Verfahren zur Herstellung von Morphinderivaten mit anaigetischer Wirkung Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Morphinderi- vaten mit analgetischer Wirkung, im speziellen von neuen d6-Desoxymorphinverbindiuigen, welche einen niedern Alkylsubstituenten am C-Atom in 6-Stellung aufweisen,
sowie ge- gebenenfalls von deren niedern Alkanovl- estemn. Als Ausgangsmaterialien zur Herstel lung dieser Verbindungen dienen die entspre chenden 6-Alkyl-dihy dromorphine.
Die nach dem erfindungsgemässen Ver fahren herstellbaren Stoffe lassen sieh durch die folgende Strukturformel darstellen:
EMI0001.0028
Darin ist R ein niedriger Allkylsubstituent und R' Wasserstoff oder ein niedriges Alka- noylradik a1.
Die chemische Verwandtschaft der 6-Alkyl- ,16-desoxymorphine und ihrem Ester mit dem Morphin ergibt sich aus dem Vergleich der obenstehenden Formel mit dessen Struktur- formel
EMI0001.0045
Obschon das Alkaloid Morphin schon seit Jahrhunderten als analgetisehes Mittel be kannt ist,
ist man auch heute noeh nicht vollständig darüber im klaren, welehen Anteil. die einzelnen Teile seines sehr kompliziexten Moleküls zu seinen analgetischen und narko tischen Eigenschaften beitragen.
Durch aus gedehnte Forschungen wurde die Struktur formel abgeklärt, und man fand dabei auch einige Anhaltspunlrte über die Wirkung ge- wisser struktureller Besonderheiten auf die analgetische Wirksamkeit. Es ist bis heute aber noch unmöglich, die Veränderung der pharmakologischen Eigenschaften vorherzu sagen,.
welche durch die Einführung versehie- d'ener Substituenten an bestimmte Stellen des Morphinkernes bewirkt wird. Sehr über raschend erwiesen sich die neuen edindungs- gemäss hergestellten 6-Alky1-d6-desoxymor- phine, sowie deren niedere Alkanoylester,
als ganz erheblich wirksamer als das Morphin selbst. So übertrifft zum Beispiel die -analge- tische Wirksamkeit von 6 MethylLdc-d-,esoxy- morphin diejenige des Morphins um mehr als dass Hundertfache. Ausserdem tritt die Wirkung des 6 -Methyl- 46 - desoxymorphins schon nach sehr kurzer Zeit in Erscheinung und hält lange an.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können die 6-All#:y1-46-d.esoxymorphine sowie deren niedere Alkanoylester entsprechend dem. folgenden Schema hergestellt werden:
EMI0002.0019
HO <SEP> HO <SEP> R'0
<tb> SOC1 <SEP> Ac <SEP> lierungs-<B>JI</B>
<tb> 0 <SEP> p <SEP> mittel <SEP> p
<tb> J-N-CHs <SEP> N-CHs <SEP> N-CHa
<tb> ,U <SEP> ,U <SEP> ,U
<tb> HO <SEP> R <SEP> R
<tb> Verbindung <SEP> 1 <SEP> Verbindung <SEP> 2 <SEP> Verbindung <SEP> 3 R bedeutet hier ein niederes Alkylradikal und R' .ein niederes Alkanoylradnkal.
Die dargestellten Reaktionen werden wie folgt diurchgeführt: Ein 6-Alkyl-dihydromor- phin (Verbindu,ng1) wird mit Thionirlchloricl umgesetzt., wobei sieh das entsprechende 6- Alkyl-46-desoxymorphin (Verbindung 2) bil det.
Verbindiuig 2 kann mit einem niedern Fettsäureanhydrid zur Reaktion gebracht und so das entsprechende 3-Alkanoyl-6-alkyl-46- desoxymorphin. (Verbindung 3) erhalten wer den.
Die ahs Ausgangsmaterial dienenden 6- Alkyl - dihydramorphinverbindhungen werden gewöhn''ch hergestellt, indem man Dibydro- morphinon mit einer ätherischen Lösung eines Lithiumalkyls, wie Lithiumäthyl, Lithium- inethyl, Lithiumpropyl, Lithiumbutyl und der gleichen reagieren lässt,
wobei die entsprechen den 6-AIIzyI dihydromorphine, wie 6-Methyl- dihydromorphin, 6-Äthyl-dihydromorphin, 6- Propyl-dihy dromorphin, 6-Biityl-dihydromor- phin und dergleichen gebildet. werden.
Zur Durchführung der Reaktion zwischen dem 6 -Alkyl-dihydroinorphin und dein T hionyl- ehlorid werden die Realitionsteilnelimer in einem flüssigen Reaktionsmeditun erhitzt, das unter den Reaktionsbedingungen praktisch inert ist und: die Reaktionsteilnehmer zu lösen vermag.
Als solches Reaktionsmedium wird gewöhnlich ein chloriertes organisches hö- sungsmittel verwendet, etwa Tetrachloräthan, Tetrachl@orkohlenstoff und dergleichen. Vor- zugsweihe wird ein chloriertes, organisches Lösungsmittel verwendet, dessen Siedepunkt zwischen 55 und 90 C liegt, beispielsweise Chloroform, und die Reaktion unter Erhitzen am Rückfl@lss vollzogen.
Unter diesen bevor- zugten Reaktionsbedingungen, durch welche eine Zersetzung des Morphinmoleküls auf einem Minimum gehalten wird, ist eine Reak tionszeit von wenigstens etwa 15 Stunden erfor derlich, um die Umwandlung von 6-Alkyl- dihydroinorphin in das gewünschte 6 _,11kyl- ,_16-desoxymorphin in erheblichem Ausmass vor sich gehen zu lassen,
selbst wenn das Thionyl- chlorid in grossem überschuss angewendet wird. Bei der Verwendung von siedendem Chloroform als Reaktionsmedium ist das Ar beiten mit einem wenigstens 50 o/oigen Über- schiiss von Thionylchlorid empfehlenswert, und d'ie Reaktionszeit sollte etwa 15 bis 20 Stunden betragen.
Die so erhaltenen 6-Alkyl-46-desoxymor- phine, wie 6-Methyl-A6-desoxymorphin, 6- Äthyl-46-desoxymorphin, 6-Propyl-d6-desox@-- morphin, 6-Butyl-A6-desoxymo.rphin und der gleichen werden gewonnen, indem die saure Reaktionsmischung bis mindestens zum pn <B>8</B> basisch gemacht wird,
indem man die Mi schung mit einer wässerigen alkalischen Lösung schüttelt, z. B. mit wässerigem Ammonium hyd'roxy d, wässerigem Ammoniumearbonat, einem wässerigen Allkalimetallhydroxyd, einem wässerigen Alkalimetallcarbonat, dien wässe rigen Lösungen von Erdmeta'llhyds oxyden und -carbonaten und:
dergleichen. Eine wässerige Ammoniiunhydroxy'dlösung wird am vorteil- haftesten verwendet. Die schwach basische Lösung um chlorierten organischen Lösungs- mittel wird dann. eingedampft, wobei sich das gewünschte 6-Alkyl d6-desoxymarphin aus scheidet.
Dieses lässt sich durch Vakuumdestil lation oder durch Umkristallisation aus einem organischen Lösungsmittel wie Aceton, Iso- propanol und dergleichen weiter reinigen.
Das 6-Alkyl-d6-desoxymorphin kann dann mit einem niedern Fettsäureanhydrid., wie Essigsäureanhydrid, Propiansäureanhydrid und dergleichen zur Reaktion gebracht wer den, wodurch die Hydroxylgruppe in 3-Stel- lung verestert und das entsprechende 3-Alka- noyl6-alkyl-d6-desoxymorphin gebildet wird.
Derartige Produkte sind unter andern 3- Acetyl-6-methyl-d6-(1,esaxymorphin, 3=Acetyl- 6-äthyl-d6-desoxymorphin, 3-A.cetyl-6-propyl- d6-desoxymorphin. sowie die entsprechenden 3-Propionylverbindungen. Die Reaktion zwi- schen dem Säureanhydrid und dem 6-A1k51- d6-desoxymorphin geschieht gewöhnlich in Gegenwart einer Base,
vorzugsweise einer ter tiären organischen Base wie Pyridin, Picolin und dergleichen. Das Reaktionsprodukt wird aus der Reaktionsmischung gewonnen, indem diese auf zerstampftes Eis gegossen und die wässerige Mischung mit einem wasserunlösli- chen, organischen Lösungsmittel, etwa mit Chloroform,
extrahiert wird. Beim Eindamp fen des Extraktes bleibt ein Rückstand aus rohem 3-Alkanoyl-6-alky 1- d6 -d'esoxyinorphin, das durch Umkristallisation aus einem orga nischen Lösungsmittel wie Äther gereinigt werden kann.
In den folgenden Beispielen wird die praktische Ausführung der Erfindung näher beschrieben. <I>Beispiel 1</I> 5,3 g trockenes 6-Methyl-dihydromorphin (welches nach dem am Ende des Beispiels be- schriebenen Verfahren hergestellt werden kann) wurden in 100 cms heissem, wasser freiem und alkoholfreiem Chloroform .gelöst.
Die Lösung wurde in einem mit Rückfluss- kühler und Trockenrohr versehenen Gefäss zum Sieden erhitzt und unter Rühren tropfen weise eine Lösung von 16,5 g Thionylehlorid in 50 cm3 wasserfreiem. Chloroform zugesetzt. Der Zusatz des Thioylchlorid'es dauerte etwa 7.5 Minuten. Im Laufe dieser Zeit setzte sich ein öliger, fester Stoff an den Wänden des Reaktionsgefässes ab.
Die Mischung wurde unter Rühren weiter am Rückfloss erhitzt, wo durch nach kurzer Zeit das feste Material verschwand und eine klare, Lösung entstand, welche weitere 18 Stunden unter Rühren am Rückfloss erhitzt wurde. Die erhaltene Reaktionsmischung,
die im mer noch hellgelb gefärbt war, wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und dann in. 150 cm3 Wasser gegossen. Der wässerigen Mischung wurde genügend wässerige Ammo- niumhydroxydlösting zugesetzt, um den pg auf 8-9 zu erhöhen und die Mischung dann im Scheidetrichter geschüttelt.
Die Chloroform- schicht wurde .abgetrennt, mit 50 cm3 Wasser gewaschen und das Chloroform abgedampft. Der entstandene Rückstand wurde in möglichst wenig heissem Isopropanol gelöst und so viel.
heisses Wasser zugesetzt, dass sich die Lösung trübte. Beim. Abkühlen der Mischung schied sicheln weisses, festes Material aus,
das nach mehrstündigem Steherlassen bei 0 . abfiltriert wurde. Das rohe Produkt wurde durch Um- kristallisation aus konzentrierter Isopropanol- lösung gereinigt. Die erhaltenen weissen Kri- stalle von 6-1Wethyl d6-desoxymorphin schmöl zen bei 223-226 C.
Eine Probe dieses Mate- rials wurde bei einer Temperatur von etwa 180 C und einem Druck von 0,1 mm umsubli- miert, wodurch praktisch reines 6-Methyl d6- desoxymorphin erhalten werde. Smp. 224 bis 226 C;
aD = - 190 (1 o/oige Lösung Üi Äthanol) , Analyse: Berechnet für Ci$H2102N: C 76,4; F1 7,4 CTefunden C 76,0; H 7,6.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6- Methyl-dihydromorphin wurde wie folgt her gestellt:
<B>13,5</B> g (0,047 Moil) des festen Dihydro- morphinons wurden im Laufe von 20- Minuten unter Rühren zu 107 em3 einer 1,3molaren Lösung von Lithiummethyl in absolutem Äther gegeben (0,14 Mol GH31'li). Die Mischung wurde weitere 45 Minuten gerührt, wobei die Temperatur auf etwa 20 C gehalten wurde.
Dann wurde die Reaktionsmischung zu einer kalten, verdünnten, wässerigen Essigsäure lösung gegossen und genügend Ammoniiun- hydroxy d zugefügt, um den pg auf etwa 9 zu bringen.. Die wässerige,
basische Lösung wurde mit Chloroform ausgeschüttelt und der Extrakt im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus 200 em3 Aceton wurde 6-llethyl dihydromor- phin mit dem Schmelzpunkt 210-211 C er halten.
Beispiel <I>2</I> 8 g 6-Äthyl-dnhydromorphin wurden in älkoholffreiem Chloroform gelöst, die Lösung am Rückfluss erhitzt und ihr unter kräftigem Rühren 15 em3 Thionylchlorid zugesetzt. Die Mischung wurde etwa 20 Stunden am Rück fluss weitererhitzt,
dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Der pn der Mischung wurde durch Ammoniumhydroxydzusatz auf 9 ge bracht. Die Chloroformschicht wurde abge trennt, mit Wasser gewaschen und! im Vakuum das Chloroform abgedampft. Der rohe Rück stand wurde mehrmals aus Äthylacetat um- kristallisiert,
wodurch reines 6-Äthyl-d6-desoxy- morphin erhalten wurde. Smp. 119--121 C; aD = -190 (in. Äthanol).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6- Äthyl-dihydromorphin wurde wie folgt gewon nen:
10 g (0,035 Mol) Dihydromorphinon wurden innert 20 Minuten einer Lösung von 0,11 Mal Lithiiimäthyl in 250 eins Äther zuge- setzt. Die Mischung wurde bei Zimmertempe ratur etwa 45 Minuten gerührt, dann in kalte, verdünnte,
wässerige Essigääurelösung gegos sen und die lZischung mit Ammoniumhydroxyd bis zum pA 9 basisch gemacht.
Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, das Chloro form aus dem Extrakt abgedampft und so ein rohes amorphes Produkt erhalten, woraus durch Umkristallisation aus Aceton praktisch reines 6 - Äthyl - dihydromorphin gewonnen wurde. Smp. 212--213 C; aD =-141 C (in Äthanol).
Analyse Berechnet für C19H2503N: C 72,35; 11 7,99; N 4,44 Gefunden: C 72,76; H 8,13; N 4,48. <I>Beispiel 3</I> Im gleichen Vorgehen Wie in Beispiel 1. wurde 6-3Tethyl 46-desoxymorphin hergestellt. 0,65 g dieser Substanz wurden in 20 em3 Pyridin gelöst und der Lösung unter Rühren 3 ein- Essigsäureanhydrid zugesetzt. Nach 15stündigem Stehen.
bei Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung auf zerkleinertes Eis gegossen und die wässerige Mischung mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit kalter, wässeriger Natriumbica.rbonatlösung und mit Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Beim Digerieren des Rückstandes mit 3 cm3 Äther schied: sich ein, kristallines Material aus, woraus durch zweimalige Umkristallisation aus Äther prak tisch reines 3-Acetyl-6-methyhd6-desoxymor- phin erhalten wurde. Smp.168-169 C; aD =-206 (in Äthanol). Berechnet für C2pH2303N C 73,82; H 7,12; N 4,31 Gefunden - C 73,67; H 7,13; N 3,92.
Das 3-Acetyl-6-methyl-46-desoxymorphin wurde in Äthanol gelöst und der Lösung ätha- nolische Sal,zsäurelösung zugesetzt. Äther wurde zugefügt und der gebildete kristalline Niederschlag abfiltriert und getrocknet.
Das so gewonnene 3-Acetyl-6 methyl-d6-deSoXy- morphinhydrochloi-id schmolz bei 285-290 C.