen-11ß,17a,21-triol-3,20-dion hydrolisiert werden.The hydrolysis of the 3-semicarbazone is carried out by reaction with an aqueous acid solution, e.g. B. an organic acid such as acetic acid, propionic acid, a mineral acid such as sulfuric acid, a hydrohalic acid such as hydrochloric acid or phosphoric acid, preferably in the presence of a carbonyl acceptor such as pyruvic acid at about room temperature to about 100'C. Under these conditions, hydrolysis is usually complete in about 30 minutes at a higher temperature and after about 24 hours at room temperature. The 9a-fluoro-21-acyloxy-d1-allopregnen-17a-ol-3,11,20-trione or 9a-fluoro-21-acyloxy-d1-allopregnen-11ß, 17a-diol-3,20- dione can optionally be converted into 9a-fluoro-41-allopregnen-17a, 21-diol-3,11, 20-trione or 9a-fluoro-41-allopregnen-11ß, 17a, 21-triol-3,20 by means of an alcoholic potassium hydroxide solution -dione are hydrolyzed.

Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 a) 4 g 9a-Fluor-allopregnan-1lß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat werden in 200 ccm Chloroform gelöst und mit einigen Tropfen einer essigsauren Lösung von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Die so erhalteneLösung wird mit einer essigsauren Bromlösung, die 1 Moläquivalent Brom enthält, versetzt. Das Gemisch wird einige Minuten gerührt, bis die Bromentfärbung eingetreten ist. Chloroform wird im Vakuum abgedampft und das essigsaure Reaktionsgemisch mit Wasser und Eis vermischt; dabei fällt das bromierte Steroid aus. Der Niederschlag wird abfiltriert und stellt das rohe 2-Brom-9a-fluor-allopregnan-11ß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat dar. Dieses wird in Dichlormethan gelöst; die so erhaltene Lösung wird mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Acetonitril zu praktisch reinem 2-Brom-9a-fluor-allopregnan-11 ß,17a, 21-triol-3,20-dion-21-acetat umkristallisiert.The following examples illustrate the process according to the invention. Example 1 a) 4 g of 9a-fluoro-allopregnan-1lß, 17a, 21-triol-3,20-dione-21-acetate become dissolved in 200 cc of chloroform and treated with a few drops of an acetic acid solution of p-Toluenesulfonic acid monohydrate added. The solution thus obtained is acidified with an acetic acid Bromine solution containing 1 molar equivalent of bromine is added. The mixture will be some Stirred for minutes until the bromine color has occurred. Chloroform is in vacuo evaporated and the acetic acid reaction mixture mixed with water and ice; included the brominated steroid fails. The precipitate is filtered off and represents the crude 2-bromo-9a-fluoro-allopregnan-11ß, 17a, 21-triol-3,20-dione-21-acetate. This is dissolved in dichloromethane; the solution thus obtained is treated with an aqueous sodium bicarbonate solution and then washed with water and finally over anhydrous magnesium sulfate dried. The dried solution is evaporated to dryness in vacuo. The residue becomes practically pure 2-bromo-9a-fluoro-allopregnan-11 ß, 17a, 21-triol-3,20-dione-21-acetate from acetonitrile recrystallized.

b) Das 2-Brom-9a-fluor-allopregnan-11ß,17a-triol-3,20-dion-21-acetat wird in Acetonitril gelöst und die Lösung mit einer wäßrigen Lösung von Semicarbazidhydrochlorid und Natriumacetat vermischt. Das Gemisch wird unter einer inerten (Stickstoff-) Atmosphäre während etwa 41/z Stunden gehalten. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und stellt 9a-Fluord 1-allopregnen-11 ß,17a,21-triol-3,20-dion-3-semicarbazon-21-acetat dar.b) 2-Bromo-9a-fluoro-allopregnan-11ß, 17a-triol-3,20-dione-21-acetate is dissolved in acetonitrile and the solution with an aqueous solution of semicarbazide hydrochloride and sodium acetate mixed. The mixture is under an inert (nitrogen) Atmosphere held for about 41 / z hours. The precipitate is filtered off, washed with water and provides 9a-fluorine 1-allopregnen-11 ß, 17a, 21-triol-3,20-dione-3-semicarbazone-21-acetate represent.

c) Etwa 0,620 g 9a-Fluor-d1-allopregnen-11ß,17a; 21-triol-3,20-dion-3-semicarbazon-21-acetat wird in 18,2 ccm Eisessig und 7,3 ccm Wasser suspendiert; in dieses Gemisch wird 0,19 ccm Brenztraubensäure eingetragen. Das so erhaltene Gemisch bleibt in Berührung mit einer inerten (Stickstoff-) Atmosphäre etwa 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Gemisch wird nunmehr mit Chloroform verdünnt und in dieser Form wiederholt mit Wasser gewaschen. Danach werden die Lösungsmittel aus der Chloroformlösung abgedampft. Der Rückstand wird über neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert und liefert praktisch reines 9a-Fluor-d 1-allopregnen-1lß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat; Schmelzpunkt etwa 237°C; [a]n = + 34,9°C (in Aceton) ; UV A,m... (in Methanol) 222 mp. (log E = 4,03) ; Infrarot: Nuj ol@ 2,77 #t; 2,98 #t; 5,73 #t; 5,78 #t; 6,05 #L. Das 9a-Fluor-41-allopregnen-11ß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat kann mittels Kaliumhydroxyd in Methanol bei Raumtemperaturzu9a-Fluor-d 1-allopregnen-11ß,17a,21-triol-3,20-dion hydrolysiert werden.c) About 0.620 g of 9a-fluoro-d1-allopregnen-11ß, 17a; 21-triol-3,20-dione-3-semicarbazone-21-acetate is suspended in 18.2 cc of glacial acetic acid and 7.3 cc of water; 0.19 cc of pyruvic acid is added to this mixture. The mixture obtained in this way remains in contact with an inert (nitrogen) atmosphere for about 20 hours at room temperature. The mixture is then diluted with chloroform and washed repeatedly with water in this form. The solvents are then evaporated from the chloroform solution. The residue is chromatographed over neutral aluminum oxide and gives practically pure 9a-fluoro-d 1-allopregnen-1lß, 17a, 21-triol-3,20-dione-21-acetate; Melting point about 237 ° C; [a] n = + 34.9 ° C (in acetone); UV A, m ... (in methanol) 222 mp. (log E = 4.03); Infrared: Nuj ol @ 2.77 #t; 2.98 #t; 5.73 #t; 5.78 #t; 6.05 #L. The 9a-fluoro-41-allopregnen-11ß, 17a, 21-triol-3,20-dione-21-acetate can be converted into 9a-fluoro-d 1-allopregnen-11ß, 17a, 21-triol-3 by means of potassium hydroxide in methanol at room temperature , 20-dione can be hydrolyzed.

Beispiel 2 Man verfährt nach den Angaben des vorstehenden Beispiels, verwendet jedoch als Ausgangsstoff 9a-Fluor-allopregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat an Stelle von 9a-Fluor -allopregnan-llß,17a,21-triol-3,20-dion 21-acetat. Man erhält 2-Brom-9a-fluor-allopregnan-17a,21-diol-3,11, 20-trion-21-acetat und 9a-Fluor-41-allopregnen-17a, 21-diol-3,11,20-trion-3-semicarbazon-21-acetat und sodann 9a-Fluor-dl-allopregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat und 9a-Fluor-d1-allopregnen-17a,21-diol-3,11-20-trion. Die Verbindungen zersetzen sich beim Schmelze 20-trion. Die Verbindungen zersetzen sich beim Schmelzen.Example 2 The procedure given in the previous example is followed, however, uses 9a-fluoro-allopregnen-17a, 21-diol-3,11,20-trione-21-acetate as the starting material instead of 9a-fluoro-allopregnan-llß, 17a, 21-triol-3,20-dione 21-acetate. 2-Bromo-9a-fluoro-allopregnan-17a, 21-diol-3,11, 20-trione-21-acetate and 9a-fluoro-41-allopregnen-17a, 21-diol-3,11,20-trione-3-semicarbazone-21-acetate and then 9a-fluoro-dl-allopregnen-17a, 21-diol-3,11,20-trione-21-acetate and 9a-fluoro-d1-allopregnen-17a, 21-diol-3,11-20-trione. The compounds decompose when 20-trione melts. The compounds decompose when melting.

Das 9a-Fluor-allopregnan-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat, welches als Ausgangsmaterial für das vorstehende Beispiel diente, kann in der Weise hergestellt werden, daß man von 9a-Fluorhydrocortisonacetat 9a -Fluor-d 4-pregnen-l lß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat ausgeht und wie folgt verfährt: 6,0 g eines Katalysators von 5 % Palladium auf Aktivkohle werden in eine Suspension von 7,25 g von 9a-Fluor-44-pregnen-11ß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat in 750 ccm Methanol eingetragen. Das Gemisch wird mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck und annähernd Raumtemperatur umgesetzt. Die Absorption von Wasserstoff hört nach etwa 15 Minuten auf. Die absorbierte Wasserstoffmenge beträgt etwa 1 Mol. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, um den Katalysator zu entfernen, der dann gründlich mit Methanol ausgewaschen wird. Filtrat und Waschmethanol werden zusammengegeben; diese Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Aceton umkristallisiert; man erhält etwa 4 g praktisch reines 9a-Fluor -21-acetoxy-allopregnan-11ß,17a-diol-3,20-dion.The 9a-fluoro-allopregnan-11ß, 17a, 21-triol-3,20-dione-21-acetate, which served as the starting material for the above example, can be prepared in such a way that from 9a-fluorohydrocortisone acetate 9a -fluoro -d 4-pregnen-lß, 17a, 21-triol-3,20-dione-21-acetate goes out and proceeds as follows: 6.0 g of a catalyst of 5 % palladium on activated carbon are in a suspension of 7.25 g of 9a-fluoro-44-pregnen-11ß, 17a, 21-triol-3,20-dione-21-acetate in 750 cc of methanol. The mixture is reacted with hydrogen at atmospheric pressure and approximately room temperature. The absorption of hydrogen stops after about 15 minutes. The amount of hydrogen absorbed is about 1 mole. The reaction mixture is filtered to remove the catalyst, which is then washed thoroughly with methanol. The filtrate and washing methanol are combined; this solution is evaporated to dryness in vacuo. The residue is recrystallized twice from acetone; about 4 g of practically pure 9a-fluoro-21-acetoxy-allopregnan-11ß, 17a-diol-3,20-dione are obtained.

Entsprechend wird das 9a-Fluor-allopregnan-17a, 21-diol-3,11,20-trion-21-acetat durch Hydrierung von 9a-Fluor-cortisonacetat (9a-Fluor-d 4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat) gemäß der weiter oben beschriebenen Hydrierung hergestellt, wobei ein Hydrierungskatalysator benutzt wird, der aus 50/, Palladium auf Aktivkohle besteht.Correspondingly, the 9a-fluoro-allopregnan-17a, 21-diol-3,11,20-trione-21-acetate is produced by hydrogenation of 9a-fluoro-cortisone acetate (9a-fluoro-d 4-pregnen-17a, 21-diol- 3,11,20-trione-21-acetate) prepared according to the hydrogenation described above, a hydrogenation catalyst being used which consists of 50 % palladium on activated carbon.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of 9a-fluorosteroids, thereby characterized in that one substituted in the 11-position by an oxygen-containing group 9a-fluoro-21-acyloxy-allopregnan-17-ol-3,20-dione in a known manner with bromine to the converts the corresponding 2-bromo derivative, this with semicarbazide in a known manner converts the 3-semicarbazone obtained with an acidic hydrolyzing agent in Reacts the presence of a carbonyl acceptor in a known manner and the obtained, 9a-fluoro-21-acyloxy-41-allopregnen-17-ol-3,20-dione substituted in the 11-position by an oxygen-containing group optionally hydrolyzed in a known manner to give the free alcohol.